Vegetative Autoregulation und Desensibilisierung

Bild: “Tree Nervous System” von Sam Salt. Lizenz: CC BY-NC 2.0

Autohemmung

Die Autohemmung oder auch Autoinhibition bezeichnet eine synaptische Depression, die entweder vom freigesetzten Neurotransmitter selbst oder einem Cotransmitter ausgelöst wird. Notwendig für diesen Mechanismus sind präsynaptische Autorezeptoren, wie beispielsweise die GABA_B-Autorezeptoren auf GABAergen Endigungen. Bei diesen Autorezeptoren handelt es sich um G-Protein-gekoppelte (metabotrope) Rezeptoren, die einen verstärkten K⁺-Ausstrom und einen verminderten Ca²⁺-Einstrom vermitteln. Folglich kommt es zu einer Hyperpolarisation der Präsynapse und damit zu einer verringerten Transmitterausschüttung, die von dem freigesetzten Transmitter selbst verursacht wird (Autohemmung).

Nach dem gleichen Prinzip funktionieren auch die α_2A– und α_2B-Adrenorezeptoren, die als Autorezeptoren auf noradrenergen Endigungen vorkommen. Sie sind an heterotrimere G-Proteine gekoppelt und vermindern ebenfalls, über die Hemmung präsynaptischer Ca²⁺-Kanäle, die Transmitterfreisetzung.

Dieses System der Autohemmung im Sinne einer negativen Rückkopplung ist auch bei serotonergen, dopaminergen und cholinergen Synapsen beschrieben.

Wichtig ist dieser Mechanismus in vielen Bereichen des Körpers. Noradrenerge Autohemmung kommt beispielsweise im Locus caeruleus des Gehirns und dem Magen-Darm-Trakt vor. Hier hemmt der Sympathikus über die erwähnten präsynaptischen α_2A-Adrenorezeptoren die Darmperistaltik.
Aber nicht nur der freigesetzte Transmitter selbst, sondern auch andere Substanzen, wie Cotransmitter oder endogene Opioide können eine Autohemmung vermitteln.

Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) und andere Cannabinoide binden beispielsweise an CB₁-Rezeptoren, die präsynaptisch die Transmitterfreisetzung hemmen und so die Wirkungen der Cannabinoide (Analgesie, Sedierung und Ataxie) vermitteln. Wichtig sind diese Rezeptoren für glutamaterge Synapsen, bei denen der Transmitter an die Glutamatrezeptoren NMDA-R, AMPA-R und mGluR1 bindet und so für einen Ca²⁺-Einstrom sorgt. Calcium wiederum aktiviert das Enzym Diacylglycerol-Lipase, das die Bildung von 2-Acylglycerol katalysiert, welches auf den präsynaptischen CB₁-Rezeptor wirkt und so die Transmitterfreisetzung vermindert.

Man schreibt diesem Mechanismus eine Rolle für Lernen und Gedächtnis zu.

Metabolische Wirkung von Adrenalin 

Adrenalin ist ein zur Gruppe der Katecholamine gehörendes Hormon mit vielfältigen Wirkungen und Aufgaben im Organismus. Das im Nebennierenmark gebildete Hormon vermittelt seine Wirkungen über die sogenannten Adrenorezeptoren, von denen mit α_1-2 und ß_1-3 fünf verschiedene Typen existieren. Bei all diesen Rezeptortypen handelt es sich um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die über verschiedene Signalkaskaden die jeweilige Wirkung erzielen. Wichtig hierbei ist, dass die Wirkung des Adrenalins je nach Rezeptortyp auf dem Zielgewebe oder Zielorgan sehr unterschiedlich oder sogar gegensätzlich sein kann.

Bindet Adrenalin an  α₁-Rezeptoren hat dies neben einer Vasokonstriktion auch eine Induktion der Glykogenolyse in der Leber zur Folge. Dies geschieht über die Inositoltriphosphat/Diacylglycerin-Signalkaskade.

An α₂-Rezeptoren gebunden hat Adrenalin andere Wirkungen. Hier sorgt es über Hemmung der Adenylatzyklase und demzufolge Erniedrigung des cAMP-Spiegels für eine herabgesetzte Lipolyse im weißen Fettgewebe. Des Weiteren hemmt es im Pankreas die Insulinfreisetzung.

Die Adrenorezeptoren vom ß-Typ haben gemein, dass sie ihre Wirkungen über die Stimulation der Adenylatzyklase und damit Erhöhung des cAMP-Spiegels, also gegensätzlich zu den α₂-Rezeptoren, vermitteln. Die Wirkungen des Adrenalins nach Bindung an einen Rezeptor vom ß-Typ sind vielfältig und betreffen sowohl das Herz, wo Herzfrequenz, Kontraktionskraft und Reizleitungsgeschwindigkeit erhöht werden (positiv chrono-, ino- und dromotrop), als auch die Niere (erhöhte Reninausschüttung), die Gefäße (Vasodilatation) und die Lunge (Bronchodilatation). Metabolisch stehen vor allem die Induktion der Glykogenolyse in der Leber aber auch in der Skelettmuskulatur, sowie der Lipolyse im weißen und braunen Fettgewebe im Vordergrund. Hinzu kommt die Steigerung der Insulinfreisetzung aus dem Pankreas.

Zusammenfassend ist Adrenalin vor allem ein Stresshormon, dass dem Organismus in gefährlichen Situationen ausreichend Energie zur Verfügung stellen und so das Überleben sichern soll (Flight-or-fight-Prinzip). Dementsprechend induziert es innerhalb des Metabolismus des Körpers vor allem die katabolen Prozesse (Lipolyse, Glykogenolyse) und inhibiert die anabolen, durch Insulin geförderten, Prozesse (Senkung des Blutzuckerspiegels, Glykogensynthese, Lipogenese).

G-Protein-gekoppelte Kaskaden

Diese Signaltransduktionskaskaden haben ihren Namen von den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die auch als metabotrope Rezeptoren bezeichnet werden. Sie besitzen sieben Transmembrandomänen, einen N-Terminus extra- und einen C-Terminus intrazellulär.

Bindet an der extrazellulären Bindungsstelle ein passender Ligand, bei dem es sich um Amine, Neuropeptide, Proteohormone und kleinere Stoffe, wie Glutamat handeln kann, verändert sich die Konformation des Rezeptors und er wird aktiviert. In der Folge wird an dem, intrazellulär an den Rezeptor gekoppelten, G-Protein GDP gegen GTP ausgetauscht. Dadurch wird das heterotrimere G-Protein instabil und dissoziiert in eine α- und eine ßγ-Untereinheit, welche nun die weiteren Signalprozesse innerhalb der Zelle vermitteln. Hierfür ist entscheidend, um welche Art von G-Protein es sich handelt. So vermittelt die α-Untereinheit von G_s/i-Proteinen (s=stimulierend; i=inhibitorisch) ihre Wirkung über die positive (G_s) bzw. negative (G_i) Beeinflussung der Adenylatzyklase, was letztendlich eine Manipulation des cAMP-Spiegels zur Folge hat.

G_q-Proteine aktivieren über den Inositoltriphosphat/Diacylglycerol-Weg die Phospholipase C, die dann an der Bildung von sekundären Botenstoffen beteiligt sind.

Solche G-Protein-gekoppelten Rezeptoren kommen ubiquitär im menschlichen Körper vor und vermitteln unzählige Effekte über die im Folgenden ein kleiner Überblick verschafft werden soll.

• Adenosin: Wirkt über A_1/2α,ß-Rezeptoren, bei denen es sich um G_s-Protein-gekoppelte Rezeptoren handelt. Über A₁-Rezeptoren inhibiert es so cholinerge Neurone des basalen Vorderhirns, was eine schlaffördernde Wirkung nach sich zieht. Koffein entfaltet seine schlafhemmende Wirkung in erster Linie, weil es ein unselektiver A₁/A₂-Rezeptorantagonist ist.
• Adiuretin: Wirkt über V₁– (G_q-gekoppelt) V₂-Rezeptoren (G_s-gekoppelt) und vermittelt so eine Vasopression (V₁) und eine Wasserretention (V₂).
• Adrenalin/Noradrenalin: Wirken über die bereits unter 2. vorgestellten α- und ß-Rezeptoren und vermitteln somit ihre vielfältigen Wirkungen.
• Dopamin: Kann seine Wirkung über die Rezeptoren D_1-5 vermitteln, von denen 1 und 5 G_s– und 2, 3 und 4 G_i-Protein-gekoppelt sind. Es wirkt als Sympathomimetikum und erhöht so die renale Perfusion. Gleichzeitig ist es ein Glückshormon und bewirkt eine langfristige Antriebs- und Motivationssteigerung.
• Histamin: Kann entweder über den IP₃– (H₁-Rezeptor) oder den cAMP-Weg (H₂-Rezeptor, G_s-gekoppelt) wirken. So werden Vasodilatation, Bronchokonstriktion (H₁) und Erhöhung der Magensäureproduktion (H₂ )vermittelt.
• Acetylcholin: Auch einer der wichtigsten Neurotransmitter unseres Körpers, wirkt über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die mit M_1-5 bezeichnet werden. M_2/4 sind mit inhibitorischen G-Proteinen gekoppelt und kommen vor allem im Herzmuskel und Hirnstamm (M₂), sowie dem Neostriatum (M₄) vor.

Die übrigen Rezeptoren aktivieren den IP₃-Weg und befinden sich in Hippocampus und Cortex (M₁), der glatten Muskulatur und exokrinen Drüsen (M₃). sowie in der Substantia nigra (M₅).

Darüber hinaus wirken auch Calcitonin, FSH, Glucagon, Sekretin, VIP, TRH, TSH und GABA, sowie Angiotensin II, Melatonin, Opioide, Somatostatin, Bradykinin, CCK, Endothelin, Gastrin, Oxytocin und das Neuropeptid Y über G-Protein-gekoppelte Signalkaskaden.

Anzahl Gene relevanter Rezeptoren

Die Rezeptoren des menschlichen Körpers sind Proteine, die sich in der Regel aus mehreren Untereinheiten zusammensetzen. Für jede Untereinheit, die wiederum ein Protein ist, existieren Gene, die für dieses Protein kodieren.

Ein Beispiels ist der AMPA-Rezeptor, der zu den Glutamatrezeptoren gehört und aus 4 Untereinheiten besteht. Folglich existieren auf den Chromosomen des Menschen 4 Gene an 4 verschiedenen Orten (Genloci), die Informationen für die sogenannten Glutamat ionotrooic AMPA type subunits (GRIA) enthalten.

Ähnlich verhält es sich für andere Glutamatrezeptoren, wie zum Beispiel den NMDA-Rezeptor. Dieser besteht aus 7 Untereinheiten (GRIN), die folglich von 7 Genen kodiert werden.
Hinzu kommen unzählige weitere Gene für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, von denen beim Menschen heute etwa 800 identifiziert werden konnten. Bei 140 davon ist der Ligand noch unbekannt. Insgesamt kodieren etwa 3 % des menschlichen Genoms für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. 

Synapse: Ort der Regulation einer Effektorantwort

Es existieren grundsätzlich zwei Arten von Synapsen, auf der einen Seite die chemische und auf der anderen Seite die elektrische Synapse, die auch als Gap Junction bezeichnet wird.
Zu deren Regulation existieren zahlreiche Mechanismen:

• Räumliche und zeitliche Summation: Exzitatorische bzw. inhibitorische postsynaptische Potentiale (EPSPs bzw. IPSPs) von Synapsen, die am gleichen Effektororgan ansetzen, werden addiert, sodass es zu einer stärkeren oder schwächeren Effektorantwort kommt.

Zeitlich kurz hintereinander eingehende EPSPs oder IPSPs werden ebenfalls addiert, was die gleiche Konsequenz zur Folge hat.

• Bahnung/Depression: Das Phänomen der Bahnung beruht auf der zeitlichen Summation. Treffen Aktionspotentiale (Aps) in Salven (hochfrequent) an der Präsynapse ein, kommt es zu einem erhöhten Ca²⁺-Einstrom in die präsynaptische Endigung und damit zu einer erhöhten Transmitterfreisetzung. Dies hat an der Postsynapse eine posttetanische Potenzierung zur Folge, die länger anhalten kann und dann als Long-term-potentiation (LTP) bezeichnet wird. Dies bedeutet, dass ein einzelnes AP nach der hochfrequenten Erregung eine höhere Amplitude hat als vor der hochfrequenten Erregung.

Dieser Mechanismus kann auch durch ein drittes Neuron (Neuromodulator) ausgelöst werden, welches den Ca²⁺-Einstrom verstärkt und so zu einer erhöhten Transmitterfreisetzung beiträgt. Dies wird als heterosynaptische Bahnung bezeichnet.

Die beschriebenen Mechanismen funktionieren auch in der anderen Richtung. So hat ein AP, das auf eine Salve folgt, dann eine niedrigere Amplitude (Depression).

• Neuromodulation: Entweder eines oder auch beide an einer Synapse beteiligten Neurone können durch einen aus einem dritten Neuron freigesetzten, Transmitter in ihrer Funktion beeinflusst werden. Der freigesetzte Stoff wird als Neuromodulator bezeichnet und hat selbst keinen Effekt auf die beiden Neurone im Sinne einer Informationsübertragung, sondern er moduliert lediglich die normale Übertragung zwischen den Neuronen. Bei den Neuromodulatoren handelt es sich häufig um biogene Amine wie Dopamin, Noradrenalin und Serotonin.

Ein Beispiel für die Neuromodulation ist der NMDA-Rezeptor, bei dem es sich um einen Glutamat-Rezeptor handelt. Wird an der Präsynapse Glutamat ausgeschüttet, öffnet sich der NMDA-Rezeptor zwar ein wenig, bleibt aber teilweise durch Mg²⁺-Ionen verstopft. Es kommt zu einem langsamen und geringen Einstrom von Ca²⁺– und Na⁺-Ionen und zu einem schwachen EPSP.

Durch andauernde und hochfrequente Stimulation kommt es zu einer stärkeren Transmitterfreisetzung, die dazu führt, dass die Mg²⁺-Ionen den Ionenkanal des Rezeptors freigeben und einen stärkeren Ca²⁺-einstrom erlauben. Der so steigende intrazelluläre Ca²⁺-Spiegel führt zu einer Induktion der NO-Synthase. NO diffundiert zur Präsynapse (retrograder Transmitter) und moduliert dort die Transmitterausschüttung im positiven Sinne, sodass es zu einer langfristigen Erhöhung der Effektivität der synaptischen Übertragung kommt.

Desensibilisierung

Dieses Phänomen wird auch als Desensitisierung bezeichnet und dient dazu, eine Überstimulation einer Zelle durch einen Transmitter zu vermeiden.

Die Desensitisierung ist vor allem bei G-Protein-gekoppelten Rezeptoren wichtig und kann auf zwei verschiedenen Wegen ablaufen, entweder homo- oder heterolog.

Beide Arten Desensitisierung beruhen auf der Phosphorylierung des G-Protein-gekoppelten Rezeptors. Betrachtet man die homologe Form, so wird der durch einen Liganden aktivierte Rezeptor von einer G-Protein-gekoppelten Rezeptorkinase (GRK) phosphoryliert. Diese Phosphorylierung hat zur Folge, dass die Anbindung von G-Proteinen aus sterischen Gründen, die durch die Interaktion mit dem Protein Arrestin verursacht werden, kurzzeitig nicht mehr möglich ist und so die Signaltransduktion unterbrochen wird.

Im Fall der heterologen Desensitisierung werden durch, die im Laufe der Signalkaskade intrazellulär gebildeten, Second Messenger (z. B. CAMP) die Proteinkinasen A und C aktiviert. Diese Proteinkinasen können ebenfalls G-Protein-gekoppelte Rezeptoren phosphorylieren und so deren Interaktion mit G-Proteinen verhindern. Dadurch wird eine Unterbrechung der Signaltransduktion im Sinne einer negativen Rückkopplung erreicht.

Die bereits oben beschriebene Interaktion der Rezeptoren mit Arrestin hat die Bildung von Rezeptor-Arrestin-Komplexen zur Folge. Diese Komplexe können Clathrin und MAP-Kinasen aktivieren. Die Aktivierung von Clathrin hat zur Folge, dass die phosphorylierten Rezeptoren durch Endozytose in das Zellinnere aufgenommen, dort abgebaut und recycelt werden. Dieser Mechanismus greift nach 10 bis 30 Minuten und wird nach Entfernung des Stimulus innerhalb von 30 bis 60 Minuten wieder rückgängig gemacht.
Die Bindung der Rezeptor-Arrestin-Komplexe an MAP-Kinasen verändert den Weg der Signaltransduktion und führt dazu, dass die MAP-Kinasen nicht mehr über die G-Proteine der Rezeptoren aktiviert, sondern direkt vom Rezeptor stimuliert werden. Dieser Wechsel des Signaltransduktionsmechanismus erfolgt innerhalb von etwa 10 Minuten.

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