Alpha-1-Antitrypsin (AAT)-Mangel

Überblick

Biochemie

• Einkettiges Glykoprotein, produziert von Hepatozyten Hepatozyten Leber, Phagozyten und Lungenepithelzellen
  • Kette von 394 Aminosäuren, die verschiedene glykolysierte Formen aufweisen
  • Masse von 52 kDa
• Gehört zu einer Superfamilie der Protease-Inhibitoren, Serpine genannt:
  • SERin-Protease-INhibitor
  • Eine Gruppe von Proteinen mit ähnlichen Strukturen
  • Irreversible Inaktivierung von Chymotrypsin-ähnliche Proteasen: bewirken Konformationsänderung der Protease → Hemmung der Bindung des aktiven Zentrums an den Liganden

Protektive Funktionen

• Alpha-1-Antitrypsin hemmt die Wirkung vieler Serinproteasen.
  • Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems Elastase
  • Kathepsin G
  • Proteinase 3
• Diese Proteasen werden normalerweise von neutrophilen Granulozyten während entzündlicher Vorgänge produziert.
• Es ist bekannt, dass das Fehlen von AAT schädliche Auswirkungen auf Leber Leber Leber und Lunge Lunge Lunge: Anatomie sowie auf kleine bis mittelgroße Blutgefäße hat.

Epidemiologie

• Seltene Erkrankung, aber viele Fälle vermutlich nicht erfasst
• Ungefähr 1 von 1600–2000 Lebendgeburten
• Häufigster genetischer ursächlicher Faktor für juvenile Leberprobleme
• Höchste Inzidenz bei Kaukasiern europäischer Abstammung
• Niedrigste Inzidenz in der asiatischen Bevölkerung

Ätiologie

• Die einzige bekannte Ätiologie ist eine vererbte genetische Mutation des SERPINA1-Gens.
  • Gen auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 14, pleomorph
  • ≥ 150 bekannte Allele
• Autosomal-kodominante Vererbung: ein pathogenes Allel Allel Grundbegriffe der Genetik muss von jedem Elternteil geerbt werden, damit der pathologische Phänotyp exprimiert werden kann
  • Das M-Allel ist normal
  • Das S-Allel verursacht eine mäßig verringerte Proteinproduktion.
  • Das Z-Allel verursacht eine dramatisch verringerte Proteinproduktion.
  • MM- und MS-Personen → unauffällige Klinik
  • MZ-Personen → erhöhtes Risiko für Lungenerkrankungen
  • ZZ-Personen → Akkumulation von nicht funktionsfähigem Protein in der Leber Leber Leber mit hohem Risiko für Lungenerkrankungen
  • Homozygot für ein Nullallel → kein nachweisbares Plasma-AAT, Lungenerkrankung, aber keine Lebererkrankung

Pathophysiologie

Lebererkrankung:

• Der Austausch einer einzelnen Aminosäure Aminosäure Grundlagen der Aminosäuren (z. B. E342K) führt zu einer abnormalen Proteinfaltung:
  • Die resultierende Anomalie in der Struktur führt zu einer Beeinträchtigung der Mobilität des Proteins, dies führt zur Akkumulation in der Zelle (z. B. Hepatozyt).
  • Führt zu Entzündungsschäden der Leber Leber Leber, da akkumuliertes Protein polymerisiert und aggregiert
  • Lebertoxizität (die zu Entzündungen führt) prädisponiert für ein hepatozelluläres Karzinom Hepatozelluläres Karzinom Hepatozelluläres Karzinom (HCC) und Lebermetastasen.
• Umweltfaktoren spielen eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung der Krankheit
• Einzelnukleotid-Polymorphismen in der „downstream“ gelegenen flankierenden Region des endoplasmatischen Retikulums; Mannosidase I kann den Grad des AAT-Mangels und der Leberschädigung beeinflussen.

Lungenerkrankung:

• Bei Gesunden:
  • Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems Granulozyten verwenden Elastase, um Schleim und Bakterien abzubauen.
  • Überschüssige Elastase-Aktivität baut Lungengewebe ab und macht es weniger elastisch.
  • Alpha-1-Antitrypsin blockiert die Elastase-Aktivität.
• Von AAT Betroffene:
  • Haben kein Ausgleich der Elastase-Aktivität
  • Haben durch Zigarettenrauchen und Lungeninfektionen eine erhöhte Elastase-Aktivität im Lungengewebe: Verlust der Compliance der Lunge Lunge Lunge: Anatomie, was zu Emphysemen führt.

Klinik

Leber Leber Leber

• Erkrankung wird früh in der Kindheit diagnostiziert und manifestiert sich bereits im Alter von zwei Monaten
• Neonatale Symptome:
  • Beeinträchtigte Vitamin-K-Synthese, die Blutungen verursacht:
    • Am Nabel
    • Im Magen-Darm-Trakt
    • Intrakraniell
    • Unerklärliche Hämatome
  • Neonatale Hepatitis mit cholestatischem Ikterus Ikterus Ikterus
• Symptome im Kindes-/Jugendalter:
  • Hepatomegalie
  • Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie
  • Aszites Aszites Aszites
  • Ösophagusvarizenblutung
  • Sklerenikterus
• Mit Zirrhose assoziierte Manifestationen bei Erwachsenen: hepatozelluläres Karzinom Hepatozelluläres Karzinom Hepatozelluläres Karzinom (HCC) und Lebermetastasen

Lunge Lunge Lunge: Anatomie

• Die Lungenmanifestation beginnt im 3. oder 4. Lebensjahrzehnt.
• Häufige Symptome:
  • Husten
  • Schwierigkeiten beim Atmen
  • Chronischer Auswurf
  • Keuchen Keuchen Keuchen
• Äußere Faktoren wie die berufliche Exposition gegenüber Reizstoffen und Rauchen beschleunigen das Fortschreiten der Krankheit.

Andere Manifestationen von entzündlichen Erkrankungen

• Nekrotisierende Pannikulitis
• Granulomatose mit Polyangiitis Granulomatose mit Polyangiitis Granulomatose mit Polyangiitis (vormals M. Wegner)
• Membranoproliferative Glomerulonephritis Glomerulonephritis Membranoproliferative Glomerulonephritis
• IgA-Nephropathie IgA-Nephropathie IgA-Nephropathie (Morbus Berger)
• Andere Vaskulitis-Syndrome

Diagnostik

• Ein Alpha-1-Antitrypsin-Mangel sollte bei Folgendem in der Anamnese in Betracht gezogen werden:
  • Chronische Lebererkrankung, insbesondere bei jungen Menschen
  • Emphysem im Alter < 45 Jahre
  • Emphysem bei einem Nichtraucher
  • Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter mit Emphysem oder Lebererkrankung und Pannikulitis
• Die Diagnose eines AAT-Mangels kann bestätigt werden durch:
  • Messung der Serumspiegel von AAT:
    • Patienten mit < 20 µmol/l (100 mg/dl) Serumspiegeln sollten weiter untersucht werden.
    • Alpha-1-Antitrypsin ist bei entzündlichen Prozessen erhöht.
    • Erhöhte Serumwerte sollten nicht als alleinige Grundlage für den Ausschluss eines AAT-Mangels verwendet werden
  • Gezielte Gentests:
    • PCR-Test, um festzustellen, welche Allele vorhanden sind
    • Isoelektrische Gelelektrophorese, um zu bestimmen, welche Proteinvarianten vorhanden sind
• Röntgen Röntgen Röntgen Thorax: emphysematöse Bullae vor allem basal
• Leber Leber Leber Biopsie:
  • Kann helfen, das Ausmaß der Leberschädigung und das Vorhandensein eines hepatozellulären Karzinoms zu bestimmen
  • Das Vorhandensein von PAS-positiven und Diastase-resistenten Einschlüssen ist diagnostisch für die Krankheit.

Therapie, Prognose und Komplikationen

Therapie

• Bei leichteren Formen oder frühen Krankheitsstadien sind supportive Behandlungen angezeigt.
  • Oxidativer Stress der Hepatozyten Hepatozyten Leber und Cholestase können durch die Gabe von Vitamin E Vitamin E Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen bzw. Ursodesoxycholsäure verhindert werden.
  • Gesundheitsedukation, Raucherentwöhnung
  • Impfungen gegen Influenza Influenza Influenzaviren/Influenza, Pneumokokken und Hepatitis A Hepatitis A Hepatitis-A-Virus und B sind indiziert, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen
• Pulmonale Form: eine Ersatztherapie mit AAT-haltigem Plasma Plasma Transfusionsprodukte ist in der Regel indiziert
• Schwere Formen:
  • Lebertransplantation
  • Lungentransplantation Lungentransplantation Organtransplantation

Prognose und Komplikationen

• Die Leberbeteiligung bei AAT-Mangel schreitet langsam voran, kann aber bei Vorliegen von Komorbiditäten und Infektionen beschleunigt werden.
• Die Manifestationen entwickeln sich zu schweren Formen, ähnlich wie bei anderen chronischen Lebererkrankungen.
• Zu den Komplikationen gehören:
  • Starke Blutungen, insbesondere bei Neugeborenen
  • Unterernährung Unterernährung Gedeihstörung
  • Malabsorption Malabsorption Malassimilation: Maldigestion und Malabsorption durch Cholestase
• Patienten mit AAT-Mangel können ohne leberbedingte Komplikationen weiterleben.
• In fortgeschrittenen Fällen haben Lebertransplantationen günstige Ergebnisse gezeigt.

Differenzialdiagnosen

• Bronchiektasen: irreversibler Zustand, bei dem es zu einer Aussackung und Zerstörung der Bronchien als Folge einer Entzündung Entzündung Entzündung und Infektion kommt. Zu den Symptomen einer Bronchiektasie gehören Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot), chronischer Husten und eitriges Sputum. Die Diagnose erfolgt mittels Bildgebung, einschließlich Röntgen Röntgen Röntgen und CT. Die Therapie umfasst Bronchodilatatoren Bronchodilatatoren Asthma-Medikamente und Antibiotika bei akuter Exazerbation.
• Chronisch obstruktive Lungenerkrankung Chronisch obstruktive Lungenerkrankung Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ( COPD COPD Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)): Lungenerkrankung, die durch eine fortschreitende, weitgehend irreversible Atemwegsobstruktion Atemwegsobstruktion Atemwegsobstruktion gekennzeichnet ist. Symptome der COPD COPD Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) sind progressive Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot) und chronischer Husten. Bei der Untersuchung können ein verlängertes Exspirium, Keuchen Keuchen Keuchen oder ein vermindertes Atemgeräusch festgestellt werden. Die Verdachtsdiagnose wird durch Lungenfunktionstests bestätigt. Die Behandlung umfasst eine Raucherentwöhnung, Lungenrehabilitation und Pharmakotherapie.
• Autoimmunhepatitis Autoimmunhepatitis Autoimmunhepatitis: Leberentzündung, die auftritt, wenn sich das eigene Immunsystem gegen die Hepatozyten Hepatozyten Leber richtet. Das klinische Erscheinungsbild reicht von asymptomatisch bis hin zu Symptomen eines akuten Leberversagens. Die Diagnose wird durch das Testen auf Serum-Antikörper gegen glatte Muskelzellen und eine Leberbiopsie gestellt. Die Behandlung erfolgt mit Kortikosteroiden und Azathioprin. Bei frühzeitiger Behandlung ist die Prognose günstig. Unbehandelt stirbt die Hälfte der Betroffenen in den ersten Jahren.
• Virushepatitis: Infektion durch ein Virus, das eine akute Lebererkrankung verursacht. Eine Virushepatitis präsentiert sich mit einem Ikterus Ikterus Ikterus, Fieber Fieber Fieber, Hepatomegalie, und einer Transaminasen-Erhöhung von > 500 U/l. Eine weitere Differenzierung kann durch den Nachweis viraler Antigene und Antikörper im Serum erfolgen. Die Behandlung richtet sich nach der Ursache und kann bei bestimmten Typen durch eine Impfung Impfung Impfung verhindert werden.