Tumornekrosefaktor (TNF)

Überblick

Tumornekrosefaktor (TNF)

• Andere Namen: TNF-ɑ, Cachectin
  • Ursprünglich wurde das aus Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems gewonnene Protein als Tumornekrosefaktor bezeichnet und ein zweites, verwandtes, aus Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten gewonnenes Protein wurde Lymphotoxin genannt.
  • Da beide an denselben Rezeptor binden und Ähnlichkeiten in den Aminosäuresequenzen aufweisen, nennt man diese Proteine Proteine Proteine und Peptide:
    • TNF-α (für TNF)
    • TNF-β (für Lymphotoxin)
  • Weitere Studien zu den Proteinsequenzen identifizierten mittlerweile mehrere Mitglieder (Liganden und Rezeptoren) der sogenannten “TNF-Familie”.
• Wichtiges Zytokin Zytokin Erworbene Immunantwort, das hauptsächlich von Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems als Reaktion auf Reize (wie Lipopolysaccharide oder andere rezeptoraktivierende Reize) freigesetzt wird.
• Andere Zellen (z. B. T-Zellen T-Zellen T-Zellen, Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems, Fibroblasten, Astrozyten, polymorphkernige neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems Granulozyten) produzieren ebenfalls TNF.

Allgemeine Funktionen

• Proinflammatorisch:
  • Endothelaktivierung:
    • ↑ Endotheliale Adhäsionsmoleküle (z. B. P-Selectin, E-Selectin)
    • ↑ Entzündungsmediatoren (andere Zytokine, Chemokine Chemokine Zellen des erworbenen Immunsystems, Eicosanoide Eicosanoide Eicosanoide)
    • ↑ Prokoagulationsaktivität
  • Aktivierung von Immunzellen (wie Leukozyten)
  • Akute-Phase-Reaktion: Lipid- und Proteinmobilisierung und ↓ Appetit (führt zu Gewichtsverlust und Kachexie)
• Zellproliferation und -differenzierung
• Apoptose
• Antitumoraktivität

Tumornekrosefaktor

TNF-Familie

• 19 Liganden, die mit 29 Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren interagieren; jeder Ligand kann mit > 1 Rezeptor interagieren
• Proinflammatorische Eigenschaften sind überwiegend in den Liganden vorhanden.
• Die meisten Mitglieder haben Schutzfunktionen.
• Manche haben aber auch schädliche Auswirkungen.

Subtypen

• TNF:
  • Fieber Fieber Fieber (pyrogen)
  • Antitumoreigenschaft
  • Mediator von Inflammation und Sepsis Sepsis Sepsis und septischer Schock
• Lymphotoxin:
  • Proinflammatorisch
  • Antivirale Reaktion
  • Antitumoreigenschaft
  • Kontrolle der sekundären lymphatischen Organentwicklung
• CD40-Ligand (CD40L):
  • Exprimiert auf T-Zellen T-Zellen T-Zellen und interagiert mit CD40 auf B-Zellen B-Zellen B-Zellen
  • ​​CD40L-CD40 Bindung induziert B-Zell-Proliferation, Klassenwechsel-Rekombination und somatische Hypermutation.
• Fas-Ligand (FasL):
  • Exprimiert auf zytotoxischen T-Zellen T-Zellen T-Zellen
  • Interaktion von FasL und Fas (Todesrezeptor) → Fas-assoziiertes Protein mit Todesdomäne (englisches Akronym: FADD) → Caspase-8 Aktivierung → Apoptose

Effekte des Tumornekrosefaktors

Induktion

• TNF Stimuli sind:
  • Mikrobielle Produkte (z. B. Lipopolysaccharide)
  • Tote Zellen
  • Immunkomplexe
  • Fremde Antigene
  • Gewebeverletzung
  • IL1, IL2
  • Bradykinin
• Inhibitoren sind:
  • IL6
  • TGF-beta
  • Dexamethason Dexamethason Antiemetika
  • Thalidomid
• Startet zunächst membrangebunden (pro-TNF):
  • Im weiteren Verlauf als Transmembranprotein exprimiert
  • Erfordert proteolytische Spaltung durch TNF-α-konvertierendes Enzym (englisches Akronym: TACE) → Freisetzung der löslichen Form von TNF

Tumornekrosefaktor-Rezeptoren

• Die Funktionen von TNF werden durch 2 Rezeptortypen vermittelt:
  • TNFR1:
    • Ausführlich erforscht
    • Häufiger
    • Universell auf fast allen Zelltypen exprimiert
    • Enthält die Todesdomäne (englisches Akronym: DD) und ist ein Mitglied der Todesrezeptorfamilie mit der Fähigkeit Apoptose zu induzieren.
  • TNFR2:
    • Hauptsächlich auf Immunzellen und einige Tumorzellen beschränkt
    • Hat keine DD.
    • Hat eine TNF-Rezeptor-assoziierte Faktor (TRAF)-Bindungsstelle.
    • Es wird angenommen, dass es eine Rolle bei Überleben und Regeneration von Zellen spielt.
• Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren lösen verschiedene, aber auch miteinander verbundene Signalwege aus.

Effekte

• TNF – TNFR1:
  • Proinflammatorische Wirkung:
    • Bestimmte Proteine Proteine Proteine und Peptide (TNF-Rezeptor-Typ 1 – assoziierte Todesdomäne (TRADD), TNF-Rezeptor-assoziierter Faktor 2 (TRAF2) und Rezeptor-wechselwirkendes Protein (RIP) werden sequentiell rekrutiert.
    • Proinflammatorische Signalwege wie der nukleare Faktor Kappa-B (NF-κB) und der mitogenaktivierte Proteinkinase (MAPK) Signalweg werden aktiviert.
    • NF-κB Aktivierung → Transkription von Entzündungsproteinen, Zellüberleben und -proliferation, Induktion antiapoptotischer Gene
  • Apoptotische Wirkung:
    • TRADD und FADD werden rekrutiert.
    • Aktivierung von Caspase-8 → proteolytische Kaskade → Apoptose
• TNF – TNFR2:
  • TRAF2 wird rekrutiert → Aktivierung verschiedener Signalwege, wie NF-κB und MAPK:
    • Gewebe-/Zellregeneration, -proliferation und -überleben
    • Wirtsabwehr gegen Krankheitserreger ( Entzündung Entzündung Entzündung)

Klinik

Erkrankungen

• Durch Bindung an 2 verschiedene Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren initiiert TNF Signaltransduktionswege, die unterschiedliche zelluläre Reaktionen hervorrufen, einschließlich Zellüberleben, Differenzierung, Proliferation und Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod.
• Eine unangemessene oder ungehemmte Aktivierung des TNF-Signalwegs führt zu einer chronischen Entzündung Entzündung Entzündung → pathologische Komplikationen wie Autoimmunerkrankungen
• Eine abnormale Sekretion von TNF steht in Zusammenhang mit:
  • Rheumatoider Arthritis
  • Entzündlichen Darmerkrankungen ( Morbus Crohn Morbus Crohn Morbus Crohn und Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa)
  • Psoriasis-Arthritis
  • Schuppenflechte
  • Nichtinfektiöser Uveitis Uveitis Uveitis

Therapie

Der Tumornekrosefaktor hat mehrere biologische Wirkungen, und bei bestimmten Erkrankungen (z. B. rheumatoider Arthritis) wurden erhöhte TNF-Spiegel festgestellt. Der Mechanismus der TNF-Hemmung wurde bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen aufgegriffen.

Klinische Relevanz

• Morbus Crohn Morbus Crohn Morbus Crohn: chronischer, rezidivierender Zustand, der eine transmurale Entzündung Entzündung Entzündung verursacht, die jeden Teil des GI-Trakts betreffen kann. Meist sind das terminale Ileum Ileum Dünndarm und das proximale Kolon betroffen. Morbus Crohn Morbus Crohn Morbus Crohn zeigt sich mit intermittierenden, nicht blutigen Durchfällen und krampfartigen abdominellen Schmerzen. Extraintestinale Manifestationen können Calciumoxalat-Nierensteine, Gallensteine, Erythema nodosum Erythema nodosum Erythema Nodosum und Arthritis umfassen. Die Diagnose wird durch Endoskopie mit Biopsie gestellt. Die Behandlung erfolgt mit Kortikosteroiden, Azathioprin, Antibiotika und teilweise auch Anti-TNF-Wirkstoffen (Infliximab und Adalimumab).
• Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa (CU): idiopathischer entzündlicher Zustand, der die Schleimhautoberfläche des Dickdarms betrifft. Das Rektum Rektum Rektum und Analkanal ist immer an CU beteiligt, und die Entzündung Entzündung Entzündung kann sich proximal durch den Dickdarm Dickdarm Colon, Caecum und Appendix vermiformis ausbreiten. Die Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa verursacht diffuse Erosionen mit Blutung und Verlust der Haustrierung, was endoskopisch sichtbar wird. Die Patient*innen stellen sich mit blutigem Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö), kolikartigen Bauchschmerzen, Tenesmen und Stuhldrang vor. Die Diagnose wird durch Endoskopie mit Biopsie gestellt. Die Behandlung umfasst 6-Mercaptopurin und Anti-TNF-Mittel und in sehr schweren Fällen auch Kolektomien.
• Psoriasis Psoriasis Psoriasis vulgaris (Schuppenflechte): Häufige, T-Zell-vermittelte entzündliche Hauterkrankung. Die Ätiologie ist unbekannt, es wird jedoch angenommen, dass Psoriasis Psoriasis Psoriasis vulgaris (Schuppenflechte) auf genetische und umweltbedingte Auslöser zurückzuführen ist. Plaques sind gut begrenzt, sind lachsfarben und haben silbrige Schuppen. Die Plaques treten häufig auf der Kopfhaut und an den Streckseiten der Extremitäten auf. Die Diagnose erfolgt klinisch. Zu den Behandlungsoptionen gehören topische Kortikosteroide, Retinoide, Calcineurin-Inhibitoren, krankheitsmodifizierende Antirheumatika ( DMARDs DMARDs Disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs)), Biologika wie Anti-TNF-Wirkstoffe und Phototherapie.
• Spondylitis ankylosans Spondylitis ankylosans Spondylitis ankylosans (M. Bechterew): auch bekannt als Morbus Bechterew Morbus Bechterew Spondylitis ankylosans (M. Bechterew). Die ankylosierende Spondylitis ist eine seronegative Spondyloarthropathie, die durch eine chronische und indolente Entzündung Entzündung Entzündung des Achsenskeletts gekennzeichnet ist. Schwere Erkrankungen können zu einer Verwachsung und Versteifung der Wirbelsäule Wirbelsäule Wirbelsäule führen. Die Erkrankung tritt am häufigsten bei jungen Männern auf und wird mit HLA-B27 in Verbindung gebracht. Betroffene haben fortschreitende Rückenschmerzen Rückenschmerzen Rückenschmerzen (die sich bei Bewegung i.d.R. bessern), Morgensteifigkeit und eingeschränkte Beweglichkeit der Wirbelsäule Wirbelsäule Wirbelsäule. Extraartikuläre Manifestationen werden ebenfalls beobachtet. Die Diagnose basiert auf der Anamnese, Untersuchung und Bildgebung (Sakroiliitis und überbrückende Syndesmophyten). Die Therapie umfasst Physiotherapie und NSAIDs NSAIDs Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika. Schwerere Fälle können TNF-Inhibitoren oder eine Operation erfordern.
• Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis: symmetrische, entzündliche Polyarthritis. Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis ist eine chronische, fortschreitende Autoimmunerkrankung. Sie präsentiert sich oft anhand von Gelenkschwellungen, Schmerzen und Morgensteifigkeit (oft in den Händen). Eine längere und schwere Erkrankung kann zu irreversiblen Gelenkdeformitäten führen. Eine systemische Entzündung Entzündung Entzündung kann zu extraartikulären Manifestationen führen, einschließlich rheumatoider Knötchen, interstitieller Lungenerkrankung und Perikarditis Perikarditis Perikarditis. Die Diagnose ist klinisch und wird durch das Vorhandensein von Rheumafaktor, antizyklischen citrullinierten Peptidantikörpern und charakteristischen bildgebenden Befunden bestätigt. Die Behandlung umfasst physikalische Therapie, Langzeit-DMARDs und Biologika wie Anti-TNF-Wirkstoffe.
• Hidradenitis suppurativa Hidradenitis suppurativa Hidradenitis suppurativa (Akne inversa) (HS): chronischer Hauterkrankung aufgrund der Entzündung Entzündung Entzündung apokriner Schweißdrüsen und Haarfollikel. Hidradenitis suppurativa Hidradenitis suppurativa Hidradenitis suppurativa (Akne inversa) tritt häufig aufgrund eines Verschlusses der follikulären Komponente der Talgdrüsen-Einheiten auf und ist durch die Bildung von Abszessen, Fisteln, drainierenden Hautläsionen, Keloiden und Pilonidalsinus gekennzeichnet. Die Diagnose von HS ist in erster Linie klinisch. Die Therapie umfasst Änderungen des Lebensstils (Gewichtsverlust und Raucherentwöhnung) und eine medizinische Behandlung mit Antibiotika, Retinoiden und Anti-TNF-Medikamenten. Eine resistente Krankheit erfordert eine Operation.