Morbus Wilson

Epidemiologie und Pathophysiologie

Epidemiologie

• Weltweite Prävalenz: 1:30.000 Lebendgeburten
• Verschiedene Mutationen mit unterschiedlicher Pathogenität im ATP7B-Gen (Wilson-Gen)
• Typisches Erkrankungsalter: 5–35 Jahren (Durchschnittsalter: 13 Jahre)

Pathophysiologie

• Normaler Kupferstoffwechsel:
  • Kupferresorption im Magen Magen Magen und Duodenum Duodenum Dünndarm → Bindung an zirkulierendes Albumin und Transport zur Leber Leber Leber → Bindung an Caeruloplasmin und Freisetzung ins Blut → Aufnahme in verschiedene Gewebe
  • Biliäre Ausscheidung von überschüssigem Kupfer Kupfer Spurenelemente → Ausscheidung mit dem Stuhl
• Morbus Wilson ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch Mutationen im ATP7B-Gen auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 13 verursacht wird.
  • Das ATP7B-Gen codiert für eine membrangebundene, kupfertransportierende ATPase → Regulation des Kupfertransports in den Hepatozyten Hepatozyten Leber
  • Mangel oder Dysfunktion des ATP7B-Proteins (Wilson-Protein):
    • Gestörte biliäre Kupferausscheidung → Kupferakkumulation in der Leber Leber Leber → Kupfertoxizität durch Oxidationen
    • Unzureichender Einbau von Kupfer Kupfer Spurenelemente in Caeruloplasmin aufgrund der Überlastung der Transportkapazitäten → Kupferakkumulation in Geweben und niedriger zirkulierender Caeruloplasminspiegel (zirkulierendes Kupfertransportprotein)
  • Verschiedene Mutationen im ATP7B-Gen führen zu unterschiedlichen Ausprägungen und Manifestationen der Erkrankung.
• Kupferakkumulation in weiteren Organsystemen bei fortschreitender Krankheit:
  • Leber Leber Leber
  • Gehirn
  • Hornhaut Hornhaut Anatomie des Auges
  • Nieren Nieren Niere

Klinik

Morbus Wilson tritt normalerweise bei Kindern und jungen Erwachsenen auf. Die Erkrankung manifestiert sich selten erst nach dem 40. Lebensjahr. Charakteristisch sind hepatische, neurologische und psychiatrische Störungen.

• Leber Leber Leber:
  • Hepatomegalie und/oder Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie
  • Aszites Aszites Aszites
  • Bauchschmerzen
  • Ikterus Ikterus Ikterus
  • Hepatitis → Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose und akutes Leberversagen
• Kayser-Fleischer-Kornealringe:
  • Kupferablagerungen in der Descemet-Membran der Kornea → grün-braune Ringe, die die Iris umgeben
  • Pathognomisch für den Morbus Wilson:
    • > 90% der Betroffenen mit neurologischen oder psychiatrischen Symptomen
    • 50–60 % der Betroffenen mit Lebererkrankungen
• Neurologische Symptome: Kupferablagerungen im Gehirn verursachen extrapyramidal-motorische Störungen.
  • Basalganglien Basalganglien Basalganglien (Stammganglien):
    • Flapping Tremor und parkinsonismusähnliche Symptome
    • Anmerkung: Die in der Originalbeschreibung des damaligen Medizinstudenten Wilson verwendete Beschreibung „lentikuläre Degeneration“ bezieht sich auf den Nucleus lentiformis (Putamen + Globus pallidus).
  • Cerebellum:
    • Dysarthrie
    • Dysphagie Dysphagie Dysphagie
    • Intentionstremor
    • Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien
  • Großhirn:
    • Psychosen
    • Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen
    • Affektive Störungen

• Psychiatrische Symptome: Depression, Reizbarkeit oder Persönlichkeitsveränderungen
• Coombs-negative hämolytische Anämie hämolytische Anämie Anämie: Überblick und Formen, die oft mit einem Ikterus Ikterus Ikterus einhergeht: Eine hämolytische Anämie hämolytische Anämie Anämie: Überblick und Formen wird häufig bei akutem Leberversagen aufgrund von Morbus Wilson beobachtet, kann aber auch ohne Leberversagen als niedriggradige und chronische oder episodische hämolytische Anämie hämolytische Anämie Anämie: Überblick und Formen auftreten.

Eselsbrücke

Klinische Darstellung der Wilson-Krankheit: ABCD

• A: Asterixis (Flapping Tremor)
• B: Basalganglienstörungen (Parkinsonismus)
• C: Zirrhose und Kupferablagerungen in der Kornea (→ Englisch: Cirrhosis & Corneal deposits)
• D: Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen

Diagnostik und Therapie

Diagnostik

• Die Diagnose Morbus Wilson sollte stets bei ungeklärten Lebererkrankungen, neurologischen oder psychiatrischen Anomalien in Betracht gezogen werden. Verwandte ersten Grades von Betroffenen mit Morbus Wilson sollten auf die Krankheit untersucht werden.
• Körperliche Untersuchung: Kayser-Fleischer-Ringe sind in der Regel nur bei Spaltlampenuntersuchung zu sehen (ca. 50–60 % der Fälle mit isolierter Leberbeteiligung, > 90 % der Fälle mit neurologischer Beteiligung).
• Labor:
  • ↑ Transaminasen mit AST/ALT-Verhältnis > 2
  • ↓ Caeruloplasmin im Serum
  • ↓ Gesamt-Kupfer im Serum, ↑ freies Kupfer Kupfer Spurenelemente im Serum
  • ↑ Kupferausscheidung im 24-Stunden-Sammelurin
• Bildgebung mittels Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie):
  • Fettleber
  • Hepatomegalie und/oder Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie
  • Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose
• Goldstandard-Tests:
  • ↑ Kupfer Kupfer Spurenelemente in der Leberbiopsie
  • Genetische Testung

Therapie

• Lebensstil-Interventionen:
  • Kupferarme Diät: Vermeidung kupferreicher Lebensmittel (z. B. Innereien, Schalentiere, Nüsse und Kakao)
• Medikamentöse Therapie:
  • Chelatbildner: D-Penicillamin D-Penicillamin Medikamente gegen Bewegungsstörungen (Mittel 1. Wahl zur Initialtherapie), Trientine (Langzeittherapie aufgrund geringerer Nebenwirkungen)
  • Alternativ: Zinksalze
• In schweren Fällen wie einem fulminanten Leberversagen kann eine Lebertransplantation erforderlich sein.

Prognose

• Die unbehandelte Wilson-Krankheit ist aufgrund der kontinuierlichen Kupferakkumulation tödlich. Todesursachen sind die Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose, akutes Leberversagen oder Komplikationen aufgrund der fortschreitenden neurologischen Erkrankung.
• Die Lebenserwartung ist unbekannt, aber variabel. In einer Studie wurde ein mittleres 5-Jahres-Überleben nach Auftreten neurologischer Symptome berichtet. Von den Patient*innen, die aufgrund des Morbus Wilson ein akutes Leberversagen entwickeln, sterben 95 % innerhalb von Tagen bis Wochen ohne Lebertransplantation.
• Erfolgt frühzeitig eine Behandlung, ist die Prognose auch bei einer Leberschädigung sehr günstig (nicht bei stark fortgeschrittener Lebererkrankung). Es ist eine lebenslange Behandlung erforderlich.

Differentialdiagnosen

• Chorea Huntington Chorea Huntington Chorea Huntington: Neurologische Erbkrankheit, die durch hyperkinetische Bewegungsstörungen gekennzeichnet ist und sich mit ersten neuropsychiatrischen Symptomen häufig bereits vor dem 40. Lebensjahr manifestiert. Symptome sind Chorea (extrapyramidale Hyperkinesien), Athetose, Aggression, Depression und Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen. Ursächlich ist eine autosomal-dominante Trinukleotid-Wiederholung (CAG) auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 4. In der Bildgebung des Gehirns ist eine Atrophie des Nucleus caudatus und des Putamen sichtbar. Kayser-Fleischer-Ringe treten bei der Huntington-Krankheit nicht auf.
• Parkinson-Krankheit: Neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust dopaminerger Neurone der Substantia nigra gekennzeichnet ist. Charakteristisch sind neuropsychiatrischen Manifestationen wie Tremor, Rigor, Bradykinese, Haltungsinstabilität und ein kleinschrittiges Gangbild. Histologisch zeigen sich Ablagerungen von α-Synuclein (intrazelluläre eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems Einschlüsse). Kayser-Fleischer-Ringe treten bei der Parkinson-Krankheit nicht auf.
• Hepatitis aufgrund anderer Ursachen (z. B. Alkohol, Paracetamol Paracetamol Paracetamol): Neuropsychiatrische Manifestationen des Morbus Wilson helfen, ihn von anderen Hepatitis-Ursachen zu unterscheiden (obwohl eine hepatische Enzephalopathie Hepatische Enzephalopathie Hepatische Enzephalopathie mit Leberversagen verbunden sein kann). Anamnese, Laboruntersuchungen und bildgebende Verfahren ermöglichen eine Differenzierung der verschiedenen Ursachen der Hepatitis.