Eosinophilie

Eosinophilie – assoziierte Myeloproliferative Erkrankungen (MPN-Eo)

Chronische eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems Leukämie (CEL) ist eine chronische myeloproliferative Neoplasie, die durch autonome klonale Proliferation von normal erscheinenden Eosinophilen verursacht wird, was zu einer Erhöhung der Eosinophilen im peripheren Blut und im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese führt. Die Erkrankung ist eine myeloische Variante des hypereosinophilen Syndroms (HES) und geht mit einer Gewebeinfiltration einher, die zu einer Schädigung der Endorgane führt. Die Patient*innen stellen sich mit B-Symptomatik gemeinsam mit Anzeichen und Symptomen von Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen und Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie vor. Laboruntersuchungen zeigen eine absolute eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems Zahl von ≥ 1,5 x 10⁹/l mit Knochenmarkblasten (5–19 %). Der Nachweis einer klonalen Anomalie oder eine erhöhte Blastenzahl ist erforderlich; ansonsten wird die Diagnose eines idiopathischen HES gestellt. Beide haben einen ähnlichen Behandlungsansatz. Die Therapie zielt darauf ab, die Symptome aufgrund der Hyperzellularität zu reduzieren, um Endorganschäden zu verhindern. Zu den Behandlungsoptionen gehören Kortikosteroide, Chemotherapeutika und Interferon-α.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Definition

MPN-Eo (Myeloproliferative Neoplasie mit Eosinophilie) ist eine seltene Erkrankung, zu der die chronische Eosinophilenleukämie (CEL) zählt, die durch eine klonale eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems Expansion im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese mit vermehrten Blasten (< 20 %) gekennzeichnet ist.

Klassifikation von MPN-Eo

Basierend auf Eosinophilie:

Hypereosinophilie: absolute Eosinophilenzahl von ≥ 1,5 x 10⁹/L
Hypereosinophiles Syndrom (HES): Hypereosinophilie mit assoziierter Organschädigung
- HES myeloische Varianten:
  - Chronische Eosinophilenleukämie, „not other specified“ (CEL, NOS): Hypereosinophilie mit nachgewiesener klonaler Anomalie oder Myeloblastüberschuss
  - Myeloische/lymphoide Neoplasien mit Eosinophilie und Rearrangement von PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder mit PCM1-JAK2
- Idiopathisches HES bei:
  - Keine nachgewiesene Klonalität oder kein Nachweis erhöhter Blastenzahl
  - Keine sekundären Ursachen
- Andere klinisch relevante Varianten (z.B. lymphozytäre Varianten, familiäre Varianten)

CEL, NOS wird unter chronische myeloproliferative Neoplasien (WHO-Klassifikation) eingeordnet:

CML
Polyzythämia vera (PCV)
Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose (PMF)
Essentielle Thrombozythämie Essentielle Thrombozythämie Essentielle Thrombozythämie (ET)
Chronische Neutrophilenleukämie (CNL)
CEL, NOS
Myeloproliferative Neoplasie, nicht klassifiziert

Epidemiologie und Ätiologie

Seltene Erkrankung
Aufgrund der Schwierigkeit in der Abtrennung von CEL, NOS von dem idiopathischen HES aufgrund von Klonalitätsnachweis genaue Prävalenz unbekannt
Bei etwa 10 % der Patient*innen Zufallsdiagnose einer Eosinophilie
Begrenzte Daten mit Hinweis auf Geschlechterverteilung zugunsten des männlichen Geschlechts

Pathophysiologie

Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese

Die Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese beginnt mit einer hämatopoetischen Stammzelle, die durch entsprechende chemische Reize ( hämatopoetische Wachstumsfaktoren Hämatopoetische Wachstumsfaktoren Hämatopoetische Wachstumsfaktoren) zur Teilung und Differenzierung veranlasst wird.

Lymphoide Stammzelle: Ursprung von Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten
Myeloische Stammzelle: Differenzierung in Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten, Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten, Granulozyten ( Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems, Basophile Basophile Zellen des angeborenen Immunsystems, Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems) und Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems
- IL-3 Stimulation der Differenzierung von multipotenten hämatopoetischen Stammzellen in myeloische Vorläuferzellen
- Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) → Differenzierung von myeloischen Vorläufern zu Granulozyten ( Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems) und Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems
- IL-5 → Differenzierung zu Eosinophilen
- Thrombopoietin (TPO) → Differenzierung zu Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten
- Erythropoietin (EPO) → Differenzierung zu Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten

Hämatopoese im Knochenmark — Knochenmarkshämatopoese: Proliferation und Differenzierung der gebildeten Blutbestandteile.
CFU-GEMM: koloniebildende Einheit – Granulozyten, Erythrozyten, Monozyten, Megakaryozyten
CFU-GM: koloniebildende Einheit – Granulozyten-Makrophagen
GM-CSF: Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor
M-CSF: Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor
G-CSF: Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor
NK: natürliche Killerzellen
TPO: Thrombopoietin
Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Eine Überproduktion von Eosinophilen im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese bei CEL, NOS, zugrunde liegender Mechanismus bisher unbekannt
Andere mit HES assoziierte Varianten mit Chromosomenaberrationen (z.B. PDGFRA-Fusion mit anderen Genen, Translokation mit PDGFRB)
Verstärkte Aktivität oder eine fehlerhafte Regulation der Eosinophilensynthese vermutet
Bei ↑ Eosinophilen und dadurch Organinfiltration → verstärkte Fibrose → Gewebe- und Organschäden und Funktionsstörungen

Klinik

Schleichender Beginn
B-Symptomatik ( Fieber Fieber Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß)
Symptome im Zusammenhang mit:
- Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen: Fatigue, Palpitationen
- Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie: Blutergüsse, Petechien
Hepatosplenomegalie
Überlappende Symptome (in Verbindung mit eosinophiler Aktivierung):
- Angioödem Angioödem Angioödem
- Dermatologisch: Hautläsionen, Hautausschläge
- Lungen-/Atemwegserkrankungen: Husten, Asthma
- GI-Trakt: Gastroenteritis Gastroenteritis Gastroenteritis/ Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö)
- Rheumatologisch: Vaskulitis, Arthralgie
- Herz:
  - Kardiomegalie, Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich (Endomyokardfibrose = schwerwiegendste Komplikation)
  - Keine Vorhersagbarkeit einer kardialen Beteiligung (keine Korrelation mit Eosinophilie)
  - Varianten mit FIP1L1-PDGFRA-Fusion möglich
- Neurologie: Neuropathie, Gedächtnisverlust

Diagnostik

CEL, NOS ist eine Ausschlussdiagnose (erfordert den Ausschluss anderer eosinophiler Erkrankungen) und wird nach den diagnostischen Kriterien der WHO definiert:

Erfüllen der folgenden Kriterien:
- Eosinophilenzahl: absolute Eosinophilenzahl ≥ 1,5 x 10⁹/L
- Periphere Blutblastenzahl: > 2 %
- Knochenmarkblastenzellzahl: 5–19 % aller kernhaltigen Zellen
- Nachweis der Klonalität:
  - Nachweis einer klonalen zytogenetischen Anomalie ODER
  - Nachweis einer stark verzerrten Expression von X-Chromosom-Genen
Kein Erfüllen von den Diagnosekriterien der WHO für:
- Andere myeloproliferative Neoplasien:
  - CML
  - PCV
  - ET
  - PMF
  - CNL
- inv(16)(p13q22) oder t(16;16)(p13;q22)
- Myelodysplastisches Syndrom Myelodysplastisches Syndrom Myelodysplastische Syndrome/myeloproliferative Neoplasie (chronische myelomonozytäre Leukämie oder atypische CML)
- Lymphozytäre Variante der Hypereosinophilie
Kein Rearrangement von PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder mit PCM1-JAK2

Ansatz bei Hypereosinophilie
Bild von Lecturio.

Untersuchungen

Labormerkmale in CEL, NOS (auch in anderen myeloischen Varianten vorhanden):
- Großes Blutbild und peripherer Blutausstrich:
  - Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems: absolute eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems Zahl ≥ 1,5 x 10⁹/L
  - Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
  - Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
  - Zirkulierende Leukozyten-Vorläuferzellen
- Serum-Vitamin B₁₂ (erhöht)
- Knochenmarksbiopsie: hyperzelluläres Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese mit deutlich erhöhten Eosinophilenvorläufern und Eosinophilen (geordnete Reifung)
Überprüfen auf Chromosomen- oder Genanomalien zum Ausschluss anderer Erkrankungen:
- BCR-ABL/Philadelphia-Chromosom
- PDGFRA
- PDGFRB
- PCM1-JAK2
- FGFR1
Beurteilung der Endorganbeteiligung je nach klinischer Präsentation:
- Stoffwechselpanel
- Leberprofil
- Echokardiografie
- Bildgebung:
  - Echokardiografie
  - Thoraxröntgen/CT
  - Abdominelles CT

Aktivierte Eosinophile beim hypereosinophilen Syndrom — Aktivierte Eosinophile im peripheren Blut eines Patienten mit hypereosinophilem Syndrom, das eine zytoplasmatische Aufhellung, nukleäre Dysplasie und das Vorhandensein unreifer Formen zeigt
Bild : „Activated Eosinophils in Idiopathic Hypereosinophilic Syndrome (9125007255)” von NIAID. Lizenz: CC BY 2.0

Therapie

Ziele der Therapie:
- Reduzierung der absoluten Eosinophilenzahl (AEC): unter 1.500 Zellen/μl (zum Vermeiden von Endorganschäden)
- Verbesserung der Anzeichen und Symptome
- Prävention des Krankheitsprogress
CEL, NOS klinischer Verlauf:
- Variabel
- Transformation zu akuter Leukämie möglich
Therapie:
- Aufgrund der Seltenheit und Variabilität im Krankheitsverlauf keine optimalen Behandlungsrichtlinien
- Erster Ansatz: Kortikosteroide (Therapie´der ersten Wahl, auch bei idiopathischer HES)
- Steroid-refraktäre Fälle:
  - Chemotherapeutika: Hydroxyharnstoff, Cyclophosphamid, Vincristin
  - Interferon-α
- Einige Patient*innen können von einer Studie mit Imatinib Imatinib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien profitieren, einem Tyrosinkinasehemmer (der bei PDGFRA-positiven HES-Varianten wirksam ist).
- Andere Therapien mit gewisser Wirksamkeit:
  - Anti-IL-5 (Mepolizumab)
  - Anti-CD52 (Alemtuzumab)

Differentialdiagnosen

Andere Eosinophilien

Sekundäre Eosinophilie: ein von Zytokinen abgeleitetes (IL-5)-reaktives Phänomen. Weltweit sind parasitäre Erkrankungen die vorherrschende Ursache, aber in den Industrieländern sind allergische Erkrankungen die häufigste Ursache. Anzeichen und Symptome sind konstitutionell und es können Endorganbeteiligungen beobachtet werden. Diagnostische Tests sind ein großes Blutbild mit Differenzialblutbild, klinische Chemie und potenzielle Beurteilung von Knochenmarkaspiraten. Die Behandlung erfolgt mit Steroiden, Vermeidung des zugrunde liegenden Erregers und supportiven Interventionen.
Akute eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems Leukämie: eine neoplastische Erkrankung, die durch einen deutlichen Anstieg der Anzahl unreifer Eosinophilen (im Gegensatz zu CEL) im Blut und/oder Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese gekennzeichnet ist, > 10 % Blastenbildung im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese und Infiltration von Geweben ( Nervensystem Nervensystem Nervensystem: Aufbau, Funktion und Erkrankungen und Knochen Knochen Aufbau der Knochen) mit unreifen eosinophilen Vorläuferzellen. Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie und Anfälligkeit für Infektionen werden ebenfalls beobachtet. Die Diagnose wird durch Anamnese und körperliche Untersuchungsbefunde zusammen mit Blut- und Knochenmarkuntersuchungen gestellt. Die Behandlung erfolgt mit Chemotherapie und hämatopoetischer Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation.
Systemische Mastozytose mit Eosinophilie: eine Art von Mastzellerkrankung, die durch die Ansammlung funktionell defekter Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems verursacht wird und bei den meisten Patient*innen mit KIT -Mutationen (oft KIT D816V) einhergeht. Ein charakteristischer Hautausschlag Hautausschlag Generalisierte und lokalisierte Exantheme (Urticaria pigmentosa) und gastrointestinale Symptome werden zusammen mit einer Hepatosplenomegalie beobachtet. Die Diagnose wird durch die charakteristischen Hautläsionen und dichte Infiltrate von Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese oder in extrakutanen Organen gestellt. Tests zeigen eine erhöhte Serumtryptase und positives Mutationsscreening für KIT D816V. Die Behandlung erfolgt mit Kortikosteroiden, symptomatischen Interventionen und verschiedenen Wirkstoffen (Midostaurin, Hydroxyharnstoff und weiteren).
PDGFRA-mutierte Eosinophilie: Eosinophilie mit exprimierten Thrombozyten-Wachstumsfaktorrezeptoren α (PDGFRA auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 4q12) und β (PDGFRB auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 5q31-q32). Genetische Studien in Fällen mit Hypereosinophilie helfen, diese Krankheiten zu unterscheiden. Sowohl PDGFRA- als auch PDGFRB -bezogene Erkrankungen sprechen auf Imatinib Imatinib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien an.

Andere chronische myeloproliferative Neoplasien

Chronische myeloische Leukämie: eine bösartige Vermehrung von Leukozyten, eine myeloproliferative Erkrankung mit normaler Differenzierung. Die zugrunde liegende Pathologie beinhaltet die Translokation von genetischem Material, was zu einem Philadelphia-Chromosom mit deregulierter Tyrosinkinase-Produktion führt. Zu den Symptomen zählen konstitutionelle Beschwerden, frühes Sättigungsgefühl, Druckempfindlichkeit des Sternums und Hepatosplenomegalie. Laboruntersuchungen zeigen erhöhte Leukozyten und einen peripheren Blutaustrich mit einer erhöhten Anzahl unreifer Zellen. Die Therapie konzentriert sich auf die Hemmung der Tyrosinkinase.
Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose Primäre Myelofibrose: eine chronische myeloproliferative Neoplasie, die durch Fibrose des Knochenmarks und extramedulläre Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese in Milz Milz Milz und Leber Leber Leber gekennzeichnet ist. Der Zustand ist mit Mutationen in JAK2, CALR und MPL verbunden. Klinische Befunde sind schwere Fatigue, Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie, Hepatomegalie und Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen. Der periphere Blutausstrich zeigt Vorläuferzellen von Leukozyten und Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten, kernhaltigen Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten und „tear drop“-Zellen. Die Diagnose wird durch Knochenmarksuntersuchungen und molekulare Tests gestellt. Die Therapie umfasst eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation und die Medikamente Ruxolitinib Ruxolitinib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien und Fedratinib.
Polycythemia vera: eine unregulierte Überproduktion hämatopoetischer Stammzellen, hauptsächlich der Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten, trotz niedriger EPO-Spiegel. Im JAK2-Gen liegt eine Gain-of-Function-Mutation vor. Die Mehrheit der Patient*innen stellen sich mit Hyperviskositätssymptomen vor. Die Behandlung umfasst Phlebotomie, niedrig dosiertes Aspirin Aspirin Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika und myelosuppressive Therapien.
Essentielle Thrombozythämie Essentielle Thrombozythämie Essentielle Thrombozythämie: eine Vermehrung von Megakaryozyten, die normalerweise auf JAK2, CALR, und MPL-Mutationen zurückzuführen sind, die zu Thrombozytose führen. Klinische Manifestationen sind Kopfschmerzen, Sehstörungen und Erythromelalgie. Übermäßige Thrombozytenzahlen führen sowohl zu Thrombosen als auch zu Blutungen. Die Therapie zielt darauf ab, die Thrombozytenzahl zu reduzieren (mit Medikamenten wie Hydroxyharnstoff) und das Thromboserisiko zu verringern (durch systemische Antikoagulation und/oder Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytenaggregationshemmer).

Quellen

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