Rabiesvirus (Tollwut)

Klassifikation

Allgemeine Merkmale und Epidemiologie

Grundlegende Merkmale des Rabiesvirus

• Taxonomie:
  • Familie: Rhabdoviridae
  • Gattung: Lyssavirus
• Mittlere Größe:
  • 180 nm lang
  • 75 nm breit
• RNA-Genom:
  • Einzelsträngig
  • Linear
  • Negative Polarität
• Struktur:
  • Form ähnelt einer Patrone
  • Helikaler Ribonukleoprotein-Kern
  • Behüllt
  • Glykoprotein-Spikes auf der Virusoberfläche
• Besitzt eine RNA-abhängige RNA-Polymerase

Assoziierte Krankheit

Das Rabiesvirus verursacht die Krankheit Tollwut.

Epidemiologie

• Die Tollwut kommt in fast allen Ländern vor.
  • Entwicklungsländer sind stärker betroffen:
    • Asien
    • Afrika
    • Lateinamerika
  • Durch Tierimpfungen in den Vereinigten Staaten und Europa konnte die Tollwut bei Haustieren weitgehend eliminiert werden.
• Etwa 59.000 Todesfälle pro Jahr weltweit
• Deutschland gilt seit 2008 als frei von terrestrischer Tollwut
• Bei Kindern (Jungen > Mädchen) ist die Wahrscheinlichkeit, an Tollwut zu erkranken, viermal so hoch wie bei Erwachsenen.

Pathogenese

Reservoir

Säugetiere dienen als Reservoir. Wichtige Vertreter sind:

• Fledermaus
• Stinktier
• Waschbär
• Fuchs
• Kojote
• Wolf
• Ungeimpfte Hunde

Übertragung

Die Infektion des Menschen ist fast immer auf den Biss eines infizierten Säugetiers zurückzuführen.

• Am häufigsten: Speichel von infizierten Tieren
• Selten:
  • Organtransplantation Organtransplantation Organtransplantation
  • Transplazentar
  • Einatmen von aerosolierten Viren

Risikofaktoren des Wirtes

Die Anfälligkeit für tödliche Infektionen hängt mit folgenden Faktoren zusammen:

• Tierart
• Virusvariante
• Konzentration des Inokulums
• Ort der Exposition
  • Kopf- und Nackenbiss mit höherem Risiko als Biss in distalem Körperteil
  • Ausmaß der Innervation an der Bissstelle
• Schwere der Exposition
• Immunstatus des Wirts

Viraler Replikationszyklus

• Tollwutvirus bindet an Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren außerhalb der Wirtszellen → gelangt über den endosomalen Transportweg in die Wirtszellen
• ↓ pH-Wert im Endosom führt zur Membranfusion → virales Genom Genom Grundbegriffe der Genetik erreicht das Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett → virale RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA enthüllt sich im Zytoplasma der infizierten Zellen
• Genomtranskription durch eine virusassoziierte RNA-abhängige RNA-Polymerase → virale RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA wird in virale Proteine Proteine Proteine und Peptide übersetzt
• Die Replikation erfolgt durch die Synthese von positiv-strängigen RNA-Vorlagen für die Produktion von negativ-strängiger RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA.
• Bestandteile werden zusammengesetzt → Virus verlässt die Zelle

Pathophysiologie

• Inokulation → Rabiesvirus gehört zu neurotropen Viren → dringt in lokale motorische und sensorische Nerven ein
• Wandert über periphere Nerven zum Rückenmark Rückenmark Rückenmark → Ausbreitung ins Gehirn
• Der Mechanismus, der zur Enzephalitis Enzephalitis Enzephalitis führt, ist unklar.
• Ausbreitung über periphere Nerven → Ausbreitung in andere Teile des Körpers

Klinik

Beim Menschen werden 5 allgemeine Stadien unterschieden: Inkubation → Prodromalstadium → akute neurologische Phase → Koma Koma Koma → Tod

Inkubation

• Sehr variabel von 5 Tagen bis zu mehreren Jahren, aber normalerweise 20–90 Tage
• Bei Kindern und mit Bissen näher am ZNS kürzer

Prodromalstadium

• Das Prodromalstadium dauert 0–10 Tage.
• Die Symptome sind unspezifisch
  • Allgemeines Unwohlsein
  • Fieber Fieber Fieber
  • Fatigue
  • Halsschmerzen
  • Husten
  • Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot)
  • Übelkeit und Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
  • Kopfschmerzen
  • Schmerzen oder Parästhesien an der Bissstelle

Akute neurologische Phase

Die akute neurologische Phase dauert 2–7 Tage.

Enzephalitische Form (ca. 80 % der Fälle):

• Hyperaktivität und Unruhe
• Veränderter mentaler Status
  • Verwirrung
  • Halluzinationen
• Pharyngeale Muskelkrämpfe
  • Hydrophobie
  • Aerophobie
  • Luftnot
  • Husten
• Nackensteifigkeit
• Muskelfaszikulationen und -kontraktionen
  • Grimassieren im Gesicht
  • Überstreckung von Rücken und Nacken
• Gesteigerte tiefe Sehnenreflexe Tiefe Sehnenreflexe Neurologische Untersuchung
• Autonome Instabilität
  • Hypersalivation
  • Schwitzen
  • Lakrimation
  • Pupillenerweiterung
  • Fieber Fieber Fieber
  • Tachykardie
• Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter

Paralytische Form (ca. 20 % der Fälle):

• Fieber Fieber Fieber
• Kopfschmerzen
• Aufsteigende, schlaffe Lähmung
• Muskelfaszikulationen
• Fehlende tiefe Sehnenreflexe Tiefe Sehnenreflexe Neurologische Untersuchung
• Blasenfunktionsstörung

Koma Koma Koma

• Betroffene nicht ansprechbar
• Phasen mit schneller, unregelmäßiger Atmung
• Apnoe
• Lähmung

Tod

• Der Tod tritt in der Regel 2–14 Tage nach Auftreten der ersten Symptome ein.
• Oft ist er eine Folge von:
  • Atemstillstand
  • Unkontrollierte Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter
  • Herzrhythmusstörungen

Diagnostik und Therapie

Diagnostik

Bei ungeklärter viraler Enzephalitis Enzephalitis Enzephalitis mit Tierbissen in der Anamnese sollte an Tollwut gedacht werden.

Diagnostische Methoden:

• Antikörper-Titer
• PCR zum Nachweis viraler RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA
• Isolierung des Virus (Viruskultur)
• Immunfluoreszenzfärbung von Biopsieproben auf virale Antigene

Proben, die getestet werden können:

• Speichel
• Liquor
• Serum
• Gewebe, wie Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion aus dem Nacken (Nackenhautbiopsie) oder dem Gehirn

Therapie

Für symptomatische Tollwut gibt es keine wirksame Therapie, und nur wenige Patient*innen überleben.

• Palliative Maßnahmen
• Lebenserhaltende Maßnahmen können den klinischen Verlauf verlängern, haben aber kaum Einfluss auf das Ergebnis.

Prävention

Die Prävention ist entscheidend.

• Immunisierung zugänglicher Reservoire (Hunde, Katzen, Füchse).
• Eine präexpositionelle Immunisierung mit dem Tollwutimpfstoff ist indiziert bei:
  • Reisen in endemische Gebiete
  • In Deutschland empfohlen für Personen mit engem Kontakt zu Fledermäusen
  • In Deutschland keine Empfehlung der Immunisierung von Tierärzt*innen, Jäger*innen o.ä., die nicht mit Fledermäusen arbeiten
• Postexpositionsprophylaxe:
  • Lokale Wundreinigung
  • Humanes Tollwut-Immunglobulin
    • Nur einmalige Verabreichung an zuvor nicht geimpfte Personen.
    • Liefert sofortige Antikörper
    • Injektion von größtmöglicher Menge an die Bissstelle (Infiltration in die Wunden).
    • Das restliche Volumen sollte i.m. an einer von der Impfstoffverabreichung entfernten Stelle injiziert werden
  • Tollwut-Impfstoff:
    • Die erste Dosis wird so bald wie möglich nach der Exposition verabreicht.
    • Weitere Dosen werden an den Tagen 3, 7 und 14 nach der ersten Impfung Impfung Impfung verabreicht.

Differenzialdiagnosen

• Bakterielle Meningitis Meningitis Meningitis: akute Infektion der Hirnhäute Hirnhäute Hirnhäute (Meningen). Die Patient*innen präsentieren sich mit Kopfschmerzen, Fieber Fieber Fieber, Meningismus und einer raschen klinischen Verschlechterung. Zur Diagnosestellung wird eine Lumbalpunktion durchgeführt. Anders als bei der viralen Meningitis Meningitis Meningitis zeigt die Untersuchung des Liquors eine trübe Flüssigkeit, einen niedrigen Glukosegehalt und hohe Leukozytenzahlen, wobei die Neutrophilen überwiegen. Gram-Färbung und Kultur dienen der Bestimmung der verursachenden Bakterien. Die Therapie umfasst Antibiotika und Kortikosteroide.
• Herpes-simplex-Enzephalitis: schwere ZNS-Infektion, verursacht durch Herpes-simplex-Viren. Bei den Patient*innen treten rasch Fieber Fieber Fieber, Kopfschmerzen, Bewusstseinsstörungen, fokale neurologische Defizite und Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter auf. Die Diagnose wird durch einen PCR-Test des Liquors bestätigt. Die MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) kann hyperintense Läsionen in den Temporallappen zeigen. Therapie der Wahl ist die intravenöse Verabreichung von Aciclovir.
• FSME-Virus: Mitglied der Gattung der Flaviviren, das hauptsächlich durch Ixodes-Zecken übertragen wird. Die meisten Patient*innen, die mit dem FSME-Virus infiziert sind, sind asymptomatisch; bei symptomatischen Personen kann es jedoch zu einer biphasischen Erkrankung kommen. Nach der Genesung von unspezifischen Symptomen können die Patient*innen neurologische Manifestationen wie Meningitis Meningitis Meningitis, Enzephalitis Enzephalitis Enzephalitis oder Meningoenzephalitis entwickeln. Serologie oder PCR können die Diagnose bestätigen. Die Therapie ist supportiv.
• West-Nil-Virus West-Nil-Virus West-Nil-Virus: Mitglied der Gattung der Flaviviren, das von Culex-Mücken übertragen wird. Die meisten Patient*innen, die mit dem West-Nil-Virus West-Nil-Virus West-Nil-Virus infiziert sind, zeigen keine Symptome. Ein sehr kleiner Teil der Betroffenen entwickelt eine neuroinvasive Erkrankung, zu der Meningitis Meningitis Meningitis, Enzephalitis Enzephalitis Enzephalitis und akute schlaffe Lähmung gehören. Die Diagnose wird durch Serum- oder Liquorserologie oder PCR bestätigt. Die Therapie ist supportiv.
• Saint-Louis-Enzephalitis-Virus: Mitglied der Gattung der Flaviviren, das von Culex-Mücken übertragen wird. Symptomatische Personen können sich unterschiedlich präsentieren, mit grippeähnlichen Symptomen, aseptischer Meningitis Meningitis Meningitis, Enzephalitis Enzephalitis Enzephalitis oder Meningoenzephalitis. Die Diagnose wird durch Serologie bestätigt. Die Therapie ist supportiv.
• Pferdeenzephalitisviren: Mitglieder der Familie der Togaviridae. Die Pferdeenzephalitisviren sind durch Mücken übertragene Arboviren, die leichte Viruserkrankungen oder (in schweren Fällen) Enzephalitis Enzephalitis Enzephalitis verursachen können. Die Diagnose erfolgt durch Liquoruntersuchung, Serologie oder PCR. Die Therapie ist supportiv.
• Guillain-Barré-Syndrom Guillain-Barré-Syndrom Guillain-Barré-Syndrom (GBS): akute, rasch fortschreitende, erworbene entzündliche Neuropathie, die durch Infektionserreger ausgelöst werden kann. Die Patient*innen entwickeln eine fortschreitende, symmetrische Muskelschwäche und Sensibilitätsverlust. Im Gegensatz zu Tollwut ist Fieber Fieber Fieber beim GBS selten. Die Diagnose wird klinisch gestellt. Eine Lumbalpunktion zeigt eine normale Zellzahl und erhöhtes Eiweiß. Die Therapie beinhaltet intensivmedizinische Unterstützung, i.v.-Immunglobulin und Plasmaaustausch.
• Botulismus Botulismus Botulismus: seltenes, neuroparalytisches Syndrom, verursacht durch ein von Clostridium botulinum Clostridium botulinum Clostridien freigesetztes Neurotoxin. Botulismus Botulismus Botulismus äußert sich durch verschwommenes Sehen, Atemversagen und eine symmetrische, absteigende schlaffe Lähmung. Anders als bei der Tollwut tritt kein Fieber Fieber Fieber auf. Die Diagnose wird auf klinischer Basis gestellt und kann durch die Isolierung von Bakterien oder Toxinen aus Stuhl, Wundproben oder Nahrungsmitteln bestätigt werden. Die Therapie erfordert eine rasche Behandlung des Atemversagens, die Verabreichung von Antitoxin und eine supportive Behandlung der Lähmungen.
• Tetanus Tetanus Tetanus: Bakterielle Infektion, die durch Clostridium tetani verursacht wird, ein gram-positives, obligat anaerobes Bakterium, das häufig im Boden vorkommt und durch eine kontaminierte Wunde in den Körper gelangt. Tetanus Tetanus Tetanus äußert sich durch Kiefersperre, Nackensteifigkeit, Opisthotonus und schwere, schmerzhafte Muskelkrämpfe. Die Diagnose wird klinisch gestellt, da es selten möglich ist, den Infektionserreger aus der Wunde zu isolieren. Tetanus Tetanus Tetanus wird mit einer Antibiotikatherapie und dem Tetanus-Antitoxin behandelt.