Ataxie-Teleangiektasien

Überblick

Definition

Ataxia-Teleangiektasie ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte neurodegenerative Erkrankung, die durch progressive Ataxie und Multisystemdysfunktion aufgrund eines Defekts im ATM-Gen (ATM-Serin/Threonin-Kinase) gekennzeichnet ist.

Epidemiologie

• Inzidenz: 1 pro 20.000–100.000 Geburten
• Männer = Frauen
• 1–2 % der kaukasischen Bevölkerung Träger 1 defektes Ataxia-Teleangiektasie-Gens
• Zweithäufigste autosomal-rezessive Ataxie bei Kindern

Vererbung

• Autosomal-rezessiv
• Defektes ATM-Gen auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 11 (11q22.3)
• Vererbung bei 2 Eltern mit einem rezessiven ATM-Gen (Träger) mit folgenden Nachkommen:
  • 1/4 Chance eines betroffenen Kindes
  • 1/2 Chance eines Trägers
  • 1/4 Chance eines nicht betroffenen Kindes

Ätiologie

• ATM-Gen:
  • Proteinprodukt mit ähnlicher Funktion wie die Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K):
    • Stopp des Zellzyklus Zellzyklus Zellzyklus bei DNA-Schäden zur Reparatur
    • Initiierung eines Zellzyklusarrests oder einer Apoptose bei unzureichenden DNA-Reparaturversuchen
  • Proteinprodukt mit einer Region für DNA-Reparatur:
    • Reparation somatischer Mutationen zur Verhinderung der Weitergabe mutierter DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA an die Tochterzellen
    • Schutz der Zellen vor Schäden durch Umwelteinflüsse (z.B. ionisierende Strahlung)
  • Konstitutiv in allen Körpergeweben exprimiert
• Variante des ATM-Gens:
  • Dysfunktionale Kinase ohne Möglichkeit des Zellzyklusstopps in Gegenwart von beschädigter DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA:
    • Ungehinderte Teilung von Zellen mit somatischen Mutationen
    • Mutierte Zelllinien ohne normale Kontrollpunkte = tumorfördernd
  • Unfähigkeit der DNA-Reparatur → Zellen anfällig für die Wirkung pathogener Auslöser:
    • Erwerben von Mutationen von normalen Zellen und Zellen mit bereits vorhandenen Mutationen → Förderung der Tumorgenität
    • Beeinträchtigung der Überwachungsfunktion von Leukozyten durch somatische Mutationen → fehlerhafte Erkennung und Entfernung von mutierten Zelllinien

Pathophysiologie

Ataxia-Teleangiektasien werden durch Genvarianten im ATM-Gen verursacht. Genvarianten umfassen:

Mutationstypen

• Nonsense-Mutationen
• Frameshift-Mutationen
• Missense-Mutationen
• Insertions-Deletions-Mutationen

Pathogenese

Genvarianten im ATM-Gen erhöhen das Krebsrisiko und die Strahlenempfindlichkeit. Die Mutationen führen zu einem dysfunktionalen Protein, das verursacht:

• Defekte zelluläre DNA-Reparatur
• Defekte Zellzykluskontrolle
• Defekte zelluläre Reaktion auf externe Auslöser:
  • Oxidative Schäden
  • Ionisierende Strahlung
  • Alkylierungsmittel

Mechanismus

• Kodierung des ATM-Gens für die Proteinkinase ATM → wichtiger Regulator der zellulären Reaktion auf Brüche in doppelsträngiger DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA
• Klinisches Erscheinungsbild der Ataxie = direkte Folge der Reaktion auf DNA-Schäden
• Phosphorylierung von dem Tumorsuppressorprotein p53 durch die ATM Kinase bei DNA-Schäden → Zellzyklusstopp oder Apoptoseeinleitung
• Defekt im ATM-Gen → fehlerhafte Zellreparatur und Förderung des Fortschreitens des Zellzyklus Zellzyklus Zellzyklus von beschädigter DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA

Manifestationen

• ZNS-Anomalien:
  • Verlust von Purkinje-Zellen → Kleinhirnatrophie
  • Klinische Präsentation: Ataxie und abnormale Augenbewegungen
• Anomalien des peripheren Nervensystems (PNS):
  • Schwannzelldysfunktion → defekte Myelinisierung
  • Aggravierende Ataxie bei Verschlechterung der Grob- und Feinmotorik
• Anomalien des Immunsystems:
  • Thymushypoplasie → verminderte Anzahl und Dysfunktion von T-Zellen T-Zellen T-Zellen
  • Immunschwäche

Klinik

Symptome einer Ataxie treten in den ersten 5 Lebensjahren auf und schreiten mit dem Alter der betroffenen Person fort:

Ataxie

• Oft die erste klinische Manifestation
• Verzögerung des Gangbilds:
  • Keine Gangflüssigkeit
  • Haltungsinstabilität
• Enger Gang (im Gegensatz zu anderen Ataxien im Kindesalter)
• Seltener Stürze (im Gegensatz zu anderen Ataxien im Kindesalter)
• Verschlechterung der ZNS- und PNS-Anomalien mit zunehmendem Alter, Verschlimmerung der Ataxie:
  • Oft begleitet von anderen Symptomen/Anzeichen einer zerebellären Dysfunktion:
    • Dysarthrie
    • Verzögerte oder umständliche komplexe Bewegungen
  • Häufig Mobilitätshilfen notwendig bis zum 2. Lebensjahrzehnt

Abnormale Augenbewegungen

• Im Vorschulalter oft normal
• Spätere Entwicklung von Anomalien bei willkürlichen und unwillkürlichen Augenbewegungen:
  • Unkoordinierte Bewegung des Kopfes mit den Augen beim Verfolgen eines sich bewegenden Objekts
  • Verzögerte Einleitung der Augenbewegung
  • Keine Flüssigkeit der Augenbewegung (d.h. Bewegung der Augen in kleinen „Sprüngen“)
  • Unfähigkeit der Blickhaltung auf die Extreme der Augenbewegung:
    • Schwierigkeiten beim Lesen langer Passagen
    • Entwicklung von Strabismus Strabismus Strabismus

Kognitive Beeinträchtigung

• Manifestation in jungen Jahren
• Progression mit dem Alter
• Leichter bis mittelschwerer Schweregrad
• Häufig Sprachverzögerungen
• Oft gemeinsam mit Kau- und Schluckbeschwerden

Extrapyramidale Symptome

Verantwortlich für viele der motorischen Anomalien, die für Ataxie-Teleangiektasien charakteristisch sind:

• Tremor
• Myoklonus Myoklonus Neurologische Untersuchung
• Dystonie Dystonie Dystonie
• Chorea
• Verzögerte Reaktionszeit

Verschiedene neurologische Dysfunktionen

• Häufig periphere Neuropathien, eher untergeordnete Rolle im Vergleich zu offenkundigeren neurologischen Dysfunktionen
• Schwäche der unteren Motoneuronen, Beitrag zum Fortschreiten der Ataxie

Dermatologische Manifestationen

• Teleangiektasien:
  • Kleine, erweiterte Blutgefäßausschläge auf der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion oder den Schleimhäuten
  • Manifestation im Alter von 5–6 Jahren (nach dem Einsetzen der Ataxie)
  • Bereiche der Teleangiektasien:
    • Bulbäre Konjunktiva
    • Ohrmuschel Ohrmuschel Anatomie des Ohrs
    • Nase Nase Anatomie der Nase
    • Gesicht
    • Nacken
• Café-au-lait Makula Makula Anatomie des Auges
• Hypopigmentierte Makula Makula Anatomie des Auges
• Melanozytäre Nävi Nävi Nävus/Nävi
• Papulosquamöser Ausschlag im Gesicht

Immunschwäche

• Zelluläre und humorale Immunität betroffen
• Vor allem das sinopulmonale System betroffen:
  • Wiederkehrende Sinusitis Sinusitis Sinusitis (Rhinosinusitis)
  • Wiederkehrende Pneumonien
• Anfälligkeit für Pneumokokken-Infektionen
• Ungewöhnlich:
  • Extrarespiratorische Manifestationen
  • Opportunistische Infektionen

Progressive Lungenerkrankung

• Rezidivierende sinopulmonale Infektionen
• Bronchiektasen
• Interstitielle Lungenerkrankung/Lungenfibrose:
  • Unproduktiver Husten
  • Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot)
  • Fieber Fieber Fieber
  • Tachypnoe Tachypnoe Untersuchung der Lunge
  • Hypoxämie
  • Rasselgeräusche
• Schwäche der Atemmuskulatur
• Dysphagie Dysphagie Dysphagie → ↑Aspirationsgefahr

Erhöhtes Malignitätsrisiko

• Brust
• Eierstock
• Lymphome
• Leukämien

Verschiedene klinische Manifestationen

• Wachstumsverzögerung
• Verzögerte Pubertät Pubertät Pubertät

Diagnostik

Die Diagnose einer Ataxie-Teleangiektasie basiert hauptsächlich auf dem klinischen Bild. Die Diagnose wird durch Labortests, Gentests und bildgebende Verfahren bestätigt.

Klinische Präsentation

• Früh einsetzende Ataxie innerhalb der 1. Lebensdekade:
  • Klassische Ataxie
  • Okulomotorische Apraxie
• Beteiligung mehrerer Systeme:
  • Neurologisch
  • Immunologisch
  • Pulmonal
  • Dermatologisch

Laboruntersuchungen

• Erhöhtes α-Fetoprotein:
  • Im Säuglingsalter vorhanden
  • Kein Anstieg mit dem Alter oder dem Fortschreiten der Krankheit
  • Keine Korrelation mit der Schwere der Erkrankung
• Ig-Mangel:
  • Vermindertes IgG
  • Vermindertes IgA
  • Variable IgM-Werte
• Lymphopenie:
  • Vor allem Verringerung der T-Zellen T-Zellen T-Zellen
  • Andere Zelllinien ggf. auch betroffen

Neuronale Bildgebung

• MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) = Goldstandard
• Zerebelläre Atrophie des Vermis = Kardinalmerkmal:
  • Atrophie zu Beginn der Ataxie fehlend oder minimal
  • Befunde mit fortschreitendem Alter prominenter
• Bei älteren Personen: chronische Veränderungen der weißen Substanz

Gentests

• Nachweis einer homozygoten Variante des ATM -Gens = nachgewiesene Diagnose einer Ataxie-Teleangiektasie
• Nachweis einer compound heterozygoten Mutation des ATM-Gens
• Screening von Familienmitgliedern und genetische Beratung

Therapie

Die Behandlung von Ataxie-Teleangiektasien ist vor allem supportiv zur Symptomlinderung:

Neurologische Symptome

• Hauptziel = gute Lebensqualität
• Physiotherapie und regelmäßige Untersuchungen zur Vermeidung von Komplikationen (z.B. Stürze)
• Verabreichung von Amantadin Amantadin Antivirale Medikamente gegen Influenza mit Verbesserung der neurologischen Symptome

Krebs und Strahlenempfindlichkeit

• Routinemäßiges Screening auf Malignome der Brust und der Eierstöcke
• Regelmäßige Überwachung zur Früherkennung hämatologischer Malignome
• Komplizierte Behandlung von Malignomen aufgrund der hohen Strahlensensibilität; Strahlentherapie mit schweren Reaktionen
• Vorsichtige Anwendung von Chemotherapeutika aufgrund der erhöhten zytotoxischen Wirkung:
  • Sorgfältige Überwachung der Therapie
  • Vermeiden von Alkylierungsmittel und Epipodophyllotoxine

Immunologische Beteiligung

• Verabreichung von IVIG
• Gabe von prophylaktischen Antibiotika
• Lebendimpfstoffe Lebendimpfstoffe Impfung = kontraindiziert
• Überwachung der T-Zellzahl

Lungenbeteiligung

• Antibiotika-Prophylaxe zur Vorbeugung von sinopulmonalen Infektionen
• Physiotherapie zur Vorbeugung/Behandlung chronischer Infektionen
• Personen mit Atemmuskelschwäche: Verschreibung von Techniken zur Reinigung des Thorax und Hustenunterstützungsgeräte
• Glukokortikoide Glukokortikoide Glukokortikoide = Behandlungsoption für Personen mit interstitiellen Lungenerkrankungen, aber zusätzliche Beeinträchtigung der Immunität durch Glukokortikoide Glukokortikoide Glukokortikoide
• Regelmäßige Überwachung der Lungenfunktion
• MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) zur Beurteilung von Lungenschäden
• Nichtinvasive Beatmung Nichtinvasive Beatmung Nicht-invasive Beatmung (NIV) für Personen mit chronischer Ateminsuffizienz Ateminsuffizienz Ateminsuffizienz

Ernährung

• Regelmäßige Beurteilung der Schluckfunktion
• Überwachung auf gastroösophagealen Reflux
• Bei Schluck- und Ernährungsproblemen: Sprach- und Schlucktherapie
• Getränkeaufnahme mittels Strohhalm
• Fingerfütterung erfolgreicher als Utensilienfütterung

Komplikationen und Prognose

Komplikationen

• Unbemerkte Aspirationen
• Kognitive Beeinträchtigung
• Erhöhte Sturzgefahr
• Neurologische Defizite
• Lungenschäden
• Wiederkehrende Infektionen
• Maligne Erkrankungen

Prognose

• Das Gesamtüberleben von Personen mit Ataxie-Teleangiektasien hängt von einer regelmäßigen Überwachung der Symptome, einer sorgfältigen Behandlung zur Vorbeugung von Infektionen und einer frühzeitigen Erkennung von Tumoren ab.
• Klassische Form, ggf. Erreichen des Erwachsenenalters
• Mildere Formen und Krankheitsmanifestation im Erwachsenenalter mit längerer Lebenserwartung
• Medianes Überlebensalter: 19–25 Jahre
• Atypische Formen milder und längere Lebenserwartung

Differentialdiagnosen

• Zerebralparese Zerebralparese Zerebralparese: eine angeborene Störung, die Bewegung, Muskeltonus und Körperhaltung beeinträchtigt. Zerebralparese Zerebralparese Zerebralparese präsentiert sich mit übertriebenen Reflexen, schlaffen oder starren Gliedmaßen und unwillkürlichen Bewegungen. Die Diagnose basiert auf dem klinischen Bild. Viele Fälle von Ataxie-Teleangiektasien werden aufgrund des seltenen Auftretens der Krankheit und des Auftretens motorischer Symptome vor dem Auftreten der Teleangiektasie zunächst als Zerebralparese Zerebralparese Zerebralparese fehldiagnostiziert. Physiotherapie und Muskelrelaxantien sind bei der Behandlung wichtig.
• Friedreich-Ataxie Friedreich-Ataxie Friedreich-Ataxie: eine seltene Erbkrankheit mit fortschreitender neurologischer Schädigung, instabilem Gang und Bewegungsstörungen. Die Diagnose basiert auf dem klinischen Bild und der detaillierten Anamnese. Die Therapie zielt hauptsächlich auf das Symptommanagement ab.
• Nijmegen-breakage-Syndrom: eine genetische Störung, die durch progressive Mikrozephalie, intrauterine Wachstumsverzögerung und Kleinwuchs Kleinwuchs Kleinwuchs bei Kindern, wiederkehrende sinopulmonale Infektionen, erhöhtes Krebsrisiko und vorzeitiges Eierstockversagen gekennzeichnet ist. Die Diagnose basiert auf dem klinischen Bild und molekulargenetischen Tests. Die Behandlung umfasst eine Vitaminergänzung, eine Immunglobulintherapie und eine symptomatische Therapie.