Schleifendiuretika

Schleifendiuretika

Schleifendiuretika sind eine Gruppe von Diuretika, die hauptsächlich zur Behandlung von Hypervolämie bei ödematösen Erkrankungen wie Herzinsuffizienz und Leberzirrhose verwendet wird. Sie werden auch zur antihypertensiven Therapie eingesetzt, jedoch nicht als Mittel der ersten Wahl. Die Wirkstoffe hemmen die Natriumresorption durch den NKCC2-Cotransporter im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife, was zu einer signifikanten Diurese führt. Eine engmaschige Überwachung ist wichtig, da Schleifendiuretika zu einer erhöhten Ausscheidung von Natrium, Kalium, Chlorid, Calcium, Magnesium und Wasser führen. Neben Elektrolyt- und Volumenverschiebungen können Schleifendiuretika zu Nephrotoxizität und Ototoxizität führen.

Aktualisiert: Feb 16, 2023

Inhalt

Überblick

Chemische Struktur und Pharmakodynamik

Pharmakokinetik

Indikationen, Kontraindikationen und Nebenwirkungen

Vergleich von Diuretika

Quellen

Überblick

Definition

Schleifendiuretika stellen eine Gruppe von Medikamenten dar, die hauptsächlich zur Behandlung von Ödemen und Herzinsuffizienz (sowie gelegentlich bei Bluthochdruck) genutzt wird. Ihre Wirkweise beruht auf einer reversiblen Hemmung der Natriumresorption durch den NKCC2-Cotransporter (bekannt als Na⁺/K⁺/2Cl-Cotransporter) im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife, wodurch es zu einer Diurese kommt.

Übersicht der Antihypertensiva

**Tabelle: Medikamente zur Behandlung von Bluthochdruck**
Wirkort	Klasse	Unterklassen
Renale Medikamentte	Medikamente, die das RAAS beeinflussen	ACEs AT1-Rezeptorantagonisten Direkte Reninhemmer
Renale Medikamentte	Diuretika	Thiaziddiuretika Schleifendiuretika Kaliumsparende Diuretika
Extrarenale Medikamente	Direkte Vasodilatatoren	Kalziumkanalblocker Kaliumkanalöffner Nitrate Endothelin-Rezeptorantagonist
Extrarenale Medikamente	Medikamente, die über das sympathische Nervensystem wirken	Medikamente, die die Ausschüttung sympathischer Neurotransmitter im ZNS beeinflussen(z.B. Clonidin) Medikamente, die die Ganglien beeinflussen (z. B. Hexamethonium) Medikamente, die die Nervenendigungen beeinflussen (z. B. Guanethidin, Reserpin) Medikamente, die α- und β-Rezeptoren beeinflussen

Medikamente der Klasse der Schleifendiuretika

Zu den Medikamenten gehören:

Furosemid (prototypisches Medikament der Klasse)
Bumetanid
Torasemid
Etacrynsäure

Chemische Struktur und Pharmakodynamik

Chemische Struktur

Alle Schleifendiuretika sind Sulfonamide, abgesehen von Etacrynsäure.
Etacrynsäure kann bei Personen mit Allergien gegen Furosemid, Bumetanid und/oder Torsemid verwendet werden.

Wirkmechanismus

Blockade der Resorption von Na⁺, K⁺ und Cl ^– durch die Hemmung des NKCC2-Cotransporters im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife:
- Der Kanal befindet sich auf der apikalen Seite.
- Physiologisch sorgt der Kanal für eine Rückresorption von 1 Na⁺, 1 K⁺ und 2 Cl^– Ionen aus dem Tubuluslumen in die Zellen
Bei blockiertem Kanal → ↓ Rückresorption von Na⁺
Wasser folgt Na⁺:
- Wasser bleibt mit Na⁺ in den Tubuli und wird nicht resorbiert.
- Die osmotische Wirkung von Na⁺ führt zu Diurese.

Wirkung von Schleifendiuretika im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife
Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Physiologische Wirkungen

↑ Ausscheidung von Na⁺, K⁺, Cl^– durch Blockade des NKCC2-Cotransporters
↑ Diurese:
- ↓ Blutvolumen → ↓ kardiale Vorlast
- Entzieht dem Körper Flüssigkeit → führt zu Besserung von Ödemen
Hemmt die Fähigkeit der Niere, den Urin zu verdünnen oder zu konzentrieren
↑ Ausscheidung von Ca²⁺ und Mg²⁺ :
- Die interstitielle Flüssigkeit ist im Vergleich zum Tubuluslumen negativer.
- Der elektrochemische Gradient treibt die passive parazelluläre Rückresorption von Ca²⁺ und Mg²⁺ an.
- Blockierung des NKCC2-Transporters führt zu ↓ Resorption von Ca²⁺ und Mg²⁺ → ↑ Ausscheidung von Ca²⁺ und Mg²⁺
- Patient*innen haben ein erhöhtes Risiko für Hypomagnesiämie, Hypokalzämie und Nephrolithiasis.

Passive parazelluläre Rückresorption von Magnesium und Calcium im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife: angetrieben durch den elektrochemischen Gradienten zwischen dem Tubuluslumen (apikale Seite) und der interstitiellen Flüssigkeit (basolaterale Seite)
Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Pharmakokinetik

Resorption:
- Die Resorption variiert zwischen den Wirkstoffen
- Kann oral (etwas langsamerer Wirkungseintritt) oder intravenös (schneller) appliziert werden
- Bioverfügbarkeit: Bumetanid und Torsemid > Furosemid
Distribution:
- Hoher Anteil liegt proteingebunden vor → keine Nierenfiltration
- Renale Exkretion in den proximalen Tubulus über organische Anionentransportpumpen (OAT)
Metabolismus:
- Bumetanid und Torsemid: meist hepatisch durch Cytochrom P450 (CYP450) inaktiviert
- Furosemid: minimaler hepatischer Metabolismus
Elimination:
- Überwiegend renale Elimination in unveränderter Form
- Halbwertszeit: 1–4 Stunden

**Tabelle: Pharmakokinetik von Schleifendiuretika**
Arzneimittel	Resorption	Distribution	Metabolismus	Elimination
Furosemid (Lasix®)	Maximalwirkung: Oral: 1–2 Stunden IV: 30 Minuten Bioverfügbarkeit: 50%	Proteinbindung: 95%	Minimaler hepatischer Metabolismus	Renal (geringfügig über Galle und Faeces) Halbwertszeit: Normale Nierenfunktion: 0,5–2 Stunden terminale Niereninsuffizienz: bis zu 24 Stunden
Bumetanid (Bumex®)	Maximalwirkung: Oral: 1–2 Stunden IV: 30 Minuten Bioverfügbarkeit: 60–90%	V_d: 9–25 L Proteinbindung: 95%	Teilweise hepatischer Metabolismus	Renal Faeces (2%) Halbwertszeit: 60–90 Minuten
Torasemid (Demadex®)	Maximalwirkung: 1–2 Stunden Bioverfügbarkeit: 80%	V_d: 12–15 L Proteinbindung: > 99%	Hepatisch (80%) über CYP2C9	Renal Halbwertszeit: 3,5 Stunden
Etacrynsäure (Edecrin®)	Maximalwirkung: Oral: 2 Stunden IV: 30 Minuten	Proteinbindung: > 90%	Hepatisch (40%) über aktives Cystein-Konjugat	Renal und mit Faeces Halbwertszeit: 2–4 Stunden

Indikationen, Kontraindikationen und Nebenwirkungen

Indikationen

Ödeme:
- Beinhaltet:
  - Periphere Ödeme
  - Lungenödem
  - Generalisiertes Ödem
  - Aszites
- Verursacht durch:
  - Herzinsuffizienz (zur symptomatischen Behandlung; kein Überlebensvorteil)
  - Lebererkrankungen/Zirrhose
  - Nierenerkrankungen, einschließlich nephrotisches Syndrom
Hypertonie:
- Keine Therapeutika der ersten Wahl
- Anwendung i.d.R. in Kombination mit anderen Wirkstoffen
- Am häufigsten bei herzinsuffizienten Personen mit Hypertonie und Hypervolämie eingesetzt
- Ebenfalls angezeigt zur Behandlung der Hypertonie bei eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <30 mL/min)

Kontraindikationen

Anurie
Allergie gegen Sulfonamide (außer Etacrynsäure)
Coma hepaticum
Schwere Elektrolytstörungen
Etacrynsäure bei Säuglingen

Signifikante Nebenwirkungen und Toxizität

Nephrotoxizität
Ototoxizität
Volumen- und Elektrolytverlust, der prädisponieren kann für:
- Herzrhythmusstörungen
- Orthostatische Hypotonie
- Exsikkose
- Schwindel/Benommenheit/Synkope
- Kopfschmerzen
- Gastrointestinale Symptome (Bauchkrämpfe, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö)
- Muskelkrämpfe
Lichtempfindlichkeit
Hyperglykämieneigung

Vorsichtsmaßnahmen

Schleifendiuretika sollten in den folgenden Situationen mit Vorsicht angewandt werden:

Bei Elektrolyt-, Volumen- oder Säure-Base-Verschiebungen können Schleifendiuretika Folgendes verursachen:
- Hypokaliämie (↓ K⁺⁾
- Hyponatriämie (↓ Na⁺)
- Hypokalzämie (↓ Ca²⁺) ( Thiazide neigen dazu, Hyperkalzämie zu verursachen)
- Hypomagnesiämie (↓ Mg²⁺)
- Metabolische Alkalose
- Prärenale Azotämie
- Hypovolämie
Bei Einnahme mit einem anderen Medikament, das das Risiko einer Hypokaliämie erhöht:
- Kortikosteroide
- Bestimmte Antipsychotika
- Amphotericin B
Bei Einnahme mit einem anderen Medikament, das das Risiko für Nephrotoxizität und/oder Ototoxizität erhöht:
- Aminoglykoside
- Probenecid
Bestimmte medizinische Situationen:
- Hyperurikämie/Gicht (kann Gicht auslösen)
- Systemischer Lupus erythematodes (SLE) (kann einen Schub verursachen)
- Nieren- und/oder Lebererkrankungen
- QT-Verlängerung (kann sich als Folge einer durch Diuretika induzierten Hypokaliämie verschlechtern)
- Schwangerschaft und Stillzeit

Vergleich von Diuretika

Thiaziddiuretika, kaliumsparende Diuretika, Carboanhydrasehemmer und osmotische Diuretika sind ebenfalls übliche Diuretika.

**Tabelle: Vergleich von Diuretika**
Medikament	Mechanismus	Physiologische Wirkung	Indikation
Thiazid-Diuretikum: Hydrochlorothiazid	↓ Rückresorption von NaCl im distalen Kovolut durch Hemmung des Na ⁺ /Cl ^– Cotransporters	↓ Blutdruck ↓ Ödeme	Hypertonie Ödem
Schleifendiuretikum: Furosemid	Hemmt den luminalen Na ⁺ /K ⁺ /Cl ^– Cotransporter im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife	↓ Ödeme ↓ Blutdruck	Ödeme/Aszites Herzinsuffizienz Hypertonie
Kaliumsparendes Diuretikum: Spironolacton	↓ Reabsorption von Na durch die ENaC-Kanäle in den Sammelrohren Hemmung von Aldosteronrezeptoren in den Sammelrohren	↓ Blutdruck ↓ Ödeme Verursacht keine ↑-Ausscheidung von K ⁺ Antiandrogene Wirkung	Herzinsuffizienz Ödeme/Aszites Hypertonie Hirsutismus bei Frauen Primärer Hyperaldosteronismus
Carboanhydrasehemmer: Acetazolamid	Hemmt sowohl die Hydratation von CO ₂ in den Epithelzellen der Pars convoluta als auch die Dehydratation von H ₂ CO ₃ im Lumen; führt zu ↑ HCO ₃^– und Na ⁺ Ausscheidung	↑Harnausscheidung von HCO ₃^– → metabolische Azidose ↓Augeninnendruck	Ödeme bei Patient*innen mit metabolischer Alkalose Höhenkrankheit ↑ Augeninnendruck Off-Label: Normaldruckhydrozephalus
Osmotische Diuretika: Mannitol	↑ Osmotischer Druck im glomerulären Filtrat → ↑ tubuläre Flüssigkeit und verhindert die Wasserresorption	↓ Freies Wasser ↓ Zerebrales Blutvolumen	Erhöhter Hirndruck Erhöhter Augeninnendruck

Quellen

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