Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese

Überblick

Definition

Das Knochenmark ist das schwammartige Gewebe in den Markkanälen langer Röhrenknochen und den Hohlräumen der Spongiosa.

• Primärer Ort der Hämatopoese (ab dem 5. Schwangerschaftsmonat):
  • 1. Monat: Mesoderm des Dottersacks
  • 2.–3. Monat: Hämatopoese in der Leber (und Milz)
  • Ab 5. Monat: Hämatopoese im Knochenmark beginnt und das Knochenmark wird schließlich zur vorherrschenden Quelle der Blutzellenbildung.
• Andere Funktionen:
  • Abbau alter Erythrozyten (in Bilirubin, Eisen, Globin) über Makrophagen und Wiederverwertung von Eisen
  • Fettspeicherung durch Adipozyten
• Die Bildung von Blutzellen (Hämatopoese) wird bedarfsgerecht angepasst und ist notwendig, da die Lebensdauer der Zellen begrenzt ist:
  • Leukozyten: einige Stunden bis Tage
  • Thrombozyten: bis zu 10 Tage
  • Erythrozyten: 120 Tage
• Die Hauptblutversorgung erfolgt über eine oder mehrere Nährstoffarterien:
  • Dringen bis zum Knochenmark durch
  • Die medullären Arterien haben radiale Äste, die zur inneren Oberfläche der Kortikalis dringen und mit der kleineren periostalen Arterienversorgung verbunden sind.
  • Von der Kortikalis kommen Kapillaren in die Markhöhle zurück und bilden ein Netzwerk von sinusförmigen Systemen.
• Myelinisierte und nicht-myelinisierte Nerven (die durch die Nährstoffkanäle eintreten) sorgen für die Innervation.

Arten von Knochenmark

• Basierend auf grober Einteilung:
  • Rotes Knochenmark:
    • Hämatopoetisch/blutbildend
    • Reichlich Blutkörperchen
    • Menge nimmt mit zunehmendem Alter ab.
    • Befindet sich in: flachen Knochen (Schädel, Brustbein, Wirbel, Schulterblätter und Beckenknochen), Epiphyse langer Röhrenknochen (Femur, Tibia, Humerus)
  • Gelbes Knochenmark:
    • Nichthämatopoetisch
    • Gefüllt mit Adipozyten
    • Menge steigt mit dem Alter.
    • Befindet sich in der Diaphyse der Röhrenknochen
• Unterschiede und Entwicklung:
  • Beim Neugeborenen ist das gesamte Knochenmark rot und an der Blutzellbildung beteiligt.
  • Mit zunehmendem Alter erfolgt ein allmählicher Wechsel zum gelben Mark.
  • Unter bestimmten Bedingungen (schwere Blutungen, Anämie oder Hypoxie) färbt sich das gelbe Mark wieder rot.

Knochenmarkszellen und -strukturen

Hämatopoetisch

• Hämatopoetische Stammzellen (Englisches Akronym: HSC):
  • Multipotente Zellen mit der Fähigkeit zur Selbsterneuerung und Differenzierung zu allen hämatopoetischen Zellen
  • Stehen in enger Verbindung mit den knochenauskleidenden Zellen
• Multipotente Vorläuferzellen (Englisches Akronym: MPP):
  • Hämatopoetische Stammzellen entwickeln sich zu multipotenten Vorläuferzellen.
  • Nicht selbsterneuernd, aber mit Potenzial zur Differenzierung der gesamten Abstammungslinie
• Oligopotente Vorläuferzellen:
  • MPP entwickeln sich weiter zu oligopotenten Vorläufern:
    • Lymphoide Vorläuferzellen (Englisches Akronym: CLP)
    • Myeloische Vorläuferzellen (Englisches Akronym: CMP)
  • CMPs und CLPs entwickeln sich zu linienbeschränkten Vorläuferzellen und werden stufenweise zu Effektorzellen oder differenzierten Zellen:
    • Granulozyten: mit sekretorischen Granula im Zytoplasma (Eosinophile, Neutrophile, Basophile)
    • Monozyten: differenzieren zu Makrophagen
    • Megakaryozyten: werden zu Thrombozyten
    • Erythrozyten: sauerstofftragende, bikonkave Zellen ohne Kern
    • CLP → Lymphozyten
  • Reife Zellen befinden sich im perisinusoidalen Bereich.

Nichthämatopoetisch

Strukturen, die eine Mikroumgebung bereitstellen, die die Differenzierung hämatopoetischer Zellen und die Proliferation von Blutzellen unterstützt:

• Knochenzellen:
  • Stützen das Knochenmark
  • Endostale Auskleidung: Schicht flacher Zellen in der Innenfläche der Knochenhöhlen
  • In der Auskleidung finden sich Osteoklasten und Osteoblasten.
• Markstroma:
  • Beteiligt sich nicht am Prozess der Hämatopoese, liefert aber Wachstumsfaktoren/Zytokine
  • Gebildet von stromalen oder retikulären Zellen, Makrophagen und der extrazellulären Matrix im extravaskulären Raum
  • Adipozyten unterstützen myeloische und lymphoide Zellen im Spätstadium (nicht im Vorläuferstadium) und dienen der Speicherung von Fett/Lipid.
• Sinusoide (ausgekleidet mit Endothelzellen):
  • Hämatopoese passiert im extravaskulären Räumen.
  • Sinusoide bilden eine Barriere zwischen dem Kreislauf und dem hämatopoetischen Prozess und verhindern die Freisetzung unreifer Blutzellen aus dem Knochenmark.
  • Differenzierte Blutzellen passieren das Endothel der Blutgefäße durch transzelluläre Migration und gelangen in den Kreislauf.

Hämatopoese

Produktion von Blutkörperchen

Die Hämatopoese beginnt mit einer hämatopoetischen Stammzelle, die durch entsprechende chemische Reize (hämopoetische Wachstumsfaktoren) zur Teilung und Differenzierung veranlasst wird.

• Aus lymphoiden Stammzellen entstehen Lymphozyten:
  • T-Zellen
  • B-Zellen
  • Natürliche Killerzellen (NK)
• Myeloische Stammzellen differenzieren schließlich in Thrombozyten, Erythrozyten, Granulozyten und Monozyten:
  • IL-3 stimuliert die Differenzierung multipotenter hämatopoetischer Stammzellen in myeloische Vorläuferzellen.
  • Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) → Differenzierung von myeloischen Vorläufern zu Granulozyten (Neutrophile) und Monozyten
  • IL-5 → Differenzierung zu Eosinophilen
  • Thrombopoietin (TPO) → Differenzierung zu Thrombozyten
  • EPO → Differenzierung zu Erythrozyten

Wichtige hämatopoetische Wachstumsfaktoren

Interleukine

Klinische Relevanz

• Thrombozytopenie: beschreibt einen Mangel an Thrombozyten im peripheren Blut. Thrombozyten (Blutplättchen) sind funktionell in das Hämostasesystem integriert. Somit verursachen Störungen der Thrombozytenfunktion pathologische Blutungen. Im Spektrum der hämorrhagischen Diathesen ist die Thrombozytopenie die Hauptursache für pathologische Blutungen.
• Anämie: Abnahme der Gesamtzahl der Erythrozyten, des Hämoglobins oder der zirkulierenden Erythrozytenmasse. Anämie äußert sich in der Regel in vermindertem Hämoglobin und Hämatokrit und kann durch verminderte Hämatopoese, Hämolyse oder Blutverlust entstehen.
• Akute lymphatische Leukämie (ALL): die häufigste Krebsart bei Kindern, die durch eine unkontrollierte Vermehrung von lymphoiden Vorläuferzellen (erhöhte Lymphoblasten) gekennzeichnet ist. Das normale Knochenmark wird durch Lymphoblasten ersetzt, die in den Kreislauf gelangen und andere Organe infiltrieren. Klinisch sind die Symptome von ALL mit Anämie, Thrombozytopenie und dem Fehlen von funktionellen Leukozyten verbunden. Ein peripherer Blutausstrich und eine Knochenmarksbiopsie zeigen Lymphoblasten. Immunphänotypisierung, Histochemie und genetische Studien helfen bei der Diagnose und Behandlung.
• Akute myeloische Leukämie (AML): eine hämatologische Malignität, die durch eine unkontrollierte Proliferation myeloischer Vorläuferzellen (erhöhte Myeloblasten) gekennzeichnet ist. Der Zustand wird überwiegend bei älteren Erwachsenen gesehen. Es kommt zu einem Ersatz des normalen Knochenmarks durch bösartige Zellen, was zu einer beeinträchtigten Hämatopoese führt. Das klinische Bild ist mit Anämie, Thrombozytopenie und dem Fehlen von funktionellen Leukozyten verbunden. Die Diagnose erfolgt über einen peripheren Blutausstrich und eine Knochenmarkbiopsie mit Myeloblasten. Die Vorläuferzellen enthalten teilweise Auer-Stäbchen.
• Chronische myeloische Leukämie: maligne Vermehrung der granulozytären Zelllinie mit relativ normaler Differenzierung. Die zugrunde liegende genetische Anomalie ist das Philadelphia-Chromosom. Das Chromosom enthält das BCR-ABL1- Fusionsgen, das eine konstitutive Tyrosinkinase-Aktivierung hervorruft, die zu einer unkontrollierten granulozytären Produktion führt. Erhöhte Leukozyten und ein peripherer Abstrich mit einer erhöhten Anzahl von unreifen Zellen sind zu sehen. Der Nachweis des Philadelphia-Chromosoms durch zytogenetische Techniken gilt als der diagnostische Goldstandardtest und kann mit “targeted therapies” behandelt werden.
• Chronische lymphatische Leukämie (CLL): ein langsam wachsender Blut- und Knochenmarkskrebs, der durch eine übermäßige Produktion monoklonaler B-Lymphozyten im peripheren Blut gekennzeichnet ist. Wenn die Beteiligung hauptsächlich nodal ist, wird der Zustand als kleines lymphatisches Lymphom (“small lymphocytic lymphoma”, SLL) bezeichnet. Die Krankheit tritt normalerweise bei älteren Erwachsenen mit einem Durchschnittsalter von 70 Jahren auf. Bei asymptomatischer Präsentation wird die Diagnose oft gestellt, wenn bei Laboruntersuchungen eine abnormale Lymphozytose festgestellt wird. Zytopenien sind ebenfalls zu sehen. Die B-Zellen sind funktionell inkompetente Lymphozyten und können daher zu wiederkehrenden Infektionen führen.