Abbau von Aminosäuren

Überblick

Verstoffwechselung der Aminosäuren über 3 Stoffwechselwege möglich:

1. Synthese neuer Proteine
2. Bildung von Aminosäurederivaten
3. Energiegewinnung(Katabolismus)
   • Aufspaltung komplexer Moleküle in kleinere Einheiten → Erzeugung von Energie oder Verwendung der Moleküle in anabolen Reaktionen
   • Entfernung oder Austausch von funktionellen Gruppen
     • Transaminierung, Desaminierung und Decarboxylierung
     • Freigebung von überschüssigem Stickstoff in Form von Ammonium ( NH4 ⁺) → Umwandlung in Harnstoff im Harnstoffzyklus → Ausscheidung über den Urin
   • Katabolismus des restlichen Kohlenstoffgerüsts
     • Im Allgemeinen können alle 20 Aminosäuren in 1 von 6 Zwischenprodukten zerlegt werden: Pyruvat, Acetyl-CoA, Oxalacetat, Alpha-Ketoglutarat, Succinyl-CoA und Fumarat.
     • Ketogene Aminosäuren metabolisieren zu Acetyl-CoA → Verwendung im Citratzyklus, der Ketogenese oder der Fettsäuresynthese
     • Glucogene Aminosäuren werden durch Gluconeogenese in Glucose umgewandelt.
     • Einige Aminosäuren sind sowohl glucogen als auch ketogen.

Aminosäurederivate

Aminosäuren können zur Synthese vieler Stoffe verwendet werden. Das Bild unten zeigt die wichtigsten von Aminosäuren abgeleiteten Substanzen beim Menschen.

Transamination

Die Transaminierung ist die Übertragung einer Aminogruppe von einer Aminosäure auf eine Alpha-Ketosäure (anstelle einer Alpha-Amino-Gruppe (NH ₂) besitzt diese eine Alpha-Keto-Gruppe (=O)).

• Die ursprüngliche Aminosäure gibt eine Aminogruppe ab und nimmt stattdessen eine Ketogruppe auf → sie wird zu einer Alpha-Ketosäure.
• Die ursprüngliche Alpha-Ketosäure gibt ihre Ketogruppe ab und nimmt eine Aminogruppe auf → sie wird zu einer nicht-essenziellen Aminosäure.
• Katalysator sind Aminotransferase-Enzyme.
  • Spezifisch für ein bestimmtes Aminosäure-Paar oder eine Gruppe mit ähnlicher chemischer Zusammensetzung
  • Coenzym Pyridoxalphosphat (PALP, ein Derivat von Vitamin B6) essenziell
  • In hoher Konzentrationen in der Leber lokalisiert

Dieser Prozess ist bedarfsabhängig. Wenn ein Aminosäure-Typ im Überschuss vorhanden ist, kann die Aminogruppe dieser Aminosäure übertragen werden, um andere Aminosäure-Typen herzustellen, die der Körper derzeit dringender benötigt.

Alle gängigen Aminosäuren können über den Weg der Transamination reagieren, außer Lysin, Threonin, Prolin und Hydroxyprolin, die über eine Dehydrogenase katabolisiert werden.

Transaminasen

• Alanin-Aminotransferase (ALT oder ALAT) überträgt eine Aminogruppe von Alanin auf Alpha-Ketoglutarat und bildet Pyruvat und Glutamat.
• Aspartat-Aminotransferase (AST oder ASAT) überträgt eine Aminogruppe von Aspartat auf Alpha-Ketoglutarat und bildet Oxalacetat und Glutamat.

Beide Enzyme katalysieren reversible Reaktionen, die für den Transport von Stickstoff aus dem Gewebe in die Leber und in den Harnstoffzyklus essenziell sind.

Reaktionsschritte:

1. PALP reagiert mit der Aminogruppe der Aminosäure und setzt H₂O frei.
2. Es bildet sich eine Schiff’sche Base, die die Aminosäure destabilisiert.
3. Ein Wasserstoffatom wandert, wodurch die Doppelbindungen sich verschieben: Aldimin → Ketimin.
4. H₂O lagert sich an die Doppelbindung an → es entsteht Pyridoxaminphosphat (PAMP) und eine alpha-Ketosäure
5. PAMP kann nun mit einer Alpha-Ketosäure reagieren → Entstehung einer Aminosäure und Wiederherstellung von PALP.

Desaminierung

Die Desaminierung ist eine Reaktion, bei der eine Aminogruppe von einer Aminosäure entfernt und dadurch freies zytotoxisches Ammoniak freigesetzt wird:

Ammoniak → Ammonium → Harnstoff (Harnstoffzyklus in der Leber)

Drei Arten der Desaminierung

1. Oxidative Desaminierung

• Durch Oxidation wird die Aminogruppe in eine Iminogruppe umgewandelt.
• NAD ⁺ bzw. NADP ⁺ wird zu NADH/H bzw. NADPH/H reduziert.
• Der Aminogruppe wird H₂O hinzugefügt, wodurch diese in eine Alpha-Keto-Gruppe umgewandelt wird → Freisetzung von Ammoniak

2. Hydrolytische Desaminierung

H₂O reagiert mit der Aminogruppe → irreversible Bindung einer OH-Gruppe → Abspaltung der Aminogruppe in Form von Ammoniak

3. Eliminierende Desaminierung:

• Kleine Aminosäuren (Serin oder Cystein) eliminieren H₂O (oder Schwefelwasserstoff für schwefelhaltige Aminosäuren).
  • PALP als notwendiges Coenzym.
• Durch Hydrolyse wird die Aminogruppe abgespalten, wodurch Pyruvat entsteht.

Decarboxylierung

• Abspaltung einer Carboxylgruppe von einer Aminosäure unter Freisetzung von CO₂
• Katalysiert durch das Enzym Decarboxylase
• PALP als Coenzym
• Entstandenen Amine erfüllen wichtige Funktionen im Körper = Biogene Amine
  • Histidin → Histamin (entscheidende Rolle bei allergischer Reaktion)
  • Weitere Beispiele: Glutamat → Gamma-Aminobuttersäure (GABA), 3,4-Dihydroxyphenylalanin → Dopamin

Katabolismus des Kohlenstoffskeletts

Der Katabolismus von Aminosäuren beinhaltet anaplerotische Reaktionen (chemische Reaktionen, die Substrate des Citratzyklus bilden).

Der Abbau des Kohlenstoffgerüsts von Aminosäuren kann nach den Stoffwechselwegen klassifiziert werden, für die ihre katabolen Produkte als Zwischenprodukte dienen.

• Glucogene Aminosäuren →Zwischenprodukte der Gluconeogenes
• Ketogene Aminosäuren → Zwischenprodukte der Ketogenese
• Glucogene und ketogene Aminosäuren → beide Wege möglich

Alle Aminosäuren werden in 1 von 6 Zwischenprodukten zerlegt (siehe grüne Kästchen in der nachfolgenden Grafik): Pyruvat, Acetyl-CoA, Oxalacetat, Alpha-Ketoglutarat, Succinyl-CoA und Fumarat.

Glucogene Aminosäuren

Metabolisierung zu Pyruvat oder zu Metaboliten des Citratzyklus:

• Pyruvat (aus Serin, Cystein, Glycin, Alanin und Threonin)
  • Threonin → Glycin → Serin → Pyruvat
• Succinyl-CoA (aus Methionin, Isoleucin, Valin und Threonin über Propionyl-CoA und Methylmalonyl-CoA)
• Oxalacetat (aus Asparagin über Aspartat)
• α-Ketoglutarat (aus Glutamin, Arginin, Histidin, Prolin über Glutamat)
• Fumarat (aus Asparagin, Phenylalanin, Tyrosin über Aspartat)

Katabolische Produkte wandern entweder zur Energiegewinnung in den Citratzyklus oder werden als Substrate für die Gluconeogenese verwendet.

Ketogene Aminosäuren

Direkte Metabolisierung zu Acetyl-CoA → 1 von 3 möglichen Stoffwechselwegen:

• Citratzyklus → Produktion von ATP
• Ketogenese → Produktion von Ketonkörpern
• Synthese von Fettsäuren, Cholesterin oder anderen Lipiden

Glucogene und ketogene Aminosäuren

Metabolisierun zu Zwischenprodukten von lipidischen sowie glucogenen Stoffwechselwegen:

• Isoleucin → Propionyl-CoA → Methylmalonyl-CoA → Succinyl-CoA und Acetyl-CoA
• Phenylalanin → Tyrosin → Fumarat und Acetyl-CoA
• Threonin → Propionyl-CoA und Pyruvat (über Glycin + Acetaldehyd), Succinyl-CoA
• Tryptophan → Alanin und Acetyl-CoA

Eselsbrücke

Stoffwechselwege der Kohlenstoffgerüste von Aminosäuren:

• Glucogen: “I Met His Valentine, she is so sweet” (in Englisch)
  • Methionin
  • Histidin
  • Valin
• Ketogen: “The onLy pureLy ketogenic amino acids” (in Englisch)
  • Leucin
  • Lysin

Klinische Relevanz

Die folgenden Erkrankungen entstehen durch Störungen des Aminosäurestoffwechsels. Einige der aufgeführten Erkrankungen sind Teil des Neugeborenenscreenings (Phenylketonurie, Ahornsirupkrankheit, Tyrosinämie Typ 1).

• Phenylketonurie: ein Defekt der Phenylalanin-Hydroxylase, der zu einer Beeinträchtigung der Umwandlung von Phenylalanin in Tyrosin und anschließender Akkumulation von Phenylalanin führt. Es kommt zu einer vermehrten Bildung von Phenylpyruvat. Symptome sind unter anderem eine psychomotorische Entwicklungsverzögerung und Krampfanfälle. Unbehandelt kann die Phenylketonurie zu einer geistigen Retardierung führen.
• Ahornsirupkrankheit: ein Defekt der Dehydrogenase, der zur Ansammlung von verzweigtkettigen Aminosäuren führt. Symptome sind kognitive Behinderung, süß riechender Urin und Dystonie. Unbehandelt führt die Erkrankung in den ersten Lebenswochen zum Tod.
• Homocystinurie: ein Mangel des Enzyms Cystathionin-β-Synthase, der zu einer Akkumulation von Homocystein führt. Symptome sind unter anderem Hautrötungen, Entwicklungsverzögerung, Linsenluxation, Gefäßerkrankung und Osteoporose. Es kann zu lebensgefährlichen, thromboembolischen Ereignissen kommen.
• Tyrosinämie: ein Mangel an Fumarylacetoacetat-Hydrolase, dem letzten Enzym im Tyrosin-Abbau. Symptome sind unter anderem Lebererkrankungen(malignes Leberzellkarzinom), mangelhafte Gewichtszunahme, periphere Nervenerkrankungen und Nierendefekte
• Alkaptonurie: ein Mangel an Homogentisinsäureoxygenase, der den normalen Abbau von Tyrosin zu Fumarat beeinträchtigt. Symptome sind unter anderem eine bläulich-schwarze Verfärbung der Sklera, ochronotische Arthropathie und Verkalkungen verschiedener Gewebe.