X-chromosomale Agammaglobulinämie

X-chromosomale Agammaglobulinämie (engl.: X-linked agammaglobulinemia; Abkürzung: XLA), auch bekannt als Bruton-Agammaglobulinämie oder Bruton-Syndrom, ist eine seltene, rezessive genetische Störung, die durch eine Fehlentwicklung von B-Zellen B-Zellen B-Zellen charakterisiert ist. Sie führt zu einem Mangel an reifen B-Zellen B-Zellen B-Zellen, die normalerweise entweder auf eine Stimulation zellvermittelter Immunantworten oder bestimmter antigenpräsentierender Zellen reagieren. X-chromosomale Agammaglobulinämie tritt häufiger bei Männern als bei Frauen auf und beruht auf einer Mutation des für die Bruton-Tyrosinkinase kodierenden Gens auf dem X-Chromosom. Die Folge dieser Mutation ist ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen von Antikörpern. Symptomatisch fallen rezidivierende bakterielle Infektionen nach den ersten Lebensmonaten auf. Die Behandlung besteht aus i.v.-Immunglobulinen und der prophylaktischen Gabe von Antibiotika.

Aktualisiert: 29.08.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Epidemiologie und Pathophysiologie

Epidemiologie

  • 1:200.000 Lebendgeburten, ca. 500 Betroffene in der BRD
  • Tritt häufiger bei Jungen aufgrund des X-chromosomal-rezessiven Erbgangs auf
  • Keine ethnische Veranlagung

Ätiologie

  • Die häufigste X-chromosomal-rezessive Erkrankung bei Männern; Frauen sind in der Regel asymptomatische Trägerinnen
    • Männer haben einen XY-Karyotyp und besitzen nur 1 X-Chromosom, während Frauen 2 betroffene X-Chromosomen benötigen würden, um die Krankheit zu entwickeln.
  • Verursacht durch eine Mutation im Btk-Gen (Xq 21.3-22, 90% der Fälle), das für die Bruton-Tyrosinkinase kodiert (diese Mutation hemmt die Reifung von B-Zellen B-Zellen B-Zellen zu Prä-B-Zellen)
  • 30% 50% der Fälle sind auf eine familiäre genetische Vererbung zurückzuführen.
  • 50% 70% der Fälle sind auf spontane Mutationen zurückzuführen.
The pattern of inheritance of X-linked agammaglobulinemia

Das Vererbungsmuster der X-chromosomalen Agammaglobulinämie:
Veranschaulicht wird, dass die Mutter dem männlichen Kind das defekte X-Gen vererben muss, damit es diesen Phänotyp exprimieren kann.

Bild von Lecturio.

Pathophysiologie

  • Mutationen im Btk-Gen verhindern eine normale B-Zell-Reifung von pro-B zu prä-B-Zellen.
  • Es entstehen keine reifen B-Zellen B-Zellen B-Zellen und es können keine Leichtketten für Immunglobuline Immunglobuline Immunglobuline hergestellt werden, obwohl im Zytoplasma freie schwere Ketten gefunden werden können.
  • Fast vollständiges Fehlen von Immunglobulin G (IgG)
  • Die humorale Immunantwort ist nicht funktionsfähig (bei normaler T-Zell-vermittelter Immunität).
  • Patienten neigen dazu, in der frühen Kindheit schwere und sogar tödliche Infektionen zu entwickeln (besonders durch bekapselte Bakterien)
X-chromosomale Agammaglobulinämie

Das Fehlen oder der Defekt des Btk-Gens hemmt die normale Entwicklung von pro-B-Zellen zu prä-B-Zellen.

Bild von Lecturio.

Klinik

  • Kinder sind bis zum 6.–9. Lebensmonat asymptomatisch, da ab dann der zuvor über die Plazenta Plazenta Plazenta, Nabelschnur und Amnionhöhle übertragene mütterliche Immunschutz (IgG) nachlässt.
  • Es zeigen sich rezidivierende Infektionen, wie:
    • Lungenentzündungen
    • Otitiden
    • Phlegmonen
    • Bindehautentzündungen
    • Pharyngitiden
    • Bronchitiden
    • Sinusitiden
  • Häufig verursachende Pathogene:
    • Bekapselte Bakterien wie Streptococcus pneumoniae, Haemophilus Haemophilus Haemophilus influenzae und Mycoplasma pneumoniae
    • Viren wie Hepatitisviren und Enteroviren
    • Parasitäre Infektionen wie Giardia lamblia
  • Die körperliche Untersuchung ergibt eine lymphoide Hypoplasie bzw. rudimentär ausgeprägte Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem, Mandeln, Peyer-Plaques und Appendix.

Diagnostik und Therapie

Diagnostik

  • Der Verdacht besteht bei anamnestisch rezidivierenden Infektionen im Kindesalter (meist Atemwegs-Infektionen)
  • Eine Durchflusszytometrie ergibt:
    • Vollständiges Fehlen oder signifikante Reduktion zirkulierender B-Zellen B-Zellen B-Zellen (Bestimmung anhand von CD19 sowie CD20)
    • Keine Plasmazellen
    • Niedrige Spiegel aller Antikörperklassen, einschließlich IgG, IgA, IgM, IgE und IgD
    • Normale bis hohe T-Zellen-Konzentration
  • Genetische Untersuchungen werden verwendet, um die Diagnose zu bestätigen und die spezifische Btk-Mutation zu identifizieren.

Therapie

  • Es existiert keine kurative Therapie, aber eine Behandlung kann die Lebensdauer verlängern und Lebensqualität verbessern.
  • Grundsäule der Behandlung ist eine lebenslange wöchentliche oder monatliche Immunglobulinsubstitutionstherapie.
  • Prophylaktische Antibiotika werden verabreicht, um Infektionen vorzubeugen.
  • Lebendimpfstoffe Lebendimpfstoffe Impfung sind kontraindiziert (erhöhtes Risiko für impfbedingte Kinderlähmung)

Differenzialdiagnosen

Die folgenden Erkrankungen sind Differenzialdiagnosen für X-chromosomal Agammaglobulinämie.

  • Autosomal-rezessive oder dominante Agammaglobulinämie: eine seltene Form des primären Immundefekts (engl.: Primary Immune Deficiency; Abkürzung: PID PID Entzündliche Erkrankungen des Beckens), die durch ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen von Immunglobulinen gekennzeichnet ist, was zu einer variablen Immundysfunktion und häufigen/rezidivierenden bakteriellen Infektionen führt. Zur Feststellung des ursächlichen Gendefekts ist eine molekulargenetische Untersuchung erforderlich.
  • Variables Immundefektsyndrom (engl. Common variable immunodeficiency Common Variable Immunodeficiency Common Variable Immunodeficiency (CVID); Abkürzung: CVID CVID Common Variable Immunodeficiency (CVID)): Eine Form des primären Immundefekts, die durch reduzierte Serumspiegel der Immunglobuline Immunglobuline Immunglobuline IgG, IgA und IgM gekennzeichnet ist. Die zugrunde liegenden Ursachen von CVID CVID Common Variable Immunodeficiency (CVID) sind weitestgehend unbekannt. Erkrankte sind anfällig für Infektionen des Magen-Darm-Trakts sowie der oberen und unteren Atemwege. Es besteht ein höheres Risiko, autoimmune, granulomatöse und neoplastische Erkrankungen zu entwickeln.
  • Hyper-IgM-Syndrom Hyper-IgM-Syndrom Hyper-IgM-Syndrom: eine Störung, die durch eine X-chromosomale Mutation im CD40-Liganden-Gen verursacht wird und dadurch zu einer gestörten Signalübertragung zwischen B- und T-Zellen T-Zellen T-Zellen führt. Die Klinik ist mild und zeigt sich oft erst im späteren Leben als opportunistische Infektionen und Dysregulation von IgE-Eosinophilen, B-Zellen B-Zellen B-Zellen, NK-Zellen und der Proliferation und Aktivierung von CD8+ T-Zellen T-Zellen T-Zellen.
  • Schwerer kombinierter Immundefekt Schwerer kombinierter Immundefekt Schwerer kombinierter Immundefekt (SCID) (engl. severe combined immunodeficiency; Abkürzung SCID SCID Schwerer kombinierter Immundefekt (SCID)): Die schwerste Form des primären Immundefekts. Zugrunde liegend ist eine genetische Störung, die eine defekte Antikörperantwort entweder aufgrund einer direkten Beteiligung von B-Zellen B-Zellen B-Zellen oder durch eine gestörte Aktivierung von B-Zellen B-Zellen B-Zellen aufgrund nicht funktionsfähiger T-Helferzellen beinhaltet. Klinisch präsentiert sie sich mit schweren und rezidivierenden opportunistischen Infektionen und wird durch quantitative PCR und Durchflusszytometrie diagnostiziert.
  • Ataxia teleangiectasia: seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die als Syndrom schwerer kombinierter Immundefekte, Tumorwachstum und neurologischer Ausfälle gekennzeichnet ist. Klinisch ist die Erkrankung durch Gangataxie, Apraxie, Bewegungsstörungen, Teleangiektasien Teleangiektasien Ataxie-Teleangiektasien, rezidivierende Lungeninfektionen und ein erhöhtes Risiko für Lymphome, Leukämie und Magenkarzinome gekennzeichnet.

Quellen

  1. Le, T., & Bhushan, V. (2020). First Aid for the USMLE Step 1 (30th anniversary edition) (P. 116). New York: McGraw-Hill Medical.
  2. Kumar, V., Abbas, A. K., Aster, J. C., & Robbins, S. L. (2013). Robbins basic pathology (P. 140, 141). Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders.
  3. U.S. National Library of Medicine. (Reviewed 2015, published 2020). X-linked agammaglobulinemia. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/x-linked-agammaglobulinemia#genes
  4. Genetic and Rare Diseases Information Center. X-linked agammaglobulinemia. National Center for Advancing Translational Sciences; rarediseases.info.nih. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/1033/x-linked-agammaglobulinemia (Zugriff am 17.08.2020)
  5. Herold, G. (2021) Innere Medizin 2021. De Gruyter. ISBN: 978-3-11-073889-6
  6. Farmand, S., Baumann, U., von Bernuth, H., Borte, M., Borte, S., Boztug, K., Förster-Waldl, E., Franke, K., Habermehl, P., Hauck, F., Kapaun, P., Klock, G., Liese, J., Marks, R., Müller, R., Niehues, T., Sack, U., Schulze, I., Schuster, V., Schwarz, K., Renz, H., Warnatz, K., Welte, T., Witte, T., Ehl, S. (2017). Diagnostik auf Vorliegen eines primären Immundefekts. Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF). AWMF-Registernummer: 112 – 001. https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/112-001k_S2k_Primaere_Immundefekte_PID_2017-11_verlaengert.pdf (Zugriff am 16.06.2022)

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Simon Veiser

Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

Dr. Frank Stummer

Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

Sobair Barak

Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

Wolfgang A. Erharter

Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

Holger Wöltje

Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

Frank Eilers

Frank Eilers ist Keynote Speaker zu den Zukunftsthemen Digitale Transformation, Künstliche Intelligenz und die Zukunft der Arbeit. Er betreibt seit mehreren Jahren den Podcast „Arbeitsphilosophen“ und übersetzt komplexe Zukunftsthemen für ein breites Publikum. Als ehemaliger Stand-up Comedian bringt Eilers eine ordentliche Portion Humor und Lockerheit mit. 2017 wurde er für seine Arbeit mit dem Coaching Award ausgezeichnet.

Yasmin Kardi

Yasmin Kardi ist zertifizierter Scrum Master, Product Owner und Agile Coach und berät neben ihrer Rolle als Product Owner Teams und das höhere Management zu den Themen agile Methoden, Design Thinking, OKR, Scrum, hybrides Projektmanagement und Change Management.. Zu ihrer Kernkompetenz gehört es u.a. internationale Projekte auszusteuern, die sich vor allem auf Produkt-, Business Model Innovation und dem Aufbau von Sales-Strategien fokussieren.

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Leon Chaudhari ist ein gefragter Marketingexperte, Inhaber mehrerer Unternehmen im Kreativ- und E-Learning-Bereich und Trainer für Marketingagenturen, KMUs und Personal Brands. Er unterstützt seine Kunden vor allem in den Bereichen digitales Marketing, Unternehmensgründung, Kundenakquise, Automatisierung und Chat Bot Programmierung. Seit nun bereits sechs Jahren unterrichtet er online und gründete im Jahr 2017 die „MyTeachingHero“ Akademie.

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Als akkreditierter Trainer für PRINCE2® und weitere international anerkannte Methoden im Projekt- und Portfoliomanagement gibt Andreas Ellenberger seit Jahren sein Methodenwissen mit viel Bezug zur praktischen Umsetzung weiter. In seinen Präsenztrainings geht er konkret auf die Situation der Teilnehmer ein und erarbeitet gemeinsam Lösungsansätze für die eigene Praxis auf Basis der Theorie, um Nachhaltigkeit zu erreichen. Da ihm dies am Herzen liegt, steht er für Telefoncoachings und Prüfungen einzelner Unterlagen bzgl. der Anwendung gern zur Verfügung.

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Zach Davis ist studierter Betriebswirt und Experte für Zeitintelligenz und Zukunftsfähigkeit. Als Unternehmens-Coach hat er einen tiefen Einblick in über 80 verschiedene Branchen erhalten. Er wurde 2011 als Vortragsredner des Jahres ausgezeichnet und ist bis heute als Speaker gefragt. Außerdem ist Zach Davis Autor von acht Büchern und Gründer des Trainingsinstituts Peoplebuilding.

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Wladislaw Jachtchenko ist mehrfach ausgezeichneter Experte, TOP-Speaker in Europa und gefragter Business Coach. Er hält Vorträge, trainiert und coacht seit 2007 Politiker, Führungskräfte und Mitarbeiter namhafter Unternehmen wie Allianz, BMW, Pro7, Westwing, 3M und viele andere – sowohl offline in Präsenztrainings als auch online in seiner Argumentorik Online-Akademie mit bereits über 52.000 Teilnehmern. Er vermittelt seinen Kunden nicht nur Tools professioneller Rhetorik, sondern auch effektive Überzeugungstechniken, Methoden für erfolgreiches Verhandeln, professionelles Konfliktmanagement und Techniken für effektives Leadership.

Alexander Plath

Alexander Plath ist seit über 30 Jahren im Verkauf und Vertrieb aktiv und hat in dieser Zeit alle Stationen vom Verkäufer bis zum Direktor Vertrieb Ausland und Mediensprecher eines multinationalen Unternehmens durchlaufen. Seit mehr als 20 Jahren coacht er Führungskräfte und Verkäufer*innen und ist ein gefragter Trainer und Referent im In- und Ausland, der vor allem mit hoher Praxisnähe, Humor und Begeisterung überzeugt.

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