Metachromatische Leukodystrophie

Überblick

Definition

Die metachromatische Leukodystrophie (MLD) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung der weißen Hirnsubstanz, die durch einen Mangel an Arylsulfatase-A verursacht wird und zu einer Akkumulation von Cerebrosidsulfat führt. Diese Akkumulation führt zur Zerstörung von Myelin und verursacht neurologische Defizite.

Klassifikation

Basierend auf dem Alter bei Symptombeginn:

• Spätinfantile Form
• Juvenile Form
• Adulte Form

Epidemiologie

• Seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung
• Inzidenz: 0,5–1 zu 50.000 Lebendgeburten in Deutschland
• Davon 60 % spätinfantile, 20–30 % juvenile und 10–20 % adulte Form
• Häufigste Form der erblichen Leukodystrophie

Ätiologie

• Verursacht durch einen Mangel im Gen für Arylsulfatase-A (ARSA):
  • Gen auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 22 (22q13.31-qter)
  • Funktion von ARSA: Hydrolysiert sulfatierte Glykosphingolipide
• Pseudomangel: teilweiser Verlust der Enzymaktivität, keine klinischen Folgen
• MLD kann auch durch Mangel an Sphingolipid-Aktivator-Protein B (SAP-B) verursacht werden → SAP-B wirkt gemeinsam mit ARSA bei der Hydrolyse sulfatierter Glykosphingolipide.

Pathophysiologie

• Mangel an ARSA-Aktivität → übermäßige Ansammlung von sulfatierten Glykosphingolipiden in der weißen Substanz
• Akkumulation in Oligodendrozyten, Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems und anderen Gliazellen
• Resultiert in Demyelinisierung und Neurodegeneration

Klinik

Spätinfantile Form

• Am häufigsten (60 % der Fälle)
• Präsentiert sich im Alter des Laufenlernens
• Symptome:
  • Initiale Entwicklungsmeilensteine werden erreicht und gehen dann nach und nach verloren.
  • Motorische Regression
  • Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter
  • Hypotonie Hypotonie Hypotonie
  • Plantarstellung der Streckmuskeln
  • Optikusatrophie
• Patient*innen sterben im Alter von < 5 Lebensjahren, wenn sie nicht behandelt werden.

Juvenile Form

• Alter bei Präsentation: ca. 4–5 Jahre
• Symptome:
  • Anfängliche Entwicklungsmeilensteine werden erreicht und gehen dann nach und nach verloren.
  • Intellektuelle Regression
  • Verhaltens- und Persönlichkeitsänderungen
  • Periphere Neuropathie
  • Patient*innen, die sich in einem späteren Alter vorstellen, haben oft Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter.
• Der Tod tritt normalerweise vor dem 20. Lebensjahr ein.

Adulte Form

• Ähnlich der juvenilen Form, aber längerer Verlauf
• Alter bei Präsentation: ca. 15 Jahre
• Langsame Progression
• Symptome:
  • Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen
  • Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter
  • Verminderte Reflexe
  • Optikusatrophie

Diagnostik

Diagnostische Tests bei Patient*innen mit typischen klinischen Merkmale für eine MLD:

• Bestätigung der Diagnose durch biochemische, Urin- und genetische Analysen:
  • Verminderte oder fehlende ARSA-Aktivität in Leukozyten oder kultivierten Hautfibroblasten
  • ↑ Sulfatid-Sekretion im Urin (Patient*innen mit Pseudomangel: normale Sekretion)
  • Genetische Analyse auf häufige Genvarianten
• MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns als diagnostische Ergänzung mit folgenden Auffälligkeiten:
  • Hyperintensität in der periventrikulären weißen Substanz
  • Hyperintensität in der subkortikalen supratentoriellen weißen Substanz
• Elektroneurographische Aufnahmen zeigen verminderte Nervenleitgeschwindigkeiten.
• Weitere Ergebnisse bei MLD, die aber nicht für die Diagnose erforderlich sind:
  • Erhöhtes Liquorprotein
  • Metachromatische Ablagerungen im N. suralis
  • Metachromatisches Granulate im Harnsediment

Therapie

Eine kurative Therapie der MLD ist nicht allgemein verfügbar. Eine Knochenmarkstransplantation oder Nabelschnurstammzellentransplantation bei Kindern mit präsymptomatischer spätinfantiler MLD oder minimal symptomatischer juveniler MLD kann das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen.

Bei Patient*innen mit Symptomen und bei allen Patient*innen mit juveniler und spät auftretender MLD wird eine supportive Therapie bevorzugt:

• Anfallsprophylaxe mit Antiepileptika (z. B. Levetiracetam Levetiracetam Antikonvulsiva der zweiten Generation)
• Behandlung der Spastik (z. B. mit Baclofen Baclofen Spasmolytika)
• Bei Stimmungs-/Verhaltensproblemen: Verhaltenstherapie und Medikamente (z. B. Antidepressiva)

Klinische Studien mit rekombinantem humanem Arylsulfatase A (rhARSA)-Enzym haben sich als sicher bei Kindern mit spätinfantiler MLD erwiesen.

Differentialdiagnosen

• Morbus Krabbe Morbus Krabbe Morbus Krabbe: autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen Mangel an Beta-Galactosidase (GALC) verursacht wird. Der Morbus Krabbe Morbus Krabbe Morbus Krabbe kann in allen Lebensphasen auftreten. Alle Patient*innen haben eine periphere motorisch-sensorische Neuropathie. Häufige Symptome sind auch Reizbarkeit, Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie, Hyperästhesie, Hypotonie Hypotonie Hypotonie und abnormale tiefe Sehnenreflexe Tiefe Sehnenreflexe Neurologische Untersuchung. Die Diagnose wird durch die GALC-Enzymaktivität bestätigt.
• X-chromosomale Adrenoleukodystrophie: X-chromosomale Störung der Peroxisomen, verursacht durch Genvarianten in der ATP-Bindungkette (ABCD1), die zu einer Akkumulation von sehr langkettigen Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide in den meisten Geweben des Körpers führt. Die Betroffenen stellen sich mit Nebenniereninsuffizienz Nebenniereninsuffizienz Nebenniereninsuffizienz und Morbus Addison, verminderter Kognition, Verhaltensproblemen, Seh- und Hörstörungen und Dysarthrie vor. Gehirn-MRT und Gentests sind die diagnostischen Schritte.
• Canavan-Krankheit: progressive neurodegenerative autosomal-rezessive Leukodystrophie, die hauptsächlich bei Menschen aschkenasischer jüdischer Herkunft auftritt. Die Canavan-Krankheit wird durch einen Mangel an Aspartoacylase verursacht. Symptome sind Spastik, Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien, Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter, Hypotonie Hypotonie Hypotonie und Optikusatrophie. Die Diagnose wird durch den Nachweis erhöhter Werte von N-Acetylaspartat (NAA) im Urin und einer pathologischen diffusen Erkrankung der weißen Substanz im MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) bestätigt.