Störungen des Aminosäurestoffwechsels

Aminosäuren sind die Bausteine von Proteinen, deren Produktion eine streng regulierte enzymatische Kaskade ist. Störungen der am Aminosäurestoffwechsel beteiligten Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme sind oft schwerwiegend und manifestieren sich meist schon im frühen Lebensalter. Kongenitale Fehler im Aminosäurestoffwechsel sind entweder auf eine gestörte Synthese oder einen Abbau zurückzuführen. Neugeborene werden deshalb routinemäßig bei der Geburt auf häufige Störungen des Aminosäurestoffwechsels untersucht, darunter Phenylketonurie (PKU), Ahornsirupkrankheit, Homocystinurie, Tyrosinämie und Alkaptonurie. Die Symptome dieser Erkrankungen treten häufig ebenfalls schon früh im Leben auf. Obwohl die Therapie unterschiedlich ist, erfordern die meisten dieser Erkrankungen eine strenge Diät und eine zusätzliche Protein-Supplementierung.

Aktualisiert: 04.07.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Phenylketonurie

Überblick

Die Phenylketonurie (PKU) ist eine erblich bedingte Stoffwechselerkrankung, die mit gestörtem Metabolismus der  Aminosäure Aminosäure Grundlagen der Aminosäuren Phenylalanin einhergeht und so einen Anstieg des Phenylalaninspiegels im Körper verursacht.

Pathophysiologie

  • Mutationen im Phenylalanin-Hydroxylase (PAH)-Gen, das für PAH kodiert, ein Enzym, welches Phenylalanin in Tyrosin umwandelt
  • Ein PAH-Defekt führt zur Akkumulation von Phenylalanin im ZNS (in den meisten Fällen sind die Tyrosinspiegel normal oder leicht erniedrigt).
  • Erhöhte Phenylalaninspiegel schädigen die weiße Substanz und das Myelin (Mechanismus unbekannt), was zu neurologischen Schäden und einer entsprechenden Symptomatik führt.
Die klassische PKU wird durch eine Mutation im Phenylalaninhydroxylase (PAH)-Gen verursacht

Die klassische PKU wird durch eine Mutation im Phenylalaninhydroxylase (PAH)-Gen verursacht.
Phe: Phenylalanin
PAH: Phenylalanin-Hydroxylase
Tyr: Tyrosin
HT-2: Tyrosinämie II
TAT: Tyrosin-Transaminase
pHPP: p-Hydroxyphenylpyruvat
HPD: p-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase
HT-3: Tyrosinämie III
HGA: Homogentisat HGD: Homogentisat-Oxidase
AKU: Alkaptonurie
MAA: 4-Maleylacetoacetat
MAAI: 4-Maleylacetoacetat-Isomerase
FAA: 4-Fumarylacetoacetat
FAH: 4-Fumarylacetoacetase
HT-1: Tyrosinämie I

Bild von Lecturio

Klassifikation

  • Klassische PKU: sehr geringe PAH-Genaktivität und signifikante Akkumulation von Phenylalanin
  • Leichte PKU: weniger schwere Phenylalanin-Akkumulation, etwas PAH-Genaktivität vorhanden

Klinik

  • Neugeborene zeigen keine Symptome; es dauert eine Weile, bis sich Phenylalanin ansammelt.
  • Neurologische Symptomatik:
    • Entwicklungsverzögerungen
    • Intelligenzminderung
    • Krampfanfälle
    • Mikrozephalie
  • Behavoriale und psychiatrische Symptomatik:
    • Auffälligkeiten im Sozialverhalten
    • Verhaltensauffälligkeiten und affektive Störungen
  • Hyperaktivität
  • Orthopädische Symptomatik: verminderte Knochendichte
  • Dermatologische Symptomatik:
  • Sonstiges: muffiger Geruch in Atem oder Urin

Diagnostik

  • PKU-Screening mittels Fersenstich innerhalb der 1. Lebenswoche
    • Messung des Aminosäurespiegels zeigt hohe Phenylalanin- und niedrige/normale Tyrosinspiegel
    • Positive Befunde müssen durch Nachuntersuchungen bestätigt werden.
  • Genetische Untersuchung
Phenylketonurie-Tests

Das Blut eines 2 Wochen alten Säuglings wird für ein Screening auf Phenylketonurie (PKU) entnommen.

Bild : “Phenylketonuria testing” von USAF Photographic Archives. Lizenz: Public Domain

Therapie

Die Erkrankung kann nicht geheilt werden und muss mit einer Ernährungsumstellung und medikamentös/mittels Supplementierung therapiert werden.

  • Regelmäßige Blutuntersuchungen zur Bestimmung des Phenylalaninspiegels im Blut
  • Diät mit niedrigem Phenylalaningehalt, bei der Lebensmittel wie Sojabohnen, Hühnchen, Garnelen, Nüsse, Truthahn und Hülsenfrüchte gemieden werden müssen
  • Der Phenylalaninspiegel sollte 20 mg/dL nicht überschreiten, darf aber auch nicht <1 mg/dL liegen (Phenylalanin ist eine essenzielle Aminosäure Aminosäure Grundlagen der Aminosäuren).
  • Vermeidung aspartamhaltiger Produkte, da diese in Phenylalanin umgewandelt werden.
  • Protein-Supplementierung:
  • Für Erwachsene mit schlechter Einstellung des Phenylalaninspiegels steht seit 2019 das Medikament Pegvaliase zur Verfügung, welches Phenylalanin enzymatisch metabolisieren kann.

Organische Azidämie

Überblick

Eine Gruppe genetischer Störungen des Aminosäurestoffwechsels, an denen verzweigtkettige Aminosäuren wie Leucin, Isoleucin und Valin beteiligt sind. Die Erkrankungen werden durch eine Metabolismusstörung dieser Aminosäuren verursacht, was zu einer Ansammlung toxischer Metaboliten führt, die oft in den Urin gelangen.

Es gibt 4 Haupttypen von organischer Azidämie:

  • Ahornsirupkrankheit
  • Isovalerianazidämie
  • Methylmalonazidämie
  • Propionazidämie

Pathophysiologie

  • Ahornsirupkrankheit:
    • Verursacht durch Defekt des gemeinsamen alpha-Ketosäuren Dehydrogenasekomplexes der verzweigtkettigen Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin 
  • Isovalerianazidämie:
    • Autosomal-rezessiv
    • Verursacht durch Defekt der Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase
    • Verhindert den Leucin-Abbau
  • Methylmalonazidämie
    • Mangel an Methylmalonyl-CoA-Mutase, Methylmalonyl-CoA-Epimerase oder einem Enzym, das an der Adenosylcobalamin-Synthese beteiligt ist
    • Akkumulation von Methylmalonyl-CoA, welche zu Methylmalonsäure umgewandelt wird
  • Propionazidämie
    • Verursacht durch defekte Propionyl-CoA-Carboxylase
    • Führt zur Akkumulation von Propionyl-CoA
Organic acidemia

Die Pathophysiologie der Methylmalonazidämie ist am häufigsten auf eine Mutation entweder der Methylmalonyl-CoA-Mutase oder der Methylmalonyl-CoA-Epimerase zurückzuführen.

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Klinik

Diagnostik

  • Ahornsirupkrankheit:
    • Neugeborenenscreening zur Messung der Menge an verzweigtkettigen Aminosäuren:
      • Leucin, Isoleucin und Valin sind im Plasma Plasma Transfusionsprodukte und im Urin deutlich erhöht
      • Alloisoleucin ist im Plasma Plasma Transfusionsprodukte und Urin erhöht und gilt als spezifischer Indikator für die Ahornsirupkrankheit
      • Schwere metabolische Azidose (Ketoazidose!),  Hypoglykämie Hypoglykämie Hypoglykämie
      • Alpha-Ketosäuren der verzweigtkettigen Aminosäuren im Urin sind erhöht
    • Genetische Untersuchungen zur weiteren Bestätigung und pränatalen Beratung
  • Isovalerianazidämie:
    • Urinuntersuchung bei Neugeborenen
    • Messungen des organischen Säuregehalts bei älteren Betroffenen
    • Assay der Isovaleryl-CoA-Dehydrogenase-Aktivität in kultivierten Hautfibroblasten als Bestätigungstest
  • Methylmalonazidämie:
    • Neugeborenenscreening mit erhöhtem Propionylcarnitin-Befund
    • Beim Screening wird nach einem hohen Methylmalonsäurespiegel gesucht: Organische Säuren im Urin, Plasmaaminosäuren, Plasma-Acylcarnitin und Plasma-Gesamthomocystein sollten bestimmt werden.
  • Propionazidämie: diagnostiziert durch Nachweis erhöhter Mengen von Propionsäure-Metaboliten (z. B. 3-Hydroxypropionat) in Urin und Blut

Therapie

  • Ahornsirupkrankheit:
    • Ernährungsumstellung
      • Proteinfreie Ernährung
      • Durchführung einer Diät, die arm an den Aminosäuren Leucin, Valin und Isoleucin ist, die vom Betroffenen nicht abgebaut werden können
    • Akute metabolische Dekompensation:
      • Glukose-Infusionen
      • Insulininjektionen zur Förderung des Anabolismus
    • Chirurgische Therapie: Eine Lebertransplantation ist bei klassischer Ahhornsirupkrankheit die Therapie der Wahl, jedoch durch die beschränkte Verfügbarkeit von geeigneten Spenderorganen limitiert.
  • Isovalerianazidämie:
    • Ernährungsumstellung zur Reduzierung der Leucinmenge
    • Bei Personen mit akuten Manifestationen der Krankheit können Glycin oder L-Carnitin zur Bindung und Entgiftung angewandt werden.
  • Methylmalonazidämie:
    • Proteinarme Ernährung
    • Carnitin-Supplementierung
    • Nahrungsergänzung mit Cyanocobalamin
    • In einigen schweren Fällen wird eine Nieren- oder Lebertransplantation in Erwägung gezogen.
  • Propionazidämie:
    • Proteinarme Ernährung
    • Die Supplementierung von L-Carnitin kann unterstützend wirken

Klinische Relevanz

  • Homocystinurie: eine erbliche Stoffwechselstörung von Methionin aufgrund eines Mangels an Cystathionin-Beta-Synthase oder Methioninsynthase, die zu einem Mangel an Vitamin B6 Vitamin B6 Wasserlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen, Vitamin B12 Vitamin B12 Folsäure und Vitamin B12 oder Folat Folat Folsäure und Vitamin B12 führt. Die Diagnose wird durch den Nachweis erhöhter Methionin- oder Homocysteinspiegel im Urin oder Blut gestellt. Die Betroffenen werden mit Vitamin B6 Vitamin B6 Wasserlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen behandelt und eine methioninarme und cystinreiche Diät mit der Zielsetzung einer Reduktion des Homocysteins und des Methionins im Blut findet Anwendung. Die Prognose ist bei früher Diagnose und konsequenter Therapie insgesamt günstig.
  • Tyrosinämie: Gruppe seltener, genetischer Stoffwechselerkankungen, die durch Störungen des Tyrosinabbaus gekennzeichnet sind. Die Akkumulation von Tyrosin und seinen Nebenprodukten in Geweben und Organen kann zu schweren Gesundheitsproblemen führen. Betroffene können als Folge der Tyrosinämie eine Leber- oder Nierenfunktionsstörung aufweisen. Häufig werden die Erkrankungen bereits bei einem Neugeborenen-Screening-Test diagnostiziert. Die Therapie erfolgt mittels proteinarmer Diät und einer ergänzenden Proteinsupplementierung. Ein Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase, Nitisinon, kann abhängig vom Subtyp zusätzlich zu einer Ernährungsumstellung und einer Proteinergänzung verabreicht werden.
  • Alkaptonurie: eine autosomal-rezessive Erkrankung aufgrund einer Mutation im Homogentisat-Dioxygenase -Gen. Alkaptonurie führt zur Akkumulation von Homogentisinsäure. Die Betroffenen stellen sich mit dunklem Urin vor. Komplikationen sind Arthrose Arthrose Arthrose, Nephrolithiasis Nephrolithiasis Nephrolithiasis und Herzklappenerkrankungen. Die Diagnose wird durch eine 24-Stunden-Urinsammlung gestellt. Die Therapie besteht in Vitamin-C-Supplementierung, diätetischer Einschränkung bestimmter Proteine Proteine Proteine und Peptide und Nitisinon. Obwohl die Alkaptonurie eine schwere Erkrankung ist, ist die Lebenserwartung bei Betroffenen nicht signifikant reduziert.

Quellen

  1. Williams, RA, Mamotte, CD, & Burnett, JR. (2008). Phenylketonuria: An inborn error of phenylalanine metabolism. The Clinical Biochemist. Reviews, 29(1), 31–41.
  2. Blackburn, P.R, Gass, JM, Vairo, F, Farnham, KM, Atwal, HK, Macklin, S, Klee, EW, & Atwal, PS. (2017). Maple syrup urine disease: Mechanisms and management. The Application of Clinical Genetics, 10, 57–66.
  3. Loots DT. (2009). Isovaleric acidemia. In: Lang F. (eds) Encyclopedia of Molecular Mechanisms of Disease. Springer, Berlin, Heidelberg. https://doi.org/10.1007/978-3-540-29676-8_983.
  4. Fraser, JL, & Venditti, CP. (2016). Methylmalonic and propionic acidemias: Clinical management update. Current Opinion in Pediatrics, 28(6), 682–693. https://doi.org/10.1097/MOP.0000000000000422.
  5. Grünert, SC, Müllerleile, S, De Silva, L, Barth, M, Walter, M, Walter, K, Meissner, T, Lindner, M, Ensenauer, R, Santer, R, Bodamer, OA, Baumgartner, MR, Brunner-Krainz, M, Karall, D, Haase, C, Knerr, I, Marquardt, T, Hennermann, JB, Steinfeld, & R, Beblo. (2013). Propionic acidemia: Clinical course and outcome in 55 pediatric and adolescent patients. Orphanet Journal of Rare Diseases, 8, 6. https://doi.org/10.1186/1750-1172-8-6.
  6. AWMF: Leitlinie 027-021 Konfirmationsdiagnostik bei Verdacht auf angeborene Stoffwechselkrankheiten aus dem Neugeborenenscreening, Autoren Gwendolyn Gramer, Martin Lindner, René Santer, Ute Spiekerkötter, Sara Tucci, https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/027-021l_S1_Konfirmationsdiagnostik-Stoffwechselkrankheiten-Neugeborenenscreening_2020-05.pdf, Zugriff am 30.06.22

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Simon Veiser

Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

Dr. Frank Stummer

Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

Sobair Barak

Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

Wolfgang A. Erharter

Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

Holger Wöltje

Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

Frank Eilers

Frank Eilers ist Keynote Speaker zu den Zukunftsthemen Digitale Transformation, Künstliche Intelligenz und die Zukunft der Arbeit. Er betreibt seit mehreren Jahren den Podcast „Arbeitsphilosophen“ und übersetzt komplexe Zukunftsthemen für ein breites Publikum. Als ehemaliger Stand-up Comedian bringt Eilers eine ordentliche Portion Humor und Lockerheit mit. 2017 wurde er für seine Arbeit mit dem Coaching Award ausgezeichnet.

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Yasmin Kardi ist zertifizierter Scrum Master, Product Owner und Agile Coach und berät neben ihrer Rolle als Product Owner Teams und das höhere Management zu den Themen agile Methoden, Design Thinking, OKR, Scrum, hybrides Projektmanagement und Change Management.. Zu ihrer Kernkompetenz gehört es u.a. internationale Projekte auszusteuern, die sich vor allem auf Produkt-, Business Model Innovation und dem Aufbau von Sales-Strategien fokussieren.

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Leon Chaudhari ist ein gefragter Marketingexperte, Inhaber mehrerer Unternehmen im Kreativ- und E-Learning-Bereich und Trainer für Marketingagenturen, KMUs und Personal Brands. Er unterstützt seine Kunden vor allem in den Bereichen digitales Marketing, Unternehmensgründung, Kundenakquise, Automatisierung und Chat Bot Programmierung. Seit nun bereits sechs Jahren unterrichtet er online und gründete im Jahr 2017 die „MyTeachingHero“ Akademie.

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Als akkreditierter Trainer für PRINCE2® und weitere international anerkannte Methoden im Projekt- und Portfoliomanagement gibt Andreas Ellenberger seit Jahren sein Methodenwissen mit viel Bezug zur praktischen Umsetzung weiter. In seinen Präsenztrainings geht er konkret auf die Situation der Teilnehmer ein und erarbeitet gemeinsam Lösungsansätze für die eigene Praxis auf Basis der Theorie, um Nachhaltigkeit zu erreichen. Da ihm dies am Herzen liegt, steht er für Telefoncoachings und Prüfungen einzelner Unterlagen bzgl. der Anwendung gern zur Verfügung.

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Alexander Plath

Alexander Plath ist seit über 30 Jahren im Verkauf und Vertrieb aktiv und hat in dieser Zeit alle Stationen vom Verkäufer bis zum Direktor Vertrieb Ausland und Mediensprecher eines multinationalen Unternehmens durchlaufen. Seit mehr als 20 Jahren coacht er Führungskräfte und Verkäufer*innen und ist ein gefragter Trainer und Referent im In- und Ausland, der vor allem mit hoher Praxisnähe, Humor und Begeisterung überzeugt.

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