Bartter-Syndrom

Überblick

Definition

Beim Bartter-Syndrom (BS) handelt es sich um eine seltene genetische (autosomal-rezessiv) Erkrankung, die aus einem Defekt der Natriumchlorid-Reabsorption im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife resultiert und zu Hypokaliämie, metabolischer Alkalose, Salzverlust und Hypotension führt.

Epidemiologie

• BS ist seltener als das Gitelman-Syndrom Gitelman-Syndrom Gitelman-Syndrom (eine ähnliche Erkrankung des Nierentubulus, die bei 1–10 von 40.000 Menschen auftritt).

Pathophysiologie und Klassifikation

Physiologie der Henle-Schleife

• Die Natrium/Kalium-Adenosin-Triphosphatase (Na ⁺ /K ⁺ -ATPase)-Pumpe an der basolateralen Membran bringt 3 Na ⁺ aus der Zelle (in das Blut) und 2 K ⁺ in die Zelle. Das führt zu:
  • ↓ Intrazelluläre Na ⁺ Konzentration
  • ↑ Intrazelluläre K ⁺ Konzentration
• Der Na ⁺ /K ⁺ -2Cl-Cotransporter (auch bekannt als NKCC2) auf der Apikalmembran reabsorbiert 1 Na ⁺, 1 K ⁺ und 2 Cl ^– aus dem Tubuluslumen.
  • Elektroneutral (2 positive und 2 negative Ladungen, die sich in die gleiche Richtung bewegen)
  • Angetrieben durch die niedrige Na ⁺ -Konzentration in der Zelle
• Na ⁺, das durch den NKCC2 transportiert wird, wird durch die Na ⁺ /K ⁺ -ATPase abgepumpt
• Cl ^–, welches durch den NKCC2 nach intrazellulär transportiert wurde, verlässt die Zelle hauptsächlich durch den NKCC2 Transporter an der basolateralen Membran (sogenannter Chloridkanal B (ClC-Kb)).
  • ClC-Ka (Chloridkanal Ka) ist ein weiterer Chloridkanal, von dem angenommen wird, dass er über eine redundante Funktionalität verfügt
  • Eine kleine Proteinuntereinheit namens Barttin wird benötigt, damit sowohl ClC-Kb als auch ClC-Ka richtig funktionieren.
  • Hinweis: Dieselben Chloridkanäle finden sich im Ohr, sodass Mutationen in diesen Kanälen ebenfalls zu Taubheit führen können.
• K ⁺, das durch NKCC2 in die Zelle gebracht wird, wird durch die renalen äußeren medullären Kaliumkanäle (ROMK) in das Lumen zurückgeführt → ermöglicht eine kontinuierliche NaCl-Reabsorption
• Calcium- und Magnesiumresorption:
  • Die Bewegung von positiv geladenem K ⁺ in das Lumen und negativ geladenem Cl ^– aus dem Lumen (ins Blut) führt dazu, dass das Lumen positiver geladen ist, als der peritubuläre Raum.
  • Diese positive Ladung treibt die parazelluläre Reabsorption von Na ⁺, Ca ²⁺ und Mg ²⁺ an.

Pathophysiologie des Bartter-Syndroms

Aufgrund eines von mehreren, verschiedenen autosomal-rezessiven genetischen Defekten kommt es zu einer variablen Nierentubuluserkrankung, die durch Salzverlust und Hypokaliämie in allen Subtypen gekennzeichnet ist.

• Das Bartter-Syndrom ist durch eine Beeinträchtigung von NKCC2 gekennzeichnet, welche im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife (englisches Akronym: TAL) lokalisiert sind.
• Eine Beeinträchtigung dieses Transporters führt zur Reabsorption in der TAL von:
  • Natrium
  • Kalium
  • Chlorid Chlorid Elektrolyte
• ↓ Rückresorption von Ionen → ↑ distale Abgabe dieser Ionen
  • Diese Ionen verbleiben im tubulären Lumen, wenn der Urin nach distal transportiert wird
  • ↑ Distale Zufuhr von Na ⁺ → ↑ elektronegativer Gradient an der luminalen Membran→ ↑ Ausscheidung von K ⁺ → Hypokaliämie
  • ↑ Distale Abgabe von K ⁺ → ↑ Austausch von K ⁺ gegen H ⁺ im Sammelrohr → ↑ H ⁺ Ausscheidung → metabolische Alkalose Metabolische Alkalose Metabolische Alkalose
• ↑ Na ⁺ im Urin → ↑ freies Wasser im Urin, führt zu:
  • Eingeschränkter Konzentrationsfähigkeit des Urins
  • Volumenmangel → bewirkt eine Aktivierung des RAAS und führt zu sekundärem Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus
    • Eine langfristige Stimulation des RAAS verursacht eine Hyperplasie des juxtaglomerulären Apparats und einen erhöhten Reninspiegel.
• ↑ renale Freisetzung von Prostaglandin E2
  • ↑ Nierendurchblutung und GFR
  • ↑ Reninsekretion
  • ↑ Na ⁺ und freie Wasserausscheidung
• Auch ↑ Verlust von Kalzium Kalzium Elektrolyte und Magnesium Magnesium Elektrolyte mit dem Harn
  • ↓ NaCl-Resorption → ↓ Ca ²⁺ und Mg ⁺ Resorption
  • ↑ Kalzium Kalzium Elektrolyte im Urin kann zu Nephrokalzinose führen.
• Auch aktivierende Mutationen im Calcium-sensing-Rezeptor (CaSR) an der basolateralen Membran können den NaCl-Transport beeinträchtigen → erzeugt eine milde Form von BS
  • ↑ CaSR-Funktion → ↓ K ⁺ Efflux durch ROMK → ↓ Aktivität von NKCC2
  • Diese Mutation ist autosomal-dominant.
  • Führt auch zu einem „Zurücksetzen“ des normalen Serumkalziumbereichs nach unten → führt zu ↓ Parathormon (PTH) und Hypokalzämie Hypokalzämie Hypokalzämie

Klassifizierung nach Mutationen

Es gibt eine signifikante genetische Heterogenität bei BS; das Krankheitsbild kann von homozygoten oder gemischt heterozygoten Mutationen in einem der Gene verursacht werden, die die Aktivität von Elektrolyttransportern in der TAL reduzieren. Daher variieren Schwere und klinisches Erscheinungsbild von BS mit jedem Typ.

Klinik

Die klinischen Manifestationen von BS sind meist auf Elektrolytstörungen und deren Folgen zurückzuführen. Die Symptome sind bei Heterozygoten weniger schwer ausgeprägt. Die tubulären Defekte im Ionentransport führen zu einer klinischen Störung, die derjenigen ähnelt, die bei langfristiger Einnahme eines Schleifendiuretikums (z. B. Furosemid) beobachtet wird.

Präsentationen bei Neugeborenen

Typischerweise bei den Typen I, II, IVa und IVb. Häufige Ergebnisse sind:

• Pränatales Polyhydramnion
• Frühgeburt Frühgeburt Vorzeitige Wehentätigkeit und Frühgeburt
• Innenohrschwerhörigkeit (Typ IVa und IVb)
• Elektrolytanomalien:
  • Hypokaliämie
  • Metabolische Alkalose Metabolische Alkalose Metabolische Alkalose
  • Hyperkalziurie
• Polyurie Polyurie Kaliumregulation durch die Niere
• Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
• Diarrhö
• Gedeihstörung Gedeihstörung Gedeihstörung
• Wachstums- und Entwicklungsverzögerung
• Faziale Anomalien:
  • Prominente Stirn
  • Große Augen
  • Strabismus Strabismus Strabismus
  • Abstehende Ohren
  • Hängender Mund

Präsentationen bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen

Häufige Symptome sind:

• Elektrolytanomalien:
  • Hypokaliämie
  • Metabolische Alkalose Metabolische Alkalose Metabolische Alkalose
  • Hyperkalziurie
  • Hypophosphatämie bei gelegentlichen Patient*innen mit sekundärem Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus Hyperparathyreoidismus
  • Normaler oder leicht erniedrigter Serum-Magnesiumspiegel
• Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
• Polyurie Polyurie Kaliumregulation durch die Niere und Polydipsie aufgrund einer verminderten Konzentrationsfähigkeit des Urins
• Bauchkrämpfe
• Dehydration Dehydration Volumenmangel und Dehydration/Hypovolämie
• Hypotonie Hypotonie Hypotonie
• Obstipation Obstipation Obstipation
• Muskelschwäche
• Renale Dysfunktion (Spätmanifestation):
  • Proteinurie
  • ↓ GFR

Diagnostik

Die Diagnose eines BS wird durch Laborbefunde gestellt, nachdem sich ein klinischer Verdacht aus Anamnese und körperlicher Untersuchung ergeben hat.

Anamnese und Untersuchung

• Frage nach heimlichem, beabsichtigtem Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter. Hinweise darauf können sein:
  • Narbenbildung an der Hand Hand Hand durch Einführen in den Mund
  • Zahnerosion
  • Parotitis
• Ausschluss einer Einnahme nicht verordneter Diuretika Diuretika Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz und der Angina pectoris
• Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter bezüglich einer Nephrokalzinose
• Charakteristische Gesichtszüge
• Hypotonie Hypotonie Hypotonie (Primärer Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus geht typischerweise mit Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie einher.)

Labordiagnostik

• Serumelektrolyte:
  • Ungeklärte Hypokaliämie (wichtiges diagnostisches Merkmal von BS)
  • Metabolische Alkalose Metabolische Alkalose Metabolische Alkalose
  • Hypomagnesiämie
  • Hypophosphatämie
• Urin-Elektrolyte:
  • ↑ Chlorid Chlorid Elektrolyte im Urin (unterscheidet BS von heimlichem, herbeigeführtem Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter, das mit einer ↓ Urin-Cl ^– einhergehen würde)
  • ↑ Calcium im Urin (unterscheidet BS vom Gitelman-Syndrom Gitelman-Syndrom Gitelman-Syndrom, bei welchem das Ca ²⁺ im Urin erniedrigt wäre)
  • ↑ Harn-Natrium
  • ↑ Kalium im Urin
• Zusätzliche Laborwerte:
  • ↑ Serum-Renin
  • ↑ Serum-Aldosteron
  • Prostaglandin E2
  • ↑ PTH
• Gentests können in Betracht gezogen werden, um nach bestimmten Mutationen zu suchen.
• Pränataldiagnostik Pränataldiagnostik Pränataldiagnostik und antepartales Monitoring:
  • Der Chloridspiegel im Fruchtwasser kann erhöht sein.
  • Der Alpha-Fetoprotein-Spiegel ist bei pränatalen BS niedrig.

Therapie und Komplikationen

Die tubulären Defekte bei BS können nicht korrigiert werden (außer durch Nierentransplantation Nierentransplantation Organtransplantation). Das Ziel der Behandlung besteht darin, die Auswirkungen erhöhter Prostaglandine, Renin und Angiotensin bei den Typen I, II und IV zu verringern. Bei der milderen Form des Erwachsenen oder der klassischen BS besteht das primäre Ziel darin, den Serumkaliumspiegel zu normalisieren.

Pränatales Bartter-Syndrom mit schwerem Polyhydramnion

• NSAIDs NSAIDs Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika zur Antagonisierung der Wirkung der ↑Prostaglandine
  • Vermeiden von NSAR nach der 32. Schwangerschaftswoche (kann zu einem vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Ductus Arteriosus Persistierender Ductus arteriosus (PDA) führen).
  • Bei Verwendung von NSAIDs NSAIDs Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika wiederholte Ultraschalluntersuchung auf die Entwicklung einer Trikuspidalinsuffizienz
• Abwägung einer intermittierenden Amniozentese im 3. Trimester, um ein schweres Polyhydramnion durch Ablassen von überschüssigem Fruchtwasser zu behandeln.

Neugeborenen Bartter-Syndrom Typ I, II und IV

• Intravenöse Gabe von NaCl bei starker Dehydratation
• Orale Kalium Gabe

Bartter-Syndrom Typ III im Kindes- oder Erwachsenenalter

• Orale Ergänzung von Elektrolyten:
  • Zur Korrektur von Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen
  • Am wahrscheinlichsten benötigt:
    • Kalium
    • Natrium
    • Magnesium Magnesium Elektrolyte
• NSAR:
  • Entgegenwirken der Wirkung erhöhter Prostaglandine
  • z. B. Ibuprofen Ibuprofen Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika
• Kaliumsparende Diuretika Diuretika Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz und der Angina pectoris:
  • Blockieren den Natrium-Kalium-Austausch im distalen Tubulus → kann einem erhöhten Serum K ⁺ und einer metabolischen Alkalose entgegenwirken
  • z. B. Spironolacton
• ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptor-Blocker Angiotensin-Rezeptor-Blocker Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz und der Angina pectoris:
  • Senkung erhöhter Angiotensin-II- und Aldosteron-Spiegel
  • Begrenzung der Proteinurie
  • Erhöhen des Serumkaliums
• Nierentransplantation Nierentransplantation Organtransplantation:
  • Selten erforderlich
  • Bei Patient*innen mit terminaler Niereninsuffizienz und/oder Nephrokalzinose
  • Tubuläre Anomalien verschwinden nach Nierentransplantation Nierentransplantation Organtransplantation ohne Rezidiv.

Komplikationen

• Herzrhythmusstörungen und plötzlicher Herztod Plötzlicher Herztod Plötzlicher Herzstillstand aufgrund von Elektrolytstörungen
• Gedeihstörung Gedeihstörung Gedeihstörung
• Entwicklungsverzögerung
• Osteopenie oder Osteoporose Osteoporose Osteoporose aufgrund von Kalziumverlust der Knochen Knochen Aufbau der Knochen

Differentialdiagnosen

• Gitelman-Syndrom Gitelman-Syndrom Gitelman-Syndrom: autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch eine von mehreren Mutationen verursacht wird, die Natriumchlorid- und Magnesiumtransporter in den thiazidsensitiven Segmenten des distalen Nephrons kodieren. Das Gitelman-Syndrom Gitelman-Syndrom Gitelman-Syndrom ist gekennzeichnet durch renalen Kaliumverlust, Hypokaliämie, metabolische Alkalose Metabolische Alkalose Metabolische Alkalose, Hypokalziurie, Hypomagnesiämie und hyperreninämischen Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus bei normalem Blutdruck. Ein wichtiges Merkmal, das das Gitelman-Syndrom Gitelman-Syndrom Gitelman-Syndrom vom Bartter-Syndrom unterscheidet, ist der Kalziumspiegel im Urin, der bei BS typischerweise hoch-normal und bei GS niedrig ist.
• Diuretikamissbrauch mit Schleifendiuretika Schleifendiuretika Schleifendiuretika: zielen auf die TAL ab und erhöhen die Ausscheidung von Natrium, Kalium, Chlorid Chlorid Elektrolyte, Kalzium Kalzium Elektrolyte, Magnesium Magnesium Elektrolyte und Wasser. Hypokaliämie ist eine häufige Nebenwirkung und kann stark ausgeprägt sein. Schleifendiuretika Schleifendiuretika Schleifendiuretika werden hauptsächlich zur Behandlung von ödematösen Zuständen wie Herzinsuffizienz und Zirrhose verwendet und können auch bei der Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt werden.
• Syndrom des zyklischen Erbrechens: Zustand, der durch wiederkehrende, anhaltende Episoden von schwerer Übelkeit mit Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter gekennzeichnet ist und mit metabolischer Alkalose und Hypokaliämie einhergeht. Das Syndrom kann in jeder Altersgruppe auftreten, wobei die Ursache noch unbekannt ist. Episoden von Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter können Stunden oder Tage dauern, mit symptomfreien Intervallen dazwischen. Die Diagnose wird klinisch per Ausschlussprinzip gestellt. Die Therapie zielt darauf ab, die Symptome zu kontrollieren und Auslöser zu vermeiden, sowie Medikamente zur Vorbeugung oder Linderung von Übelkeit.
• Bulimia nervosa Bulimia nervosa Bulimia nervosa: Essstörung, gekennzeichnet durch wiederkehrende Episoden von Essattacken mit pathologischem Kompensationsverhalten, oft einschließlich selbstinduzierten Erbrechens und/oder Diuretika-, Abführmittel- oder Schilddrüsenhormonmissbrauch. Bulimia nervosa Bulimia nervosa Bulimia nervosa ist häufig mit einer komorbiden Psychopathologie verbunden. Die Behandlung besteht aus Psychotherapie Psychotherapie Psychotherapie und oft psychopharmakologischen Mitteln.
• Pylorusstenose: Abflussbehinderung aus dem Magen Magen Magen durch Hypertrophie und Hyperplasie des Pylorussphinktermuskels. Die Pylorusstenose ist die häufigste Ursache für eine gastrointestinale Obstruktion bei Säuglingen. Betroffene Neugeborene stellen sich typischerweise nach der 3. bis 5. Lebenswoche mit fortschreitendem und nicht-biliärem Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter vor. Bei der körperlichen Untersuchung ist meistens eine feste, olivenartige Masse im Epigastrium tastbar. Die Diagnose wird durch Ultraschall Ultraschall Ultraschall (Sonographie) gestellt und die Behandlung besteht aus der Korrektur von Elektrolytstörungen und einer Operation.
• Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus: definiert als erhöhte Sekretion von Aldosteron aus der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde. Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus kann primär oder sekundär zu anderen Ursachen sein. Klassischerweise präsentiert sich der primäre Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus Hyperaldosteronismus mit Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie, Hypokaliämie und metabolischer Alkalose. Die Diagnose wird durch Labortests und Bildgebung der Nebennieren Nebennieren Nebennieren gestellt. Die Behandlung umfasst die Verwendung von Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten und die chirurgische Entfernung von Aldosteron-sezernierenden Tumoren.