Antiphospholipidsyndrom

Überblick

Definition

Das Antiphospholipidsyndrom (APS) ist eine autoimmune Pathologie, welche mit thrombotischen Ereignissen und/oder rezidivierende Schwangerschaftsaborte im Zusammenhang mit dem Vorhandensein von persistenten Antiphospholipid-Antikörpern (aPL) auftritt, die einen hyperkoagulierbaren Zustand des Blutes zur Folge haben.

Allgemeines und Historie

• Erstmalige Beschreibung von Antiphospholipidantikörpern (aPL) indirekt in 1906
  • Komplementfixationstest zur Diagnostik von Syphilis anhand der Bestimmung von “Reagin”
  • Vermehrt falsch-positive Serotests bei Patient*innen mit systemischem Lupus erythematodes (SLE)
    • Die später festgestellte Ursache hierfür ist eine Kreuzreaktivität der Autoantikörper gegen Cardiolipin (aCL) mit Antikörpern gegen Phospholipidhaltige Zellwandbestandteile von Treponemen Treponemen Treponemen
  • 1941 Identifizierung von “Cardiolipin” (saures Phospholipid) als entsprechendes Antigen (Anticardiolipinantikörper: aCL)
• Außerdem Feststellung von Gerinnungsstörungen bei SLE-Patient*innen mit verlängerter Gerinnungszeit, aber ohne Blutungsneigung und mit dennoch auftretenden Thrombosen
  • Lupusantikoagulans (LA)
• In den 1980er Jahren wurde ein Zusammenhang zwischen falsch-positiver Syphilisserologie, LA, aCL und thromboembolischen Ereignissen festgestellt: Antiphospholipidsyndrom (APS)
• Später wurde Beta2-Glykoprotein als eigentliches Zielantigen der zirkulierenden Autoantikörper (aPL) beim APS identifiziert.

• Zunächst wurden nur SLE Patient*innen mit dem APS in Verbindung gebracht.
• Bei Feststellung der Tatsache, dass auch Patient*innen ohne zugrunde liegenden SLE ein APS aufweisen können, wurde in primäre (pAPS) und sekundäre (sAPS) Form unterteilt.

• aPL: Autoantikörper gegen Phospholipid-bindende Proteine Proteine Proteine und Peptide
• pAPS: APS, das aufgrund isolierter aPLs auftritt
• sAPS: APS tritt im Rahmen einer zugrunde liegenden, systemischen Autoimmunerkrankung auf
  • Häufig treten einzelne klinische oder serologische Phänomene des SLE bei APS-Patient*innen auf (z. B. Raynaud-Syndrom, ANA, Leukopenie), wohingegen das vollständige klinische Bild eines SLE nur selten auftritt.

Epidemiologie

• sAPS bei ca. 15 – 30 % aller SLE
• Serologische Phänomene allein treten häufiger auf (20 – 40 %)
• Nur selten präpupertäre Manifestationen
• Verhältnis Frauen:Männer
  • pAPS: 2–4:1
  • sAPS: 3–7:1

Ätiologie und Pathophysiologie

Ätiologie

• Primär (50 %):
  • Genetische Veranlagung zur Entwicklung von Antikörpern
  • Aufgrund von Mutationen in HLA-D7, DR4, DQw7 und/oder C4
• Sekundär (50 %):
  • Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes (SLE) (am häufigsten, 35 %)
  • Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis (RA)
  • Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom Sjögren-Syndrom (SS)
  • Immunthrombozytopenische Purpura (ITP)
  • HIV HIV Retroviren: HIV
  • Hepatitis-C-Virus Hepatitis-C-Virus Hepatitis-C-Virus (HCV)

Pathophysiologie

• Der prothrombotische Zustand von APS hängt mit dem Vorhandensein von aPL zusammen.
• Gefäßverschlüsse sind ausschließlich thromboembolisch bedingt und nicht vaskulitisch.
  • Immunsuppression nicht wirksam
  • Ausnahme: katastrophales APS
    • Zusätzlich Vorhandensein von inflammatorisch bedingten Gerinnungsstörungen
    • Glukokortikoide Glukokortikoide Glukokortikoide, Anti-B-Zell-Therapie indiziert
• Durchblutungsstörungen als Folge von Effekten der aPL auf Endothel, Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten und plasmatische Gerinnung
  • Aktivierung über Annexin V
  • Inaktivierung gerinnungshemmender Faktoren ( Proteine Proteine Proteine und Peptide C und S), die Thrombose fördern
  • Inhibition der Fibrinolyse
  • Erhöhte Komplementaktivität gegenüber den Trophoblasten Trophoblasten Entwicklung von Embryoblast und Trophoblast, was zu wiederholtem Schwangerschaftsverlust führt
• Entwicklung einer manifesten Thrombose bei weiteren Faktoren ( Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung, Immobilisation, etc.)

Klinik

Das Antiphospholipid-Syndrom tritt bei Frauen jungen bis mittleren Alters mit thromboembolischen Ereignissen und/oder Schwangerschaftskomplikationen auf. Andere Autoimmunerkrankungen können vorliegen.

Thromboembolische Präsentationen

• Tiefe Venenthrombose Tiefe Venenthrombose Tiefe Venenthrombose (TVT):
  • TVTs der unteren Extremitäten (50-75 %)
    • Einseitige Schwellung und/oder Schmerzen in der Extremität
    • Schmerzen bei Dorsalextension des Fußes
  • TVTs der oberen Extremitäten
  • Lungenembolie Lungenembolie Lungenarterienembolie (LAE) (15-20 %):
    • Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot)
    • Akute Atemnot Atemnot Dyspnoe (Atemnot/Luftnot)
    • Pulmonale Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie
  • Sinusthrombose
  • Leber- und Pfortaderthrombose
  • Nierenvenenthrombose
  • Nebennierenvenenthrombose
• Oberflächliche Venenthrombose
• Arterielle Thrombose:
  • Schlaganfall (häufigste arterielle Thrombose) und transitorische ischämische Attacken (TIAs):
    • 30-50 %
    • Fokale neurologische Befunde
    • Kognitive Defizite
  • Myokard Infarkt (MI):
    • Brustschmerzen Brustschmerzen Brustschmerzen
    • Atemnot Atemnot Dyspnoe (Atemnot/Luftnot) bei Anstrengung
  • Netzhautthrombose
  • Nephropathie durch Gefäßverschluss in den kleinen Nierengefäßen:
    • Nierenversagen
    • Proteinurie
    • Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie
• Rezidivierende thromboembolische Ereignisse

Geburtshilfliche Präsentationen

• Rezidivierende Aborte
• Frühgeburt Frühgeburt Vorzeitige Wehentätigkeit und Frühgeburt eines anatomisch gesunden Säuglings < 34. Schwangerschaftswoche aufgrund von:
  • Schwerer Präeklampsie Präeklampsie Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen oder Eklampsie Eklampsie Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen
  • Merkmalen, die mit einer Plazentainsuffizienz übereinstimmen:
    • Oligohydramnion Oligohydramnion Oligohydramnion (wenig Fruchtwasser)
    • Niedriges Geburtsgewicht

Andere Symptome

• Hämatologische Befunde:
  • Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
  • Autoimmunhämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen (AIHA)
  • Thrombotische mikroangiopathische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
• Kardiologische Befunde: wenn vorhanden fast immer die Klappen mitbetreffend
  • Am häufigsten sind Mitral- und Aortenklappen betroffen
  • Kann zu Regurgitation und seltener zu Stenose führen
  • Verdickung der Klappensegel
  • Libman-Sacks-Endokarditis
• Dermatologische Befunde:
  • Livedo reticularis : ein rot-blaues, netzartiges Muster, das aufgrund einer beeinträchtigten Durchblutung der mittelgroßen Gefäße auftritt
  • Ulzerationen und/oder Gangrän der Finger
  • Splitterblutungen
• Rheumatologische Befunde: im Einklang mit einer assoziierten rheumatologischen Erkrankung
  • Exantheme
  • Arthralgien
  • Fatigue

„Katastrophales“ APS:

• < 1 % aller APS Patient*innen
• Thrombosen in sowohl kleinen als auch großen Gefäßen
• Mikrozirkulationsstörungen
• Disseminierte Intravasale Gerinnung Disseminierte intravasale Gerinnung Disseminierte intravasale Gerinnung (englisches Akronym: DIC)
• Diferenzierung von HUS, TTP oder HELLP-Syndrom nur schwer möglich

Diagnostik

Diagnosekriterien

Die Diagnose des APS erfolgt sowohl klinisch als auch labordiagnostisch.

Sydney-Klassifikationskriterien

Überarbeitete Sydney-Klassifikationskriterien aus dem Jahr 2006:

• Klinisch:
  • Schwangerschaftskomplikationen
  • Sonstige ungeklärte Todesursache eines normal entwickelten Feten > 10. SSW
  • In Bildgebung oder Histologie eine oder mehrere eindeutige, arterielle oder venöse Thrombosen
  • Eklampsie Eklampsie Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen, Präeklampsie Präeklampsie Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen oder Plazentainsuffizienz vor der 34. SSW mit 1 oder mehr Frühgeburten zur Folge
  • 3 oder mehr Aborte < 10. SSW ohne zugrunde liegende anatomische, hormonelle oder chromosomale Pathologien
• Serologisch:
  • Positiver Lupusantikoagulans-Test (LA-Test) nach internationalen Richtlinien
  • Hohe (>99. Perzentile) oder Mittelhohe (> 40. I. E.) Titer von IgM- oder aCL
  • IgM- oder IgG-Beta2-Glykoprotein (> 99. Perzentile)

• Annahme eines APS bei Vorliegen von mindestens einem klinischen und einem serologischen Kriterium
• Serologische Tests müssen mindestens 2 Mal im Abstand von jeweils mindestens 3 Monaten eindeutig positiv sein, um gewertet zu werden.
• Testergebnisse, welche mehr als 5 Jahre vor einem klinischen Ereignis erhoben wurden, werden nicht berücksichtigt.

Labordiagnostik:

• aPL-AK müssen hoch-positiv sein (aCL, Anti-Beta2-AK)
  • > 99. Perzentile bzw. 40 U/ml
  • IgG aussagekräftiger als IgM
• Nachweis von Lupusantikoagulans mittels Bestätigungstest
  • Häufig falsch positiv bei bereits begonnener Therapie mit oralen Antikoagulanzien Antikoagulanzien Antikoagulanzien, Heparin oder Vitamin-K-Antagonisten
  • Hinweis: Obwohl dieser Faktor als „Antikoagulans“ bezeichnet wird, ist er tatsächlich prothrombotisch
• Serologische Tests müssen 2x eindeutig positiv ausfallen
  • Abstand von mindestens 12 Wochen
• Aborte, welche hinsichtlich fetaler Morphologie, Frequenz und Zeitpunkt die Definition der APS-Kriterien erfüllen

• Blutbild- und Gerinnungsstudien können zeigen:
  • Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen (hämolytisch, mikroangiopathisch)
  • Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie ( Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten werden in prokoagulierenden Zuständen verbraucht)
  • Verlängerte aPTT (aufgrund des Lupusantikoagulans)
• Komplementstudien: können Komplementspiegel zeigen (z. B. C3 oder C4), können sowohl bei primärem als auch sekundärem APS beobachtet werden

Andere Untersuchungen:

Andere Tests können je nach Präsentation klinisch indiziert sein. Beispielsweise:

• Bildgebung:
  • Doppleruntersuchungen bei Verdacht auf TVT
  • CT bei Verdacht auf Schlaganfall
• EKG EKG Normales Elektrokardiogramm (EKG) bei Verdacht auf Myokardinfarkt Myokardinfarkt Myokardinfarkt (MI)
• Thrombophilie-Abklärung (z. B. wenn das einzige Symptom eine unprovozierte TVT ist)
• Rheumatologische Abklärung (z. B. wenn der Patient Befunde hat, welche mit SLE übereinstimmen)

Therapie

Akutbehandlung

• Äquivalent zur Behandlung von Thrombosen mit anderer Ätiologie

Prophylaxe weiterer APS-assoziierter Ereignisse

• Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytenaggregationshemmer (ASS)
• Niedermolekulares oder unfraktioniertes Heparin Unfraktioniertes Heparin Antikoagulanzien
• Vitamin-K-Antagonisten

Therapie bei rezidivierenden Aborten:

• Antikoagulation mit Thrombozytenaggregationshemmern (ASS) bereits vor Konzeption
• Heparingabe ab positivem Schwangerschaftstest

Klinische Relevanz

Differentialdiagnosen bei rezidivierenden Thrombosen

Hyperkoagulierbare Zustände: Hyperkoagulierbare Zustände oder Thrombophilien sind durch ein erhöhtes Risiko der Gerinnselbildung oder Thrombose definiert. Die Ursache kann genetisch bedingt oder erworben sein; beide führen zur Bildung von Gerinnseln, die zu Gefäßverschlüssen in wichtigen Organen führen und tödlich verlaufen können. Faktor-V-Leiden Faktor-V-Leiden Hyperkoagulopathien ist die häufigste vererbte Ursache. Die Behandlung umfasst in der Regel die Verwendung von Antikoagulanzien Antikoagulanzien Antikoagulanzien.

Häufige Präsentationen einer wiederkehrenden Thrombose

• Tiefe Venenthrombose Tiefe Venenthrombose Tiefe Venenthrombose (TVT): Thrombose des tiefen Venensystems in der unteren Extremität. Der Zustand ist eine klinische Manifestation von hyperkoagulierbaren Zuständen und erfordert eine akute Behandlung, um die Entwicklung einer Lungenembolie Lungenembolie Lungenarterienembolie (LAE) zu verhindern. Die Diagnose wird in der Regel mit Doppler-Ultraschall Doppler-Ultraschall Ultraschall (Sonographie) gestellt. Der Zustand wird mit Antikoagulanzien Antikoagulanzien Antikoagulanzien behandelt.
• Lungenembolie Lungenembolie Lungenarterienembolie (LAE) (LE): ein medizinischer Notfall, bei dem eine Embolie den Lungenstamm/die Lungenarterie blockiert, was zu akuter Atemnot Atemnot Dyspnoe (Atemnot/Luftnot) und Beeinträchtigung der Ventilation Ventilation Atemmechanik/Perfusion führt. Etwa 30 % dieser Patient*innen haben eine gleichzeitige TVT. Die Diagnose kann durch eine CT-Lungenangiographie (englisches Akronym: CTPA) und/oder eine V/Q gestellt werden. Die Patient*innen werden mit Antikoagulanzien Antikoagulanzien Antikoagulanzien behandelt.