Zöliakie

Zöliakie

Zöliakie (auch bekannt als Glutenunverträglichkeit, Sprue oder Gluten-Enteropathie) ist eine Autoimmunreaktion auf Gliadin, das ein Bestandteil von Gluten ist. Zöliakie ist mit HLA-DQ2 und HLA-DQ8 assoziiert. Die Immunantwort ist im proximalen Dünndarm lokalisiert und verursacht die charakteristischen histologischen Befunde von Zottenatrophie, Kryptenhyperplasie und intraepithelialer Lymphozytose. Patient*innen stellen sich typischerweise mit Durchfall und Symptomen im Zusammenhang mit Malabsorption (Steatorrhoe, Gewichtsverlust und Mangelernährung) vor. Die Patient*innen werden mit serologischen Antikörpertests gescreent und die Diagnose durch eine Dünndarmbiopsie bestätigt. Die Behandlung erfordert eine lebenslange glutenfreie Ernährung.

Aktualisiert: Feb 20, 2023

Inhalt

Epidemiologie und Ätiologie

Pathophysiologie

Klinik

Diagnostik

Therapie und Prognose

Differentialdiagnosen

Quellen

Epidemiologie und Ätiologie

Epidemiologie

Hauptsächlich bei Menschen nordeuropäischer Herkunft mit hellem Hautton: Prävalenz zwischen 1:70 und 1:300
Häufiger bei Frauen
Bimodale Altersverteilung, aber häufiger im Kindesalter:
- 8‒12 Monate alt
- 3. bis 4. Lebensjahrzehnt
Die Familienanamnese ist bei 10‒15 % der Patient*innen positiv.
99 % der Menschen mit Zöliakie haben HLA DR3-DQ2 und/oder HLA-DR4-DQ8.
Zöliakie ist assoziiert mit:
- Down-Syndrom
- Mäßig erhöhtes Risiko für Dünndarm-Lymphome
- Typ-1-Diabetes
- Autoimmune Schilddrüsenerkrankungen

Ätiologie

Umweltbedingte, immunologische und genetische Faktoren tragen zum Krankheitsprozess bei:

Umweltfaktoren:
- Auslöser: Gliadin, ein Bestandteil von Gluten (kommt in Weizen, Gerste und Roggen vor)
- Einzige Autoimmunerkrankung, bei der das Antigen bekannt ist
Immunologische Faktoren:
- Betroffen sind sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunantwort (Typ-4-Überempfindlichkeitsreaktion).
- Autoantikörper:
  - Immunglobulin A (IgA) Anti-Gewebe-Transglutaminase
  - Anti-Endomysium
  - Anti-desamidiertes Gliadin-Peptid
Genetik: assoziiert mit HLA-DQ2 und HLA-DQ8

Pathophysiologie

Glutenpeptide führen zur Auslösung der angeborenen Immunantwort in Darmepithelzellen, was zu einer T-Zell-vermittelten Schleimhautschädigung des proximalen Dünndarms (distales Duodenum und proximales Jejunum) führt.

Anwesenheit von Gliadin → Freisetzung von Gewebetransglutaminase (tTG) (intrazelluläres Enzym) → desaminiertes Gliadin
Antigen-präsentierende Zellen verarbeiten und präsentieren dies den T-Zellen → T-Helferzell- und Plasmazellaktivierung
Plasmazellen setzen anti-tTG-, anti-endomysiale und anti-deamidierte Gliadin-Antikörper frei.
T-Helferzellen → Zytokinfreisetzung → intraepitheliale Lymphozytose und Aktivierung von Fibroblasten → Matrixproteasen → Darmzerstörung, einschließlich Verlust des Bürstensaums, Kryptenhyperplasie und Zottenatrophie
Folge: gestörte Aufnahme von Fett, fettlöslichen Vitaminen und Mineralstoffen → Malabsorption

Zusammenfassung der Pathophysiologie der Zöliakie — Pathophysiologie der Zöliakie
Bild von Lecturio.

Klinik

Klinische Manifestationen

Zöliakie kann im Säuglingsalter oder im 3. bis 4. Lebensjahrzehnt auftreten.

Magen-Darm-Symptome (GI-Trakt):
- Durchfall (häufigstes Symptom)
- Steatorrhoe (sperriger, übelriechender, schwimmender Stuhl)
- Blähungen und Darmwinde
- Bauchkrämpfe
Extraintestinale Manifestationen:
- Gewichtsverlust und Muskelschwund
- Müdigkeit und Schwäche
- Gedeihstörung bei Säuglingen und Kindern
- Anämie → gestörte Eisen- und Folataufnahme
- Blutungsdiathese → gestörte fettlösliche Vitamine → Prothrombinmangel
- Osteopenie → gestörter Calciumtransport und Vitamin-D-Mangel
- Motorische Schwäche, Parästhesien, Sensibilitätsverlust → Hypokalzämie und Vitaminmangel
- Dermatitis herpetiformis (juckende Papeln, Vesikel und Blasen auf der Streckerfläche der Extremitäten)
- Atrophische Glossitis, Läsionen der Mundschleimhaut
- Gestörte Aminosäureaufnahme → periphere Ödeme
- Amenorrhoe, verzögerte Menarche und Unfruchtbarkeit

**Tabelle: Manifestationen und Laborbefunde des Malabsorptionssyndroms**
Manifestationen	Laborbefund
Steatorrhoe (sperriger, übelriechender, heller Stuhl)	Erhöhtes fäkales Fett aufgrund von Fettmalabsorption
Durchfall (erhöhter Kotgehalt)	Erhöhte Stuhlosmolalitätslücke durch nicht-absorbierte Fette und Kohlenhydrate
Gewichtsverlust/Gedeihstörung/Muskelschwund	Verminderte D-Xylose-Resorption aufgrund der Unfähigkeit, Nahrungsbestandteile aufzunehmen
Blutung/wiederkehrende Ekchymose	Verlängerung der PT (Prothrombinzeit) / INR-Erhöhung aufgrund der Unfähigkeit, Vitamin K aufzunehmen
Mikrozytäre Anämie	Niedriges Ferritin aufgrund der Unfähigkeit, Eisen aufzunehmen
Makrozytäre Anämie	Niedriger Serum-B₁₂– oder Folsäurespiegel aufgrund der Unfähigkeit, Vitamin B₁₂ und B₉ aufzunehmen
Knochenschmerzen/-frakturen bei minimalem Trauma	Osteopenie und Osteoporose (DEXA (Dual-Energy-Röntgen-Absorptiometrie) aufgrund der Unfähigkeit, Kalzium und Vitamin D aufzunehmen
Milchunverträglichkeit	Pathologischer Laktosetoleranztest aufgrund der Unfähigkeit, Laktose aufzunehmen
Ödeme	Verminderte Serumproteine und Albumin aufgrund der Unfähigkeit, Aminosäuren aus der Nahrung aufzunehmen

Hautveränderungen bei Zöliakie — Dermatitis herpetiformis:
Hautausschlag mit Beteiligung der Streckseiten der Unterarme, Hände und unteren Gliedmaßen bei einer Patientin mit Zöliakie
Bild: „Skin lesions on dors of hand and legs“ von Department of Surgery, The Aga Khan University Hospital (Stadium Road), Karachi (74800), Pakistan. Lizenz: CC BY 3.0

Assoziierte Erkrankungen

Zöliakie ist auch assoziiert mit:

Diabetes mellitus
Selektivem Immunglobulin-A-(IgA)-Mangel
Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse
Gastroösophagealer Refluxkrankheit
Entzündlichen Darmerkrankungen und mikroskopischer Kolitis
Autoimmunmyokarditis
Idiopathischer dilatativer Kardiomyopathie

Diagnostik

Diagnostische Auswertung

1. Screening auf Verdacht auf Zöliakie mit serologischen Tests:
- Autoantikörper:
  - IgA-Gewebe-Transglutaminase-Antikörper (98 % Sensitivität und Spezifität)
  - IgA Anti-Endomysial-Antikörper
- Antikörper gegen Gliadin:
  - Antigliadin-Antikörper
  - IgA desamidiertes Gliadin-Peptid
- Gesamt-IgA-Werte:
  - Zum Ausschluss eines IgA-Mangels, da dieser die oben genannten Tests beeinträchtigt
  - Wenn ein IgA-Mangel festgestellt wird, sollte ein IgG-basierter Test durchgeführt werden.
- IgG-basierte Tests:
  - IgG-Gewebetransglutaminase
  - IgG-desamidiertes Gliadin-Peptid
Bei positivem serologischem Test: obere Endoskopie mit Dünndarmbiopsie
- Endoskopische Merkmale: atrophische Schleimhaut, Fissuren, Ausbuchtung, submuköse Vaskularität
- Histologie: erhöhte intraepitheliale Lymphozyten, Kryptenhyperplasie und Zottenatrophie
- Eine normale Biopsie schließt die Diagnose einer Zöliakie aus.
Bei Diskrepanz zwischen serologischen und histologischen Befunden: HLA-DQ2/DQ8-Typisierung
- Bei negativem Befund wird eine Zöliakie ausgeschlossen und eine alternative Diagnose sollte in Betracht gezogen werden.
- Bei positivem Befund wird eine glutenreiche Diät mit anschließender Endoskopie und Biopsie durchgeführt.

Atrophy with visible vessel pattern Celiac disease — Schleimhautatrophie und submuköse Vaskularität bei der Endoskopie bei einem Patienten mit Zöliakie
Bild: „Atrophy with visible vessel pattern in the duodenal bulb“ von Dr. Carol Davila, Zentrales Notfallkrankenhaus der Militäruniversität, Bukarest, Rumänien. Lizenz: CC BY 2.0

Scalloping of the Kerckring folds Celiac disease — Schleimhautatrophie und submuköse Vaskularität bei der Endoskopie bei einem Patienten mit Zöliakie
Bild: „Atrophy with visible vessel pattern in the duodenal bulb“ von Dr. Carol Davila, Zentrales Notfallkrankenhaus der Militäruniversität, Bukarest, Rumänien. Lizenz: CC BY 2.0

Evaluation der Malabsorption

Elektrolyte:
- Hypokaliämie
- Hypokalzämie
- Hypomagnesiämie
↓ Albumin
↓ Cholesterin
↓ Hämoglobin
↑ INR, partielle Thromboplastinzeit (PTT)
↓ Eisen, Ferritin
↓ Vitamin B₁₂
↓ Folat
↑ Fettgehalt des Stuhls

Therapie und Prognose

Therapie

Aufklärung und Schulung über die Krankheit
Lebenslange glutenfreie Ernährung:
- Rücksprache mit Ernährungsberater*in
- Vermeiden von Gerste, Roggen und Weizen
- Häufig sekundäre Laktoseintoleranz
- Etwa 70 % der Patient*innen stellen innerhalb von 2 Wochen eine klinische Besserung fest.
Kontrollen:
- Wiederholung des IgA-Anti-Gewebe-Transglutaminase-Antikörper-Tests 6 und 12 Monate nach der Diagnose
- Dünndarmbiopsie nach 3–6 Monaten glutenfreier Ernährung
Identifikation und Behandlung möglicher Nährstoffmängel (bei Bedarf Vitamin- und Mineralstoffzusätze)
Der häufigste Grund für das Versagen der Behandlung ist die unvollständige Entfernung von Gluten aus der Nahrung.
Refraktäre Erkrankung:
- 5 % der Patient*innen sprechen möglicherweise nicht auf eine glutenfreie Diät an.
- In Betracht zu ziehende alternative oder gleichzeitige Erkrankung:
  - Reizdarmsyndrom
  - Bakterielle Überwucherung im Dünndarm
  - Pankreasinsuffizienz
  - Mikroskopische Kolitis
- Glukokortikoide und Immunsuppressiva können erwogen werden.

Prognose

Hervorragende Prognose für diejenigen, die auf die Behandlung ansprechen
Komplikationen, die mit erhöhter Mortalität assoziiert sind:
- Erhöhtes Risiko für Lymphome und GI-Krebs:
  - 6–8 % der Patient*innen
  - Manifestation nach 20–40 Jahren mit der Krankheit
- Kollagene Sprue:
  - Refraktäre Erkrankung mit subepithelialer Kollagenablagerung
  - Führt zu schwerer Malabsorption
- Jejunitis ulcerosa:
  - Aberrante T-Zell-Monoklonalität verursacht multiple, chronische Geschwüre im Jejunum.
  - Kann zu Darmverschluss durch Strikturen führen

Differentialdiagnosen

Reizdarmsyndrom (IBS): eine funktionelle Darmerkrankung mit wiederkehrenden Bauchschmerzen und veränderten Stuhlgewohnheiten. Das Reizdarmsyndrom ist eine Ausschlussdiagnose und eine Zöliakie sollte mittels negativer IgA-Gewebetransglutaminase ausgeschlossen werden. Die Behandlung umfasst emotionale Unterstützung, Ernährungsumstellungen und Maßnahmen zur Symptomkontrolle.
Entzündliche Darmerkrankung (IBD): umfasst Morbus Crohn und Colitis ulcerosa und ist durch eine chronische Entzündung des GI-Trakts aufgrund einer zellvermittelten Immunantwort auf die GI-Schleimhaut gekennzeichnet. Symptome sind Durchfall, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust und extraintestinale Manifestationen. Die Diagnose umfasst Bildgebung, Endoskopie und Biopsie. Zöliakie-Antikörper-Serologie ist negativ. Die Behandlung umfasst Steroide, Aminosalicylate, Immunmodulatoren und biologische Wirkstoffe.
Chronische Pankreatitis: anhaltende Entzündung, Fibrose und irreversible Zellschädigung der Bauchspeicheldrüse. Alkohol und Gallenwegsobstruktion sind häufige Ursachen. Patient*innen können Steatorrhoe, Bauchschmerzen und andere Malabsorptionssymptome haben. Die Bildgebung zeigt eine atrophische Bauchspeicheldrüse, erweiterte Gänge und Verkalkungen. Zöliakie-Antikörpertests sind negativ. Die Therapie umfasst Alkoholentwöhnung, Ernährungsumstellung, Schmerzkontrolle und Behandlung der Pankreasinsuffizienz.
Laktoseintoleranz: eine Unverträglichkeit gegenüber laktosehaltigen Lebensmitteln aufgrund eines Laktasemangels. Symptome sind krampfartige Bauchschmerzen, Blähungen, Übelkeit und Durchfall. Die Diagnose basiert auf der Assoziation mit laktosehaltigen Lebensmitteln und einem Laktose-Wasserstoff-Atemtest. Die Behandlung umfasst die Einschränkung der Nahrungslaktose und den Enzymersatz. Bei Patient*innen mit Zöliakie kommt es häufig auch zu einer gleichzeitigen Laktoseintoleranz.
Bakterienüberwucherung im Dünndarm: definiert als übermäßiges Bakterienwachstum im Dünndarm. Sie kann aufgrund einer Veränderung der Darmanatomie oder -motilität entstehen. Die Symptome können von leichten Symptomen bis hin zu chronischem Durchfall, Gewichtsverlust und Malabsorption reichen. Bakterienkulturen und Atemtests können helfen, diesen Zustand von Zöliakie zu unterscheiden. Die Behandlung umfasst Antibiotika und die Korrektur von Ernährungsmängeln.
Mikroskopische Kolitis: eine chronische entzündliche Erkrankung des Dickdarms. Sie kann als kollagene oder lymphatische Kolitis kategorisiert wird. Die Patient*innen sind in der Regel mittleren Alters mit chronischem, wässrigem Durchfall, Bauchschmerzen und Blähungen. Die Koloskopie ist unauffällig, aber bei der Biopsie präsentieren sich entzündliche Zellen, Kryptitis oder ein subepitheliales Kollagenband, was den Zustand von Zöliakie unterscheidet. Die Behandlung umfasst Triggervermeidung, Glukokortikoide und Symptommanagement.

Quellen

Schuppan, D. und Dieterich, W. (2020). Epidemiologie, Pathogenese und klinische Manifestationen deSchuppan, D., and Dieterich, W. (2020). Epidemiology, pathogenesis, and clinical manifestations of celiac disease in adults. In Grover, S. (Ed.). Uptodate. https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-clinical-manifestations-of-celiac-disease-in-adults (Zugriff am 17.11.2020)
Kelly, C.P. (2020). Diagnosis of celiac disease in adults. In Grover, S. (Ed.). Uptodate. https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-of-celiac-disease-in-adults (Zugriff am 17.11.2020)
Ciclitira, P.J. (2020). Management of celiac disease in adults. In Grover, S. (Ed.). Uptodate. https://www.uptodate.com/contents/management-of-celiac-disease-in-adults (Zugriff am 17.11.2020)
Goebel, S.U. (2019). Celiac disease (sprue). In Anand, B.S. (Ed.). Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/171805-overview (Zugriff am 17.11.2020)
Ruiz, Jr., A.R. (2019). Celiac disease (gluten enteropathy). [online] MSD Manual Professional Version. https://www.msdmanuals.com/professional/gastrointestinal-disorders/malabsorption-syndromes/celiac-disease (Zugriff am 17.11.2020)
Schuppan, D. Zöliakie. Bundesgesundheitsbl 59, 827–835 (2016). https://doi.org/10.1007/s00103-016-2364-1 (Zugriff am 29.08.2022)