Methämoglobinämie

Methämoglobinämie ist eine Erkrankung, die durch erhöhte Methämoglobinspiegel im Blut gekennzeichnet ist. Methämoglobin ist die oxidierte Form von Hämoglobin, bei der das Häm-Eisen vom üblichen Eisen Eisen Spurenelemente (Fe 2+) in die Eisen Eisen Spurenelemente(III)-Form (Fe 3+) umgewandelt wurde. Die Fe 3+ -Form von Eisen Eisen Spurenelemente kann O 2 nicht binden und führt daher zu Gewebehypoxie. Methämoglobinämie resultiert aus angeborenen Defekten oder kann nach Exposition gegenüber Oxidationsmitteln auftreten. Die Symptome hängen vom Methämoglobinspiegel ab und reichen von einfacher Zyanose bis hin zu neurologischen und kardialen Erscheinungsformen. Der Zustand kann bei einer signifikanten Erhöhung des Methämoglobins tödlich sein (> 70 %). Die Diagnose wird durch Messung des Methämoglobinspiegels im Blut mittels Co-Oximetrie gestellt. Die Behandlung der Methämoglobinämie erfolgt mit Methylenblau oder Ascorbinsäure, da sie die Umwandlung von Methämoglobin in Hämoglobin beschleunigen.

Aktualisiert: 16.02.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Definition

Eine Methämoglobinämie liegt vor, wenn der Anteil an Methämoglobin den physiologischen Wert von ca. 0–3 % des Gesamt-Hämoglobins bei Erwachsenen übersteigt. Sie kann sowohl erworben als auch angeboren sein und führt im Verlauf zu einer funktionellen Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen.

  • Eine Zyanose tritt bei Konzentrationen > 10 –15 % auf.
  • Letal bei Werten > 70 %

Methämoglobin ist eine Form von Hämoglobin, die durch die Oxidation des sauerstoffbindenden Eisens (Fe 2+) zur dreiwertigen Form (Fe3+)entsteht, welche keinen Sauerstoff binden kann.

Ätiologie

Angeboren:

  • Pathologische Form von Hämoglobin (Hämoglobin M), ausgelöst durch eine Mutation im Alpha- oder Beta-Globin-Molekül.
  • Aufgrund autosomal-rezessiv vererbter Defekte in der Cytochrom-b5-Reduktase (Cyb 5 R), dem Hauptenzym für die Reduktion von Methämoglobin zu Hämoglobin (hereditäre Form)
    • Typ I (Mehrheit der Fälle): Enzymmangel beschränkt auf Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten → Zyanose bei Säuglingen
    • Typ II: weit verbreiteter Enzymmangel → schwere neurologische Defekte
    • Typ III: Enzymmangel des hämatopoetischen Systems → Zyanose
    • Typ IV: Enzymmangel beschränkt auf Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten → chronische Zyanose

Erworben durch Exposition gegenüber Oxidationsmitteln:

Methämoglobin tritt auf, wenn oxidativer Stress vorliegt (physiologisch: täglich 0,5 – 3 % des Gesamt-Hb)

Epidemiologie

  • Erworbene Methämoglobinämie ist häufiger, als die angeborene Form.
  • Säuglinge < 4 Monate oder Frühgeborene sind aufgrund des unreifen Erythrozyten-Schutzmechanismus anfälliger für erworbene Formen

Pathophysiologie

Physiologisches Hämoglobin

  • 4 Polypeptid-Globin-Ketten
  • 4 eisenhaltige Hämmoleküle
  • Jedes Häm-Eisen befindet sich im Fe 2+ Zustand und kann somit leicht O 2 binden.
Hämoglobinstruktur

Hämoglobinstruktur: 4 Globinketten (β1, β2, ɑ1 und ɑ2) und 4 Hämmoleküle (mit Eisen im zweiwertigen Zustand) zur Bindung von O 2

Bild von Lecturio.

Methämoglobin

  • 1 oder mehr Häm-Eisen sind in den Fe 3+ Zustand oxidiert.
  • Fe 3+ kann O 2 nicht binden.
  • Physiologisch liegen Fe 3+ -Werte zwischen 0,5 und 3 %.
    • Daraus resultierend erhöht sich die Sauerstoffaffinität des restlichen, zweiwertigen Eisens, sodass es zu einer Linksverschiebung der Sauerstoffbindungskurve und damit zu einer beeinträchtigten Gewebe-Oxygenierung kommt (hypoxische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen).
    • Funktionelle Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen: funktionelles Hämoglobin < gemessenes Hämoglobin

Regulation von Methämoglobin

Methämoglobin wird durch zwei verschiedene Mechanismen abgebaut:

  • NADH-abhängige Met-Hb-Reduktase
    • Katalysiert durch Cytochrom-b5-Reduktase
    • Biochemische Reaktion
    • Reduktion von 95 bis 99 % des physiologisch entstehenden Methämoglobins
    • Temperaturabhängig
    • Glutathion und Ascorbinsäure als endogene Reduktionsmittel
  • NADPH-Flavin-Reduktase
    • Unter physiologischen Bedingungen ist die Rolle dieses Reduktionsweges unbedeutend, da ein intrinsischer Elektronenakzeptor erforderlich ist.
    • Mittels Methylenblau (Donator) → Elektronen auf Methämoglobin verschoben → Reduktion zu Desoxy-Hämoglobin
    • Bereitstellung von NADPH durch Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) aus Glucose-6-Phosphat essentiell
    • 1 – 20 % der Reduktionsrate des Cytochrom-b5-Systems
  • Die Reduktionsrate beider Systeme gemeinsam beträgt ca. 15 % stündlich.
  • Bei Einsatz von Methylenblau kann dieser Wert um das 6-fache gesteigert werden.
Pathophysiologie von Methämoglobin

Pathophysiologie und Therapie von Methämoglobinämie (HbFe²⁺: Hämoglobin, MetHbFe³⁺: Methämoglobin, NADPH: Nicotinamid-Adenin-Dinukleotidphosphat, NADH: Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid):
Die Oxidation von Häm-Eisen zweiwertigen- in den dreiwertigen Zustand erzeugt MetHbFe³⁺. Cytochrom b 5 Reduktase reduziert MetHbFe³⁺ zu HbFe²⁺. Methylenblau wirkt als Elektronenakzeptor für die NADPH-Reduktase und erleichtert auch die Reduktion von Methämoglobin. Andere Verbindungen, die diese Reduktion fördern, sind Glutathion und Ascorbinsäure.

Bild von Lecturio.

Klinik

Die Symptome hängen von Ätiologie, Chronizität und Methämoglobinspiegel ab.

Erworben

Zyanose bei Methämoglobinämie

Zyanose bei Methämoglobinämie:
Ein Patient mit bläulichem Hautkolorit am rechten Fuß und an der linken Hand (Akrozyanose)

Bild: “Successful treatment of methemoglobinemia in an elderly couple with severe cyanosis“ von Su YF et al. Lizenz: CC BY 2.0

Angeboren

  • Säuglinge oder Kinder mit Zyanose (chronischem erhöhtes Methämoglobin)
  • Bei Cytochrom-b5-Reduktase-Mangel Typ II: Entwicklungsstörungen und neurologische Anomalien (z. B. Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter, Mikrozephalie)

Diagnostik

Anamnese:

Ergebnisse der körperlichen Untersuchung:

  • Plötzliches Auftreten von Zyanose und Hypoxie
  • Bewusstseinstrübung
  • Pulsoximetrie O 2 -Sättigung von < 90 % (in der Regel etwa 85 %)
  • Ausbleibende Besserung der Sättigung unter zusätzlicher O 2 Gabe
  • Dunkles, schokoladenfarbenes Blut während der Phlebotomie
Farbcode, der auf Methämoglobin hindeutet Methämoglobinämie

Farbcode, der auf Methämoglobin hindeutet:
Blut mit Methämoglobinkonzentration > 15 % des Gesamthämoglobinspiegels erscheint bräunlich, wie im Bild (rechts) zu sehen ist.

Bild : „Semiquantitative estimation of methemoglobin levels in blood“ von Shihana F et al. Lizenz: CC BY 3.0

Nachweis einer Methämoglobinämie

  • Blutgase:
    • Methämoglobinspiegel > 5 % (erkannt mit den meisten modernen Pulsoxymetern)
    • Diskrepanz zwischen SaO2 aus der arteriellen Blutgasanalsye und dem pulsoxymetrisch bestimmten SpO2
    • Metabolische Azidose Metabolische Azidose Metabolische Azidose
  • Pulsoximetrie ist ungenau:
    • Das Routine-Pulsoximeter misst die Lichtabsorption bei 2 Wellenlängen (660 nm und 940 nm), um Oxyhämoglobin von Desoxyhämoglobin zu unterscheiden.
    • Bei Methämoglobinämie:
      • Methämoglobin erhöht die Lichtabsorption bei beiden Wellenlängen (mehr bei 940 nm), was zu Messfehlern führt.
      • O 2 -Sättigung durch Pulsoximetrie erreicht ein Plateau von etwa 85 %.
  • Co-Oxymetrie:
    • Bietet eine Methode zur Messung des Methämoglobinspiegels
    • Verwendet mehrere Wellenlängen des Lichts, um die Methämoglobin-Absorption zu erkennen
  • Evelin-Malloy-Methode:
    • Bei der Bestimmung des Met-Hämoglobins aus einer arteriellen Blutgasanalyse im Labor kann es bei Vorhandensein von Farbstoffen, wie z. B. Methylenblau, zu falsch-positiven Messergebnissen kommen
    • Daher ist eine Kontrolle mit der Evelyn-Malloy-Methode angebracht
    • Zugabe von Ferrizyanid, sodass die gesamte Probe in Zyanomethämoglobin umgewandelt wird
    • Erlaubt Messung der Gesamthämoglobin-Konzentration
    • Methämoglobin wird als Anteil an der Gesamthämoglobin-Konzentration angegeben.
    • Meistens richtig
    • Nicht ohne weiteres verfügbar
Methämoglobinmessung Methämoglobinämie

Methämoglobin-Messung:
Verwendung der Co-Oxymetrie (Mehrwellenlängen-Oxymetrie). Oben abgebildet ist ein Rad-57-Pulsoximeter, das am Finger eines Kindes angebracht wird. Anstelle von nur 2 Wellenlängen verwendet die Co-Oxymetrie 8 Wellenlängen.

Bild : „Methemoglobin measurement with the pulse oximeter“ von Thomas Hänscheid et al. Lizenz: CC BY 4.0

Zusätzliche Tests

Therapie

Die Behandlung einer Methämoglobinämie hängt vom Schweregrad und der Chronizität ab.

In den meisten Fällen handelt es sich um die erworbene Form mit verhältnismäßig leichten Symptomen.

  • Elimination der Quelle
  • Verabreichen von Sauerstoff
  • Beobachtung

Bei schweren klinischen Fällen (Met-Hämoglobin-Anteil > 30 % bzw. > 20 % bei symptomatischen Patient*innen):

  • Verabreichen von Methylenblau
  • 1-2 mg/kg Körpergewicht
  • Infusion über 5 Minuten
  • In der Regel sinkt die Methämoglobin – Konzentration bereits nach der ersten Infusion innerhalb von 1–2 Stunden ab
  • In seltenen Fällen sollte die Dosis nach 30 – 60 min wiederholt werden
  • Kontraindikation: Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel
  • Alternativen: Riboflavin, Ascorbinsäure, N-Acetyl-Cystein

Bei angeborener Methämoglobinämie:

  • Therapie:
    • Orale Gabe von Methylenblau oder Ascorbinsäure bei Cytochrom-b5-Reduktase-Mangel
    • Keine Behandlung für assoziierte neurologische Defizite verfügbar
    • Keine Behandlung bei Hämoglobin M (Verlauf der Erkrankung ist gutartig)
  • Genetische Beratung für Patient*innen mit angeborenen Erkrankungen und Verwandten ersten Grades

Differentialdiagnosen

  • CO-Vergiftung: ein geruchloses, geschmackloses, farbloses, nicht reizendes Gas, das bei der Verbrennung von Kohlenwasserstoffen (Bränden, Autoabgasen, Gasheizungen) entsteht. Kohlenmonoxid hat eine höhere Affinität zu Hämoglobin als O 2, bildet Carboxyhämoglobin (COHb) und führt zu beeinträchtigtem O 2 -Transport und eingeschränkter O 2 -Verwertung. Zu den möglichen Symptomen einer CO-Vergiftung gehören Verwirrung, Kopfschmerzen, Schwindel, verminderte Sehschärfe Sehschärfe Augenuntersuchung, Rotfärbung der Wangen, Tachykardie, Synkope Synkope Synkope, Koma Koma Koma und Tod. Das Blut ist auffallend kirschrot und die Pulsoximetrie ist ungenau. Die Behandlung beinhaltet die Verwendung von 100 % O 2. Bei Therapieversagen kommt hyperbares O 2 in Betracht.
  • Zyanidvergiftung Zyanidvergiftung Cyanidvergiftung : Blausäure (HCN) ist eine farblose, extrem giftige und brennbare Flüssigkeit, die in zahlreichen Industriezweigen und bei der Herstellung von Kunststoffen und Haushaltsfarben verwendet wird. Tödliche Komplikationen einer Zyanidvergiftung Zyanidvergiftung Cyanidvergiftung treten bei Bränden in geschlossenen Räumen auf, wenn Kunststoffe verbrennen. Die Exposition erfolgt über Inhalation, dermal oder über den Darm. Die Symptome treten innerhalb von Minuten bis Sekunden auf und umfassen kardiovaskuläre, respiratorische und neurologische Veränderungen. Die Behandlung erfolgt mit Natriumthiosulfat, Nitriten und Hydroxocobalamin.

Quellen

  1. Denshaw-Burke M., Delgiacco, E. (2020). Methemoglobinemia. Medscape. Abgerufen am 9. April 2021 von https://reference.medscape.com/article/204178-overview
  2. Ludlow, J.T., Wilkerson, R.G., Nappe, T.M. (2020). Methemoglobinemia. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537317/
  3. Prchal, J.T. (2021). Methemoglobinemia. UpToDate. Abgerufen am 9. April 2021 von https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-diagnosis-and-treatment-of-methemoglobinemia
  4. M. Moos et. al. “Schwere MEthämoglobinämie – Diagnositk, Therapie und Pathophysiologie am Beispiel eines Falles” In. Anästhesiologie Intensivmedizin Notfallmedizin Schmerztherapie. Georg Thieme Verlag Stuttgart. 2009. DOI: 10.1055/s-0029-1224778 Aufgerufen am 13.09.22. https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/html/10.1055/s-0029-1224778

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Simon Veiser

Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

Dr. Frank Stummer

Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

Sobair Barak

Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

Wolfgang A. Erharter

Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

Holger Wöltje

Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

Frank Eilers

Frank Eilers ist Keynote Speaker zu den Zukunftsthemen Digitale Transformation, Künstliche Intelligenz und die Zukunft der Arbeit. Er betreibt seit mehreren Jahren den Podcast „Arbeitsphilosophen“ und übersetzt komplexe Zukunftsthemen für ein breites Publikum. Als ehemaliger Stand-up Comedian bringt Eilers eine ordentliche Portion Humor und Lockerheit mit. 2017 wurde er für seine Arbeit mit dem Coaching Award ausgezeichnet.

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Yasmin Kardi ist zertifizierter Scrum Master, Product Owner und Agile Coach und berät neben ihrer Rolle als Product Owner Teams und das höhere Management zu den Themen agile Methoden, Design Thinking, OKR, Scrum, hybrides Projektmanagement und Change Management.. Zu ihrer Kernkompetenz gehört es u.a. internationale Projekte auszusteuern, die sich vor allem auf Produkt-, Business Model Innovation und dem Aufbau von Sales-Strategien fokussieren.

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Als akkreditierter Trainer für PRINCE2® und weitere international anerkannte Methoden im Projekt- und Portfoliomanagement gibt Andreas Ellenberger seit Jahren sein Methodenwissen mit viel Bezug zur praktischen Umsetzung weiter. In seinen Präsenztrainings geht er konkret auf die Situation der Teilnehmer ein und erarbeitet gemeinsam Lösungsansätze für die eigene Praxis auf Basis der Theorie, um Nachhaltigkeit zu erreichen. Da ihm dies am Herzen liegt, steht er für Telefoncoachings und Prüfungen einzelner Unterlagen bzgl. der Anwendung gern zur Verfügung.

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Alexander Plath ist seit über 30 Jahren im Verkauf und Vertrieb aktiv und hat in dieser Zeit alle Stationen vom Verkäufer bis zum Direktor Vertrieb Ausland und Mediensprecher eines multinationalen Unternehmens durchlaufen. Seit mehr als 20 Jahren coacht er Führungskräfte und Verkäufer*innen und ist ein gefragter Trainer und Referent im In- und Ausland, der vor allem mit hoher Praxisnähe, Humor und Begeisterung überzeugt.

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