Cholestase bei Neugeborenen und Kleinkindern

Die Cholestase bei Neugeborenen und Kleinkindern ist eine Hyperbilirubinämie in den ersten Lebensmonaten aufgrund einer eingeschränkten Gallenausscheidung oder vermehrten Bildung. Fehlbildungen der Gallenwege mit Beteiligung der Gallenblase und des Gallengangs werden in zystisch und nicht-zystisch obliterative Cholangiopathien eingeteilt, von denen die Gallengangsatresie die häufigste ist. Weniger häufige Ursachen sind das genetische Alagille-Syndrom, infektiöse Ursachen und Stoffwechselstörungen. Klinisch zeigen sich die Erkrankungen durch einen Ikterus und weitere der Krankheit entsprechende Symptome. Zur Diagnostik werden bildgebende Verfahren eingesetzt, die gemeinsam mit den typischen Cholestase Laborparametern der Diagnose dienen. Zystische Ursachen erfordern häufig eine Operation, um die Fehlbildung zu korrigieren und ein normales Wachstum des Kindes zu ermöglichen. Bei der Gallengangsatresie mit portaler Hypertonie kann eine Lebertransplantation erforderlich sein.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Definition

Die Cholestase bei Neugeborenen und Kleinkindern ist eine Störung der Bildung und Exkretion von Galle und Gallenstandteilen. Die Ansammlung dieser Produkte kann zu Ikterus Ikterus Ikterus und Juckreiz führen.

Ätiologie

Fehlbildungen der Gallenwege Gallenwege Gallenblase und Gallenwege mit Beteiligung der Gallenblase Gallenblase Gallenblase und Gallenwege und des Gallengangs werden in zystische und nichtzystische obliterative Cholangiopathien eingeteilt, von denen die Gallengangsatresie die häufigste ist. Weniger häufige Ursachen sind das genetische Alagille-Syndrom, infektiöse Ursachen und Stoffwechselstörungen.

Obstruktive Ursachen:
- Gallengangsatresie
- Gallengangszysten
- Andere obstruktive Ursachen:
  - Steine
  - Tumore
  - Sklerosierende Cholangitis bei Neugeborenen
Infektiöse Ursachen:
- TORCH-Infektionen:
  - Toxoplasmose Toxoplasmose Toxoplasma/Toxoplasmose
  - Andere ( Syphilis Syphilis Syphilis)
  - Rubella
  - Cytomegalovirus (CMV)
  - Herpes -simplex-Virus (HSV)
- Virusinfektionen:
  - Echovirus Echovirus Picornaviridae: Echovirus
  - Adenovirus Adenovirus Adenovirus
  - Parvovirus B19 Parvovirus B19 Parvovirus B19
- Harnwegsinfektion Harnwegsinfektion Harnwegsinfektion bei Neugeborenen
Genetische Ursachen:
- Alagille-Syndrom (syndromischer Mangel der interlobulären Gallenwege Gallenwege Gallenblase und Gallenwege)
- Alpha-1-Antitrypsin-Mangel Alpha-1-Antitrypsin-Mangel Alpha-1-Antitrypsin (AAT)-Mangel
- Progressive familiäre intrahepatische Cholestase
- Mukoviszidose Mukoviszidose Mukoviszidose (Zystische Fibrose)
Stoffwechselstörungen:
- Kohlenhydratstoffwechsel: Galaktosämie Galaktosämie Galaktosämie
- Aminosäurestoffwechsel: Tyrosinämie
- Lipide Lipide Fettsäuren und Lipide:
  - Niemann-Pick Typ C
  - Gaucher-Krankheit Typ 2
- Störungen des Gallensäurestoffwechsels
Toxisch
- Darmversagen – assoziierte Lebererkrankung (parenterale Ernährung)
- Medikamente

Gallengangsatresie

Die Gallengangsatresie ist eine idiopathische, progressive, fibrotische Obliteration des extrahepatischen Gallengangs, die innerhalb der ersten 3 Lebensmonate mit einer Gallengangsobstruktion auftritt.

Klassifikation:
- Neugeborene Form (80–90 % der Patient*innen):
  - Isolierte Gallengangsatresie
  - Neugeborene zeigen sich bei der Geburt unauffällig; eine fortschreitende Obliteration der extrahepatischen Gallengänge entwickelt sich innerhalb von Wochen
- Embryonale oder fetale Form:
  - Bei der Geburt symptomatisch
  - Assoziiert mit anderen angeborenen Anomalien (Situs inversus, Polysplenie, Darmmalrotation, Herzerkrankungen)
- Schweregrad:
  - Nicht korrigierbar: In etwa 85 % der Fälle liegt eine Obliteration des gesamten extrahepatischen Gallengangs vor
  - Operativ korrigierbare Form (weniger häufig): distale segmentale Gallengangsobliteration mit offenen extrahepatischen Kanälen
Epidemiologie:
- 1 von 10.000–15.000 Lebendgeburten
- Auftreten innerhalb derselben Familie unwahrscheinlich
Ätiologie: Pathogenese ist unbekannt; verschiedene Mechanismen werden diskutiert:
- Virale Ursache
- Toxin-vermittelte Entzündungsreaktion
- Genetische Faktoren
- Immunätiologien
Pathophysiologie:
- Ein perinataler Insult (mögliche Virusinfektion) verursacht eine Verletzung des Gallengangs.
- Immunologische Reaktion → entzündliche Infiltration und Obstruktion
- Epitheliale Proliferation → progressive Sklerose → Obliteration extrahepatischer Gallenwege Gallenwege Gallenblase und Gallenwege und Atresie in den ersten Lebensmonaten
- Cholestase → hepatozelluläre Schädigung mit sekundärer Zirrhose
Klinik:
- Kann bei der Geburt unauffällig sein und erst in den ersten 2 Wochen symptomatisch werden
- In den ersten Wochen kann eine normale Entwicklung vorliegen
- Variable Symptome:
  - Ikterus Ikterus Ikterus, Sklerenikterus
  - Dunkler Urin (Bilirubinurie)
  - Acholischer (blasser) Stuhl
  - Hepatomegalie
  - Eine Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie kann sich aufgrund einer portalen Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie allmählich entwickeln.
- Physiologischer Ikterus Ikterus Ikterus (indirekte Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie des Neugeborenen; verschwindet innerhalb von 2 Wochen) kehrt nach 8 Wochen zurück (direkte Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie des Neugeborenen, pathologisch)
- Herzgeräusche Herzgeräusche Herztöne und Herzgeräusche können auf assoziierte Anomalien hinweisen.
Diagnostik:
- Screening bei Zugehörigkeit zu einer Risikogruppe
- Labordiagnostik:
  - Gesamt- und direktes (konjugiertes) Bilirubin Bilirubin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin: beide erhöht
  - Obstruktives Muster der Leberenzyme: signifikante Erhöhung der alkalischen Phosphatase, leichte Erhöhung von ALT und AST
- Die Ultraschalluntersuchung des Abdomens kann Folgendes zeigen:
  - Andere Ursachen der neonatalen Cholestase
  - Assoziierte Anomalien wie Polysplenie
  - Hypoplastische oder fehlende Gallenblase Gallenblase Gallenblase und Gallenwege
  - Dreieckiges Nabelschnurzeichen: repräsentiert den fibrösen duktalen Rest des extrahepatischen Gallengangs bei Gallengangsatresie
- Eine MRCP kann zur präoperativen Untersuchung indiziert sein.
- Perkutane Leberbiopsie:
  - Wertvollster Test
  - Zeigt Proliferation und Obstruktion der Gallengänge mit relativ intakter lobulärer Struktur
Therapie:
- Explorative Laparotomie Laparotomie Laparotomie und Laparoskopie + direkte Cholangiographie (vorzugsweise vor der 8. Lebenswoche)
- Chirurgisch korrigierbare Läsionen werden korrigiert.
- Nicht korrigierbare Läsionen: werde kurzfristig mit einer Portoenterostomie (Kasai-Verfahren) behandelt
  - Die Leber Leber Leber wird an ein Stück Darm anastomosiert, wodurch mehrere kleine Gallengangsreste in den Darm entleert werden können.
  - Dieses Verfahren verzögert das Einsetzen einer Zirrhose und ermöglicht ein normales Wachstum.
  - Die meisten Patient*innen mit nicht korrigierbaren Läsionen entwickeln schließlich eine portale Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie und eine rezidivierende Leberfunktionsstörung.
  - Eine spätere Lebertransplantation ist kurativ.

Biliary atresia — Gallengangsatresie
Bild von Lecturio.

Biliary atresia in a 65-day-old girl — Gallengangsatresie
Bild von Lecturio.

Alagille-Syndrom

Das Alagille-Syndrom ist eine genetische Erkrankung, die durch einen Mangel an Gallengängen in der Leber Leber Leber gekennzeichnet ist und zu einer Cholestase führt. Dieses Syndrom betrifft auch andere Organe.

Ätiologie:
- Autosomal-dominante Mutationen im JAG1 -Gen bei > 90 % der Patient*innen
- Andere haben Mutationen im NOTCH2 -Gen.
Klinik:
- Lebermanifestationen:
  - Mangel an interlobulären Gallengängen
  - Chronische Cholestase (in 90 %)
  - Ikterus Ikterus Ikterus
  - Zirrhose
  - Pruritus (80 %)
  - Xanthomas
- Herzgeräusch oder Anomalien bei 85 –91 % (am häufigsten Pulmonalstenose)
- Nierendysplasie Nierendysplasie Angeborene Nierenanomalien
- Schmetterlingswirbel
- Typische Gesichtsmerkmale:
  - „Dreieckiges“ Gesicht mit vorspringender Stirn, breitem Nasenrücken und spitzem Kinn
  - Tiefliegende Augen
- Weitere Entwicklungsverzögerungen können auftreten
Diagnostik:
- Labordiagnostik:
  - Konjugierte Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie des Neugeborenen
  - Erhöhte Leberenzyme (Aminotransferasen) und überproportional erhöhte Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGTP)
- Leberbiopsie: reduzierte Anzahl interlobulärer Gallengänge
- Genetische Diagnostik zur Bestätigung der Genmutation
Therapie:
- Die cholestatische Lebererkrankung verläuft unterschiedlich schwer; sie kann sich auch bis zum Schulalter stabilisieren
- Behandlung des Pruritus zur Verbesserung der Lebensqualität:
  - Ursodesoxycholsäure
  - Gallensäurebinder (Cholestyramin, Colesevelam)
  - Ca. 40 % der Patient*innen sind therapierefraktär; eine Operation mit Gallengangsableitung oder eine Lebertransplantation kann indiziert sein.
- Komplikation: eine portale Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie kann sich im Laufe der Jahre entwickeln
- Prognose: In einer Studie mit 293 Personen betrug das transplantationsfreie Überleben 24 % bis zum Alter von 18 Jahren.

Histologie_der_normalen_und_defekten_intrahepatischen_Gallengänge. — A: Fetale Leber nach 16 Wochen Entwicklungszeit mit fokalen Dilatationen (Pfeile) in den Gallenepithelzellvorläufern, die die Pfortader (PV) umgeben.
B: Reife Leber mit Gallengängen (BD) und Leberarterie (HA), eingebettet in das periportale Mesenchym in einer charakteristischen Anordnung, die als „Portaltriade“ bekannt ist. In Akkorden angeordnete Hepatozyten umgeben die Portaltriade.
C: Die portale Triadenregion einer*s Patient*in mit Alagille-Syndrom zeigt aufgrund von Defekten in der Duktusplattenumgestaltung eher duktale Zysten als normale Gallengänge.
Bild: „*Histology of normal and defective intrahepatic bile ducts” von Smallbot*. Lizenz: CC BY 3.0

Gallengangszysten

Gallengangszysten sind angeborene Gallengangsanomalien, die eine abnormale Vergrößerung und Obstruktion der intrahepatischen und/oder extrahepatischen Gallenwege Gallenwege Gallenblase und Gallenwege verursachen.

Klassifikation:
- Typ I (90–95 % Fälle): eine sackförmige oder fusiforme zystische Erweiterung der extrahepatischen Gallengänge
- Typ II: ein Divertikel des Ductus choledochus
- Typ III (Choledochozele): eine Zyste im Hauptgallengang in der Duodenalwand
- Typ IV: beinhaltet eine Erweiterung der intrahepatischen und extrahepatischen Gänge
- Typ V (selten): multiple zystische Erweiterungen der intrahepatischen Gänge
Ätiologie:
- Unbekannt, wahrscheinlich > 1 Mechanismus
- Kann angeboren (am häufigsten) oder erworben (selten) nach Cholezystektomie Cholezystektomie Cholezystektomie sein
- Verbunden mit einer Vielzahl anderer anatomischer Anomalien:
  - Pathologischer pankreatobiliärer Übergang
  - Gallen-, Duodenal- oder Kolonatresie
  - Doppelter Gallengang
  - Analatresie
  - Ventrikelseptumdefekt Ventrikelseptumdefekt Ventrikelseptumdefekt (VSD)
  - Aortenhypoplasie
Epidemiologie:
- Inzidenz in westlichen Ländern: ca. 1 von 100.000–150.000
- Höhere Inzidenz in Japan: ca.1 von 1000
- Verhältnis m:w: 3–4:1
- Am häufigsten diagnostiziert im Säuglings- oder Kindesalter (selten auch im Erwachsenenalter)
Klinik:
- Kleinkinder:
  - Verschlussikterus
  - Acholischer Stuhlgang
  - Hepatomegalie
  - Zysten können ein Zufallsbefund bei der pränatalen Sonographie sein
- Kinder (mehrheitlich stellt sich mit < 10 Jahre vor):
  - Bauchschmerzen
  - Ikterus Ikterus Ikterus
  - Übelkeit und Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
  - Fieber Fieber Fieber
  - Pruritus
  - Gewichtsverlust
  - Episoden einer akuten Pankreatitis Pankreatitis Akute Pankreatitis; gelegentlich akute Cholangitis Akute Cholangitis Akute Cholangitis
Diagnostik:
- Labordiagnostik:
  - Direkte (konjugierte) Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie des Neugeborenen
  - Obstruktives Muster der Leberenzyme: signifikante Erhöhung der alkalischen Phosphatase, leichte Erhöhung von ALT und AST
- Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie)
- MRCP zur präoperativen Beurteilung
Behandlung: primäre Zystenexzision + biliäre enterische (Roux-en-Y) Anastomose
Komplikationen:
- Wenn die Obstruktion nicht behandelt wird (insbesondere im Säuglingsalter), kann es schnell zu schweren Leberfunktionsstörungen und Gerinnungsstörungen kommen.
- Höheres Risiko für ein Cholangiokarzinom Cholangiokarzinom Seltene maligne Lebertumore, wenn keine Resektion durchgeführt wird

Classification of choledochal cyst — Klassifikation der Gallengangszysten
Bild von Lecturio.

Biliary choledochal cyst — Klassifikation der Gallengangszysten
Bild von Lecturio.

Quellen

Wildhaber, B.E. (2012). Biliary atresia: 50 years after the first Kasai. ISRN Surg. DOI: 10.5402/2012/132089
Erlichman, J., Loomes, K.M. (2021). Causes of cholestasis in neonates and young infants. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/causes-of-cholestasis-in-neonates-and-young-infants (Zugriff am 15. Dezember 2021).
Kamath, B.M., Ye, W., et al. (2020). Outcomes of childhood cholestasis in Alagille syndrome: results of a multicenter observational study. Hepatology Commun 4:387–398. DOI: 10.1002/hep4.1468
Erlichman, J., Loomes, K.M. (2021). Biliary atresia. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/biliary-atresia (Zugriff am 15. Dezember 2021).
Topazian, M. (2021). Biliary cysts. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/biliary-cysts (Zugriff am 15. Dezember 2021).
Kathemann, S. (2019). Cholestase bei Kindern und Jugendlichen. In: Hoffmann, G. et al. (Hrsg.) Pädiatrie. Berlin-Heidelberg: Springer Verlag.