Lymphozytose

Lymphozytose

Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten werden im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese gebildet und sind eine Untergruppe der Leukozyten. Die Lymphozytose ist eine Zunahme der Anzahl (absolute Lymphozytose) oder des Anteils (relative Lymphozytose) der Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten im Blut. Dies ist häufig Folge einer Immunantwort auf eine Infektion (reaktive Lymphozytose). Häufige Symptome sind Fieber Fieber Fieber, Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie und Symptome der oberen Atemwege. Die Lymphozytose bildet sich in der Regel nach Abklingen der Infektion zurück. Sie kann aber auch durch eine lymphoproliferative Erkrankung bedingt sein (klonale Lymphozytose). Ein peripherer Blutausstrich, eine gründliche Anamnese und Beurteilung der Klinik, eine Durchflusszytometrie und ggf. eine Knochenmarkbiopsie dienen der Ursachenabklärung bei einer Lymphozytose. Die Behandlung hängt von der zugrunde liegenden Ursache ab.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Überblick

Ätiologie und Pathophysiologie

Klinik

Diagnostik und Therapie

Differentialdiagnosen

Quellen

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Überblick

Definition

Die Lymphozytose bezeichnet eine erhöhte Anzahl an Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten. Diese Erhöhung resultiert meistens aus einer erhöhten Produktion von Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten.

Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten:
- Agranulozytäre Leukozyten
- Zirkulierende immunkompetente Zellen, die Antigene im Blut erkennen können
- Verlassen den Blutkreislauf durch die Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem und können dann wieder ins Blut eintreten
- Variieren in der Größe von klein (6–8 µm) bis groß (18 µm)
- Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten sind eine der 5 Untergruppen von Leukozyten:
  - Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems (ca. 56 %)
  - Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten (ca. 34 %)
  - Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems (ca. 4 %)
  - Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems (ca. 3 %)
  - Basophile Basophile Zellen des angeborenen Immunsystems (ca. 0,3 %)
Lymphozytose entspricht einer absoluten Lymphozytenzahl:
- > 4000 Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten/µL bei Erwachsenen
- > 8000 Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten/µL bei Kinder < 12 Jahre
- > 50 % Anteil der Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten (relative Lymphozytose)
Hinweis: Der Begriff Leukozytose bezieht sich im Allgemeinen auf erhöhte Leukozytenzahlen.

Lymphozyten-Untergruppen

T-Zellen T-Zellen T-Zellen:
- 60–80 % der Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten
- Verantwortlich für die zellvermittelte Immunität, die sich auf die aktive Zerstörung infizierter oder maligner Zellen konzentriert
- Arten von T-Lymphozyten:
  - Zytotoxische T-Zellen T-Zellen T-Zellen: binden direkt an antigenhaltige Zellen und zerstören diese
  - T-Helfer-Zellen (CD4+): stimulieren die Produktion von Antikörpern durch B-Zellen B-Zellen B-Zellen und produzieren Substanzen, die andere T-Zellen T-Zellen T-Zellen aktivieren
  - Zytotoxische-T-Zellen (CD8+): erkennen und eliminieren von körpereigenen virusinfizierten oder entarteten Zellen
B-Zellen B-Zellen B-Zellen:
- 10–20 % der Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten
- Verantwortlich für humorale Immunität (Antikörperproduktion)
  - Identifizierung von Antigenen vor der Zellinfektion
  - Herstellung von Antikörpern gegen Antigene
Natürliche Killerzellen Killerzellen Lymphozyten (NK):
- 5–10 % der Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten
- Verantwortlich, für die immunologische Überwachung: durch Infektion oder maligne Neoplasien veränderte Wirtszellen lysieren
Gedächtniszellen Gedächtniszellen Erworbene Immunantwort:
- B- oder T-Lymphozyten, die zuvor aufgetretene Antigene erkennen
- Leiten eine Immunantwort schneller ein bei nachfolgender Exposition
- Werden in Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem und Milz Milz Milz gespeichert
- Können lebenslange Immunität gegen bestimmte Krankheitserreger (z. B. Masern Masern Masernvirus und Mumps Mumps Mumps-Virus/Mumps) verursachen

Epidemiologie

Lymphozytosen treten am häufigsten im Alter zwischen 15 und 45 Jahren auf.
Meistens sind diese auf einen viralen, infektiösen Prozess zurückzuführen.

Ätiologie und Pathophysiologie

Eine Lymphozytose kann aus einer erhöhten Produktion von Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten (am häufigsten) oder verschiedenen anderen Mechanismen resultieren.

Erhöhte Produktion von Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten

Die Produktion von Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten kann erhöht sein durch:

Reaktion auf einen infektiösen Prozess:
- Viren (am häufigsten)
- Bakterien
- Parasiten
Lymphoproliferative Erkrankungen:
- Monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL)
- Chronisch Lymphatische Leukämie (CLL)
- T-Zell-Leukämie mit großen granulären Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten (T-Zell-LGL-Leukämie)
- Non-Hodgkin-Lymphom
- Akute Lymphatische Leukämie Akute lymphatische Leukämie Akute lymphatische Leukämie (ALL)
- Persistierende polyklonale B-Zell-Lymphozytose (PPBL)
Arzneimittelüberempfindlichkeitsreaktionen, am häufigsten auf:
- Phenytoin Phenytoin Antikonvulsiva der ersten Generation
- Allopurinol Allopurinol Medikamente zur Behandlung von Gicht
- Carbamazepin Carbamazepin Antikonvulsiva der ersten Generation
- Vancomycin
Chronische Entzündungen, zum Beispiel:
- Arthritis
- Autoimmunerkrankungen
Andere Ursachen:
- Hyperthyreose Hyperthyreose Thyreotoxikose und Hyperthyreose
- Schwerer medizinischer Stress:
  - Trauma
  - Kardiale Ereignisse
  - Status epilepticus Status epilepticus Erster epileptischer Anfall und Epilepsien

**Tabelle: Infektiöse Prozesse im Zusammenhang mit einer Lymphozytose**
Art der Infektion	Erreger/Bedingungen
Viral	Mitglieder der Herpesvirus-Familie: EBV CMV Varizellen Varizellen Varizella-Zoster-Virus: Varizellen und Herpes zoster Andere HIV HIV Retroviren: HIV, akute Infektion Masern Masern Masernvirus Mumps Mumps Mumps-Virus/Mumps Röteln Röteln Röteln-Virus Influenza Influenza Influenzaviren/Influenza Virushepatitis Adenoviren Coxsackie-B-Viren Enteroviren, einschließlich Polioviren
Bakterien	Pertussis Tuberkulose Tuberkulose Tuberkulose Brucellose Brucellose Brucella/Brucellose Syphilis Syphilis Syphilis ( Treponema Treponema Treponemen pallidum) Katzenkratzkrankheit ( Bartonella Bartonella Bartonella henselae )
Parasitär	Toxoplasmose Toxoplasmose Toxoplasma/Toxoplasmose Malaria Malaria Malaria

Andere Mechanismen der Lymphozytose

Umverteilung von Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten aus dem Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese oder sekundären lymphatischen Organen: nach Splenektomie
Verminderte Extravasation von Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten aus dem peripheren Blut in lymphoide Organe: bei Pertussis-Infektionen
Verminderter Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod durch gestörte Apoptose: bei einigen lymphoproliferativen Erkrankungen
Unklare Mechanismen: malignes Thymom Thymom Bildgebung des Mediastinums

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie hängt von der zugrunde liegenden Ätiologie ab. Eine erhöhte Produktion von Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten kann auf einen klonalen Prozess oder einen reaktiven Prozess zurückzuführen sein.

Klonale Lymphozytose:
- Bei Patient*innen mit einer lymphoproliferativen Erkrankung
- Aufgrund einer pathologischen Lymphozytenproliferation, typischerweise aufgrund von genetischen Mutationen
- Expansion eines einzelnen Klons (monoklonal) oder verwandter Zellen
Reaktive Lymphozytose:
- Bei Patient*innen ohne eine lymphoproliferative Erkrankung
- Aufgrund einer „normalen“ Lymphozytenproliferation als Reaktion auf eine Infektion oder Entzündung Entzündung Entzündung (d. h. die Lymphozytose ist Teil einer Immunantwort)
- Polyklonal Expansion wird in einer oder mehreren Untergruppen von Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten beobachtet (z. B. T-Zellen T-Zellen T-Zellen, B-Zellen B-Zellen B-Zellen oder NK-Zellen).
- Die Lymphozytose sollte sich < 2 Monate nach Abklingen der akuten Erkrankung, die die reaktive Lymphozytose ausgelöst hat, normalisieren.

Klinik

Die Klinik hängt von der primären Ursache ab (d. h. Infektionen oder lymphoproliferative Erkrankungen). Die Lymphozytose kann aber auch ein asymptomatischer Zufallsbefund sein.

Klinik im Zusammenhang mit einer Infektion

Anzeichen und Symptome können sein:

Fieber Fieber Fieber
Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie
Hepatosplenomegalie
Symptome der oberen Atemwege:
- Pharyngitis Pharyngitis Pharyngitis
- Rhinorrhoe
- Husten
Hautausschläge
Müdigkeit
Arthralgien und Myalgien

Klinik im Zusammenhang mit lymphoproliferativen Erkrankungen

Anzeichen und Symptome können sein:

Leichtes Fieber Fieber Fieber
Nachtschweiß
Gewichtsverlust
Diffuse oder lokalisierte Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie
Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie
Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot)
Pruritus
Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit einer Knochenmarkinfiltration:
- Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen: Blässe, Müdigkeit, Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot)
- Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie: leichte Blutergüsse oder Blutungen, Purpura

Diagnostik und Therapie

Die anfängliche Abklärung bei einer Lymphozytose umfasst eine umfassende Anamnese und körperliche Untersuchung, ein Blutbild und einen peripheren Blutausstrich. Wenn die Diagnose noch unsicher ist oder die Befunde hinweisend auf eine maligne Erkrankung sind, sollte die Klonalität mittels Durchflusszytometrie festgestellt werden.

Zu berücksichtigende anamnestische Faktoren

Anamnese oder klinische Hinweise auf eine Infektion und/oder Entzündung Entzündung Entzündung, zum Beispiel:
- Neu aufgetretendes Fieber Fieber Fieber und Exanthem
- Symptome einer Infektion der oberen Atemwege
- Arthritis in der Vorgeschichte
- Kürzliches Trauma
Klinische Stabilität
Schnelligkeit des Einsetzens
Chirurgische oder funktionelle Asplenie Asplenie Asplenie
Medikamentenanamnese

Blutbild-Befunde

Befunde im Zusammenhang mit Lymphozytose umfassen:

Änderungen gegenüber früheren Blutbildern
↑ Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems oder Basophile Basophile Zellen des angeborenen Immunsystems, die hinweisen können auf:
- Infektion und/oder Entzündung Entzündung Entzündung
- Allergische Zustände
- Arzneimittelüberempfindlichkeiten
↑ Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems und/oder Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems, die auf Folgendes hinweisen können:
- Infektionen und/oder Entzündungen
- Schweren medizinischen Stress
- Asplenie Asplenie Asplenie
Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, kann auf Folgendes hindeuten:
- Knochenmarkinfiltration
- Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen bei chronischer Erkrankung im Zusammenhang mit chronischen Entzündungszuständen oder Infektionen
- Hämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen im Zusammenhang mit CLL- oder T-Zell-LGL-Leukämie
Schwerwiegende oder multiple hämatologische Anomalien (z. B. Lymphozytenzahl > 50.000 Zellen/µl) erfordern eine dringendere Diagnostik.

Peripherer Blutausstrich

Ein peripherer Blutausstrich zur Lymphozytenmorphologie kann zeigen:

Atypische Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten (auch bekannt als Downey-Zellen):
- Merkmale: prominentere Nukleolen und reichlicheres Zytoplasma
- Bei infektiöser Mononukleose durch EBV oder CMV, Toxoplasmose Toxoplasmose Toxoplasma/Toxoplasmose und Virushepatitis
Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten mit haarähnlichen Vorsprüngen → bei Haarzell-Leukämie Haarzell-Leukämie Haarzellleukämie
Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten mit azurophilen Granula → bei T-Zell-LGL-Leukämie
Lymphoblasten → bei ALL
Gumprecht’sche Kernschatten und Lymphoblasten → bei CLL

Peripherer Blutausstrich mit gelegentlich kleinen Lymphozyten — Peripherer Blutausstrich mit einem Lymphozyten mit haarähnlichen zytoplasmatischen Vorsprüngen („Haarzelle“) bei Haarzell-Leukämie
Bild: „Peripheral blood smear” von Department of Pathology and Laboratory Medicine and Department of Hematology-Oncology, Tufts Medical Center, Tufts University Medical School, Washington Street 800, Boston, MA 02111, USA. Lizenz: CC BY 3.0

Infectious mononucleosis peripheral blood smear — Peripherer Blutausstrich bei einer betroffenen Person mit infektiöser Mononukleose mit atypischen Lymphozyten
Bild: „*Infectious Mononucleosis” von Ed Uthman, MD.* Lizenz: CC BY 2.0

Segmentation of White Blood Cell from Acute Lymphoblastic Leukemia — Peripherer Blutausstrich bei einer betroffenen Person mit infektiöser Mononukleose mit atypischen Lymphozyten
Bild: „*Infectious Mononucleosis” von Ed Uthman, MD.* Lizenz: CC BY 2.0

Durchflusszytometrie

Bestimmt die Klonalität und den Immunphänotyp einer Lymphozytose
Wichtig bei der Diagnose von malignen Erkrankungen: Jede maligne Lymphozytose ist klonal (obwohl nicht jede klonale Lymphozytose maligne ist).
Indikationen:
- Verdacht auf maligne Erkrankung (z. B. Lymphoblasten auf peripherem Abstrich)
- Lymphozytenzahl > 30.000 Zellen/µL ohne bekannte Ursache
- Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie
- Hepatosplenomegalie
- Zytopenie

Zusätzliche Diagnostik

Auf Grundlage der vorläufigen Diagnose kann zusätzliche Diagnostik erforderlich sein:

Virale Serologie
Knochenmarkbiopsie
Bildgebung
Spezialisierte Klonalitätstests umfassen:
- Durchflusszytometrie
- Molekulare und genetische Tests (z. B. PCR und DNA-Sequenzierung)
- Chromosomenanalyse

Persistierende Lymphozytose

Wenn die Lymphozytose 3 Monate andauert und die Ursache unklar ist, sollte eine weitere Abklärung durchgeführt werden. Diese Diagnostik sollte beinhalten:

Differenzialblutbild
Klinische Chemie Werte (zur Beurteilung der Leber- und Nierenfunktion)
Erythrozytensedimentationsrate (BSG) und CRP
Peripherer Blutausstrich (falls noch nicht erfolgt)
Periphere Blutflusszytometrie (falls noch nicht erfolgt)

Therapie

Die Therapie der Lymphozytose hängt von der zugrunde liegenden Ätiologie ab.

Infektiöse Ätiologien:
- In der Regel vorübergehend und asymptomatisch: In den meisten Fällen heilt die Lymphozytose nach Abklingen der Infektion von selbst ab.
- Beobachtung und symptomatische Therapie
Lymphoproliferative Erkrankungen:
- Überweisung an Hämatologie-Onkologie
- Die Therapie kann umfassen:
  - Chemotherapie
  - Immuntherapie
  - Strahlentherapie
  - Knochenmarktransplantation Knochenmarktransplantation Organtransplantation

Differentialdiagnosen

Infektiöse Ursachen (siehe Tabelle unter „Ätiologie und Pathophysiologie“)
ALL: proliferative Erkrankung des Blutes und des Knochenmarks aufgrund einer abnormalen Proliferation von Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten. Es gibt > 10 Unterarten der ALL. Sie ist zwar selten mit < 6000 Neudiagnosen jährlich, ist jedoch die häufigste Krebserkrankung bei Kindern.
CLL: häufigste Leukämie bei Erwachsenen. Die CLL ist eine monoklonale B-Zell-Proliferation, die das Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese und/oder die Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem infiltriert. Die B-Zellen B-Zellen B-Zellen stoppen vor der Reifung, und viele Patient*innen haben eine Hypogammaglobulinämie, die zu wiederkehrenden Infektionen führt. Sie wird hauptsächlich bei zufälligen Blutuntersuchungen mit Lymphozytose gefunden, obwohl Patient*innen auch mit Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie oder Hautmanifestationen auffallen können. Periphere Blutausstriche zeigen Gumprecht’sche Kernschatten.
MBL: eine Erhöhung der monoklonalen B-Zellen B-Zellen B-Zellen, die 3 Monate andauert. Die monoklonalen B-Zellen B-Zellen B-Zellen sind phänotypisch denen bei einer CLL ähnlich (obwohl sie in Konzentrationen unterhalb der CLL-Schwelle gefunden werden), in Abwesenheit anderer Merkmale, die typischerweise bei lymphoproliferativen Erkrankungen (z. B. Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie, Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie oder andere Zytopenien) zu finden sind. Eine MBL kann zu einer CLL fortschreiten.
Angeborene polyklonale B-Zell-Lymphozytose: seltene angeborene Erkrankung von Kindern, die sich im Säuglingsalter mit signifikanter Lymphozytose und Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie aufgrund der polyklonalen B-Zell-Expansion zeigt. Die Lymphozytose kann später im Leben nicht mehr von einer CLL zu unterscheiden sein.
Persistierende polyklonale B-Zell-Lymphozytose: seltenes Syndrom, gekennzeichnet durch polyklonale B-Zell-Expansion, Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie und/oder Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie. Diese Störung wird typischerweise bei Frauen* im jungen bis mittleren Alter diagnostiziert, die rauchen. Die Pathogenese ist unbekannt.
T-Zell-LGL-Leukämie: relativ seltene atypische Lymphozytose, gekennzeichnet durch große Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten mit leicht exzentrischen Kernen und reichlich blassblauem Zytoplasma mit vielen azurophilen Granula. Phänotypisch sind dies klonale Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten. Diese Patient*innen stellen sich normalerweise im mittleren Alter mit Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie und Autoimmunmanifestationen vor. Bei der T-Zell-LGL-Leukämie kann eine absolute Lymphozytose vorliegen, häufig liegt jedoch eine Neutropenie Neutropenie Neutropenie und/oder eine normale Gesamtlymphozytenzahl mit einem erhöhten Anteil zytotoxischer T-Zellen T-Zellen T-Zellen vor.
Malignes Thymom Thymom Bildgebung des Mediastinums: maligner Tumor des Thymus. Ein malignes Thymom Thymom Bildgebung des Mediastinums betrifft typischerweise Erwachsene mittleren Alters und kann mit paraneoplastischen Autoimmunsyndromen in Verbindung gebracht werden. Die Ursache der Lymphozytose ist unklar, die Morphologie erscheint jedoch normal. Die Erkrankung ist mit polyklonaler T-Zell-Lymphozytose verbunden und verschwindet nach erfolgreicher Behandlung des Tumors.

Quellen

Davids, M.S. (2020). Approach to the adult with lymphocytosis or lymphocytopenia. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-adult-with-lymphocytosis-or-lymphocytopenia (Zugriff am 22.04.2021).
Coates, T.D. (2020). Approach to the child with lymphocytosis or lymphocytopenia. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-child-with-lymphocytosis-or-lymphocytopenia (Zugriff am 22.04.2021).
Teggatz, J.R., Parkin, J., Peterson, L. (1987). Transient atypical lymphocytosis in patients with emergency medical conditions. Archives of Pathology and Laboratory Medicine 111:712–714.
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