Essentielle Thrombozythämie

Die Essentielle (oder primäre) Thrombozythämie (ET) ist eine Form der myeloproliferativen Neoplasien, die durch eine persistierende Thrombozytose gekennzeichnet und mit somatischen Mutationen verbunden ist, die die das JAK2-, CALR- und MPL-Gen betreffen. Die Patient*innen können asymptomatisch sein oder vasomotorische Symptome wie Kopfschmerzen, Erythromelalgie und vorübergehende Sehstörungen aufweisen. Der klinische Verlauf kann durch thrombohämorrhagische Ereignisse sowie eine Progression zu Myelofibrose und AML verkompliziert werden. Die Diagnose basiert auf einer Thrombozytose im Labor, einer Knochenmarkbiopsie und genetischen Untersuchungen. Die Therapie, welche anhand von Stadien erfolgt, zielt darauf ab, die Thrombozytenzahl durch zytoreduktive Wirkstoffe (Hydroxyurea) zu reduzieren und die Thrombosegefahr mit Aspirin Aspirin Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika und systemischer Antikoagulation zu verringern.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Definition

Die Essentielle (oder primäre) Thrombozythämie (ET) ist eine chronische myeloproliferative Neoplasie, die durch eine übermäßige Thrombozytenproduktion und eine erhöhte thrombotische und hämorrhagische Tendenz gekennzeichnet ist.

Epidemiologie

Inzidenz: 1–2 Fälle pro 100.000/Jahr
Die Inzidenz steigt mit dem Alter (medianes Alter bei Diagnose: 60 Jahre)
Weiblich:männlich im Verhältnis von 2:1

Ätiologie

Proliferation von Knochenmark-Megakaryozyten aufgrund des Vorhandenseins von 1 von 3 der folgenden Treibermutationen:
- Januskinase 2 ( JAK2 ): 50–60 % der Patient*innen
- Calreticulin ( CALR ): 25 % der Patient*innen
- Thrombopoetin-Rezeptor (Myeloproliferative leukaemia virus oncogen, MPL ): 5 –10 % der Patient*innen
Prädisponierende Zustände bei Patient*innen mit den oben genannten Mutationen:
- Alter
- Chronische Entzündung Entzündung Entzündung

Pathophysiologie

Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese

Die Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese beginnt mit einer hämatopoetischen Stammzelle, die durch entsprechende chemische Reize ( hämatopoetische Wachstumsfaktoren Hämatopoetische Wachstumsfaktoren Hämatopoetische Wachstumsfaktoren) zur Teilung und Differenzierung angeregt wird.

Aus lymphoiden Stammzellen entstehen Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten:
- T-Zelle
- B-Zelle
- Natürliche Killerzellen Killerzellen Lymphozyten (NK)
Myeloische Stammzellen differenzieren in Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten, Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten, Granulozyten ( Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems, Basophile Basophile Zellen des angeborenen Immunsystems, Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems) und Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems:
- IL-3 stimuliert die Differenzierung von multipotenten hämatopoetischen Stammzellen in myeloische Vorläuferzellen.
- Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (Englisch: Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) → Differenzierung von myeloischen Vorläuferzellen zu Granulozyten ( Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems) und Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems
- IL-5 → Differenzierung zu Eosinophilen
- Thrombopoietin (TPO) → Differenzierung zu Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten ( Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten)
- EPO → Differenzierung zu Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten

Synthese von Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten:

Leber Leber Leber und Nieren Nieren Niere produzieren Thrombopoietin, das die Produktion der Blutplättchen reguliert.
Thrombopoietin bindet an den Thrombopoietin-Zellrezeptor (TPO-R) (kodiert durch das MPL -Gen) in Stammzellen → JAK2 für die Signalübertragung aktiviert
Führt zur hämatopoetischen Zellteilung und Reifung von Megakaryozyten → Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten

Hämatopoese im Knochenmark: Proliferation und Differenzierung der Blutbestandteile.

CFU-GEMM: colony-forming unit–granulocyte, erythrocyte, monocyte, megakaryocyte
CFU-GM: colony-forming unit–granulocyte-macrophage
GM-CSF: granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
M-CSF: macrophage colony-stimulating factor
G-CSF: granulocyte colony-stimulating factor
NK: natürliche Killerzellen
TPO: Thrombopoietin

Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Treibermutationen

Mutation des JAK2 -Gens:
- Beeinflusst JAK2:
  - Eine Nichtrezeptor-Tyrosinkinase (kodiert durch das JAK2 -Gen) im Zytoplasma, die an der Signaltransduktion beteiligt ist (JAK–signal transducer of activators of transcription (STAT)-Weg)
  - Vermittelt die zelluläre Antwort auf Wachstumsfaktoren und Zytokine
  - Ermöglicht extrazellulären Signalen, Gene zu aktivieren
  - Häufigste Mutation: Valin zu Phenylalanin an Codon 617: JAK2 V617F
- Wirkung:
  - Gain of function mutation → konstitutive Aktivierung von JAK-STAT, was zu einer Zytokin-unabhängigen Zellproliferation führt
  - Führt zur Aktivierung von TPO-R → ↑ Empfänglichkeit für Thrombopoietin → Überproduktion von Megakaryozyten
Mutation des CALR -Gens:
- Beeinflusst Calreticulin, ein Ca ²⁺ -bindendes Protein, das an der Zellproliferation, Differenzierung und Apoptose beteiligt ist
- Wirkung:
  - Mutierte CALR interagiert direkt mit dem TPO-R und verursacht dessen konstitutive Aktivierung
  - ↑ Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten, auch ohne Thrombopoietin
Mutation des MPL -Gens:
- Der TPO-R wird von MPL kodiert.
- Gain of function Punktmutation Punktmutation Arten von Mutationen
- Wirkung: konstitutive Aktivierung des Thrombopoietin-Rezeptors

Thrombosen bei essentieller Thrombozythämie

Erhöhte Inzidenz aufgrund von:

↑ Thrombozyten-Chemotaxis als Reaktion auf Prokoagulationssignale
Thrombusbildung durch unförmige, ungewöhnlich große Blutplättchen
↑ Spiegel löslicher Marker der Thrombozytenaktivierung (d.h. P-Selectin)
Gleichzeitige Aktivierung von Leukozyten und Endothelzellen → Thrombozytenaggregation

Hämorrhagische Diathese bei essentieller Thrombozythämie

Erhöhte hämorrhagische Diathese bei ET ist zurückzuführen auf:

Schwere Thrombozythämie (d.h. Thrombozytenzahl > 1000 × 10⁹/L) → ↑ Thrombozyten-Metalloproteinasen → ↑ Proteasen, die Proteolyse verursachen
Proteolyse großer Von-Willebrand-Faktor (VWF)-Multimere führt zu funktionellem VWF Mangel → erworbenes Von-Willebrand-Syndrom Typ 2

Klinik

Anzeichen und Symptome

Asymptomatisch (60 %): Diagnose wird zufällig gestellt
Gewichtsverlust, Fieber Fieber Fieber
Gicht Gicht Gicht (Hyperurikämie)
Pruritus (im Gegensatz zu Polycythaemia vera Polycythaemia vera Polycythaemia vera nicht häufig zu sehen)
Vasomotorik:
- Kopfschmerzen, Schwindel, Synkope Synkope Synkope, Brustschmerzen Brustschmerzen Brustschmerzen
- Erythromelalgie: rote, warme Stauung und Brennen der Finger und Zehen aufgrund einer mikrovaskulären Thrombose
- Livedo reticularis: gesprenkelte, retikulierte violette Verfärbung der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion
- Vorübergehende Sehstörungen: Szintillationsskotom, Amaurose fugax, ophthalmologische Migräne Migräne Migräne
Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie

Körperliche Befunde einer essentiellen Thrombozythämie:
Livedo reticularis und Bereiche mit fleckiger bläulicher Ischämie der Finger (A) und Zehengangrän (B)
Bild : *“Thromboembolic complication in essential thrombocythemia” von Mozaheb, Z. Lizenz:* CC BY 2.0

Komplikationen

Thrombosen:
- Tiefe Venenthrombosen (TVT), häufig an ungewöhnlichen anatomischen Lokalisationen:
  - Pfortader
  - Lebervenensystem ( Budd-Chiari-Syndrom Budd-Chiari-Syndrom Budd-Chiari-Syndrom (BCS))
  - Milzvene
  - Mesenterialvene
  - Netzhautarterie oder -vene
- Zerebrovaskuläre Ereignisse, vorübergehende ischämische Attacken
- Lungenembolie Lungenembolie Lungenarterienembolie (LAE)
- Myokardinfarkt Myokardinfarkt Myokardinfarkt
- pAVK (die zu Gangrän führt)
- Oberflächliche Thrombophlebitis
Blutungen:
- Magen-Darm- oder Urogenitalblutungen
- Prellungen, Ekchymosen
- Zahnfleischbluten
- Übermäßige Blutung nach Trauma/Operation
Wiederholter Schwangerschaftsverlust im ersten Trimester

Diagnostik

Anamnese

Vorherige thrombotische Ereignisse
Chronisch entzündliche Erkrankungen
Autoimmunerkrankungen
Positive Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter für Thrombosen oder andere hämatologische Erkrankungen
Splenektomie in der Vergangenheit

WHO-Kriterien (2016)

Zur Diagnosestellung müssen alle 4 Hauptkriterien oder die ersten 3 Hauptkriterien und 1 Nebenkriterium erfüllt sein.

Hauptkriterien:
- Thrombozytenzahl ≥ 450 × 10⁹/L
- Knochenmarkbiopsie: Megakaryozytenproliferation mit großen und ausgereiften morphologischen Merkmalen, ohne signifikante Erythropoese Erythropoese Erythrozyten oder Granulopoese
- Ausschluss anderer myeloproliferativen Erkrankungen (d.h. Polyzythaemia vera, CML, primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose)
- Vorhandensein von JAK2-, CALR- oder MPL-Mutationen
Nebenkriterium: Vorhandensein anderer klonaler Marker oder reaktive Thrombozytose ausgeschlossen

Laborbefunde

Blutbild:
- ↑↑ Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten (≥ 450 × 10⁹/L)
- ↑ Blutungszeit
- Normaler Hb
- Normale Leukozyten
Biochemie (alles aufgrund des erhöhten Zellumsatzes):
- ↑ Kalium
- ↑ Harnsäure
- ↑ Phosphat Phosphat Elektrolyte
Blutausstrich:
- Vermehrte Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten
- Thrombozyten-Anisozytose
Knochenmarkbiopsie:
- Megakaryozytäre Hyperplasie
- Riesige Megakaryozyten
- Lobulierte und/oder hyperlobulierte Kerne
Gentests:
- Screening auf genetische Mutationen: JAK2 (am häufigsten), CALR, MPL
- Erhärtet die Diagnose und gibt zusätzlich Hinweise auf Komplikationen (eine CALR-Mutation hat ein geringeres Thromboserisiko als eine JAK2-Mutation)

Knochenmarkbiopsie bei essentieller Thrombozythämie:
Vermehrte Megakaryozyten sind zu sehen.
Bild : “Sequential occurrence of thrombotic thrombocytopenic purpura, essential thrombocythemia, and idiopathic thrombocytopenic purpura in a 42-year-old African-American woman: a case report and review of the literature” von Farhat MH, Kuriakose P, Jawad M, Hanbali A. Lizenz: CC BY 2.0

Vergleich mit anderen myeloproliferativen Neoplasien

Myeloproliferative Neoplasien können mit der folgenden WHO-Klassifikation verglichen werden:

**Tabelle: Klassische Formen myeloproliferativer Neoplasien**
Erkrankung	Mutationen	Wichtige Charakteristika
CML	BCR-ABL1 (Philadelphia-Chromosom)	Proliferation reifer und reifender Granulozyten
Essentielle Thrombozythämie	JAK2, CALR oder MPL	Übermäßige Produktion von klonalen Blutplättchen
Polyzythaemia vera	JAK2	Vermehrte Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten
Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose	JAK2, CALR oder MPL	Obliterative Knochenmarkfibrose

JAK: Januskinase
CALR: Calretikulin

Andere Formen:

Chronische neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems Leukämie (CNL)
Chronische eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems Leukämie (CEL), nicht weiter spezifiziert
Myeloproliferative Neoplasie, nicht klassifizierbar

Therapie

Therapie-Ansatz

Faktoren, die bei der Behandlung von Patient*innen mit ET berücksichtigt werden:
- Vorhandensein und Schwere der Symptome
- Vorhandensein von thrombotischen Ereignissen
- Komorbiditäten ( Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus und andere Faktoren erhöhen das kardiovaskuläre Risiko)
- Das Risiko, eine Post-ET-Myelofibrose und eine akute myeloische Leukämie Akute myeloische Leukämie Akute myeloische Leukämie zu entwickeln, ist geringer als das für die Entwicklung einer Thrombose.
Ziele:
- ↓ Thrombose- und Blutungsgefahr
- ↓ Assoziierte Symptome
Therapeutische Möglichkeiten:
- Aspirin Aspirin Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika:
  - 50–100 mg/Tag
  - Screening auf erworbenes VWF bei Patient*innen mit Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten > 1 Million/µl (Grund: Aspiringabe bei VWF-Syndrom wegen ↑ Blutungsrisiko nicht möglich).
- Hydroxyurea:
  - Zytoreduktionsmittel der Wahl
  - Ziel ist es, die Thrombozytenzahl bei 100.000–400.000/µl zu halten.
  - Teratogen
- Anagrelid:
  - ↓ Thrombozytenzahl und Aggregation
  - Mögliche Herztoxizität
- Pegyliertes Interferon-ɑ:
  - Immunmodulatorisches antiproliferatives Medikament
  - Kann schwangeren Frauen* gegeben werden

Risikostratifizierung

Die Wahl der Behandlung basiert auf der Stratifizierung des Thromboserisikos.
Die Anwendung von Aspirin Aspirin Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika oder einer zytoreduktiven Therapie heilt die ET nicht, kann aber das Risiko von Komplikationen verringern.

**Tabelle: Stratifizierung des Thromboserisikos**
Thromboserisiko	Merkmale	Therapie
Sehr geringes Risiko	Keine Thrombose in der Vorgeschichte Alter ≤ 60 Jahre Keine JAK2 V617F-Mutation	Watch & Wait Vasomotorische Symptome: Aspirin Aspirin Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika täglich Kardiovaskuläre Risikofaktoren: Aspirin Aspirin Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika täglich
Niedriges Risiko	Keine Thrombose in der Vorgeschichte Alter ≤ 60 Jahre JAK2 V617F-Mutation	Aspirin Aspirin Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika einmal täglich JAK2- Mutation und kardiovaskuläre Risikofaktoren: Aspirin Aspirin Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika zweimal täglich
Intermediäres Risiko	Keine Thrombose in der Vorgeschichte Alter > 60 Jahre Keine JAK2 V617F-Mutation	Aspirin Aspirin Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika ein- oder zweimal täglich (insbesondere bei kardiovaskulären Risikofaktoren) Hydroxyurea (kann gegeben werden, aber mit weniger klarem Nutzen)
Hohes Risiko	Thrombosen in der Vorgeschichte Alter > 60 Jahre, insbesondere mit JAK2 V617F-Mutation	Optionen: Hydroxyurea Anagrelid Interferon-α Aspirin Aspirin Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika ein- oder zweimal täglich Antikoagulation bei TVT in der Vorgeschichte

Differenzialdiagnosen

Andere chronische myeloproliferative Neoplasien

Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose (PMF): chronische myeloproliferative Neoplasie, gekennzeichnet durch Fibrose des Knochenmarks und extramedulläre Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese in Milz Milz Milz und Leber Leber Leber. Die Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose ist mit den gleichen somatischen Mutationen verbunden wie die ET. Klinische Befunde sind schwere Müdigkeit, Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie, Hepatomegalie und Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen. Der Blutausstrich zeigt eine Leukoerythroblastose und enthält Vorläufer von Leukozyten und Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten, kernhaltige Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten und Tear-Drop-Zellen (Tränentropfen-Erytrozyten). Die Diagnose wird durch Knochenmarkuntersuchung und molekulare Tests gestellt. Im Gegensatz zur ET ist die PMF mit obliterativer Knochenmarkfibrose assoziiert. Therapiemöglichkeiten sind eine allogene Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation, sowie die Medikamente Ruxolitinib Ruxolitinib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien und Fedratinib.
PV: chronische myeloproliferative Neoplasie, die durch eine Überproduktion von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten gekennzeichnet ist, was sie von der ET unterscheidet. Darüber hinaus sind auch Leukozyten und Blutplättchen erhöht, was die PV von der Erythrozytose unterscheidet, die bei chronischer Hypoxie und anderen Erkrankungen beobachtet wird. Ähnlich wie die ET hat diese Krankheit eine genetische Basis aufgrund einer Mutation im JAK2 -Gen. Die Therapie umfasst Phlebotomie, niedrig dosiertes Aspirin Aspirin Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika und myelosuppressive Therapien.
CML: maligne Proliferation der granulozytären Zelllinie mit relativ normaler Differenzierung. Charakteristisch für die chronische myeloische Leukämie ist das Philadelphia-Chromosom, das das BCR-ABL1-Fusionsgen enthält. Die Folge ist eine konstitutive Tyrosinkinase-Aktivierung, die zu einer unkontrollierten Granulozytenproduktion führt. Die Patient*innen können konstitutionelle Symptome, Brustbeinschmerzen und Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie aufweisen. Untersuchungen zeigen erhöhte Leukozyten, erhöhte unreife Zellen im Blutausstrich und Philadelphia-Chromosomen, die durch zytogenetische Techniken nachgewiesen werden können. Die Therapie umfasst Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), eine allogene Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation und palliative Wirkstoffe.

Andere Erkrankungen, die der essentiellen Thrombozythämie ähneln

Sekundäre Thrombozythämie: Die reaktive Thrombozythämie ist die mit Abstand häufigste Ursache einer Thrombozytose im klinischen Alltag. Diese Störung kann auf eine chronische Infektion, Malignome, Eisenmangel, eine Splenektomie (oder bei funktioneller Asplenie Asplenie Asplenie nach Blutverlust) sowie auf Autoimmun- und chronisch entzündliche Erkrankungen zurückzuführen sein. Anamnese, Fehlen spezifischer Mutationen im Zusammenhang mit einer ET und eine Knochenmarkbiopsie ohne Hyperzellularität und Megakaryozyten-Clusterbildung helfen, diese Erkranknung von der ET zu unterscheiden.
Myelodysplastisches Syndrom Myelodysplastisches Syndrom Myelodysplastische Syndrome: Gruppe von malignen Stammzellerkrankungen, die durch Hyperzellularität des Knochenmarks, jedoch mit Reifungsdefekten gekennzeichnet sind. Charakteristische Befunde sind Blasten (< 20 %), periphere Blutzytopenien und Dysplasie. Das Risiko der Umwandlung in eine AML beträgt 30 %. Betroffen sind in der Regel ältere Erwachsene (> 60 Jahre alt), die Müdigkeit und Symptome aufgrund von Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Neutropenie Neutropenie Neutropenie (anfällig für Infektionen) oder Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie (Blutungen) aufweisen.

Quellen

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Rick, M. (2021). Acquired von Willebrand syndrome. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/acquired-von-willebrand-syndrome (Zugriff am 23.04.2021)
Tefferi, A. (2021). Diagnosis and clinical manifestations of essential thrombocythemia. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-and-clinical-manifestations-of-essential-thrombocythemia (Zugriff am 20.04.2021)
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Tefferi, A., Barbui, T. (2015). Essential thrombocythemia and polycythemia vera: focus on clinical practice. Mayo Clin Proc 90:1283–1293. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2015.05.014
Arastéh K, Baenkler H, Bieber C, Brandt R, Chatterjee T, Dill T, Ditting T, Duckert M, Eich W et al., Duale Reihe Innere Medizin. Hrsg. 4., überarbeitete Auflage. Stuttgart: Thieme; 2018. doi:10.1055/b-005-145255
Petrides, P. E., Baerlocher, G. M., Döhner, K., Gisslinger, H., Grießhammer, M., Koschmieder, S., Schwaab, J., Lengfelder, E. Onkopedia, Essentielle (oder primäre) Thrombozytämie. Abgerufen am 12. September 2022, https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/essentielle-oder-primaere-thrombozythaemie-et/@@guideline/html/index.html