Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)

Die Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung aufgrund eines angeborenen oder erworbenen Mangels an ADAMTS-13, einer Metalloproteinase, die Multimere des von-Willebrand-Faktors (vWF) spaltet. Die großen Multimere aggregieren dann überschüssige Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten, was zu einer mikrovaskulären Thrombosierung und einem erhöhten Verbrauch von Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten führt. Das klinische Bild umfasst Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie, hämolytischer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Hämaturie, gastrointestinalen Symptomen, neurologischen Symptomen und Nierenbeteiligung. Die Diagnose wird auf der Grundlage von klinischen Symptomen und Laborparametern gestellt. Die Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura ist ein medizinischer Notfall und fast immer tödlich, wenn nicht umgehend eine geeignete Behandlung eingeleitet wird. Die Notfalltherapie umfasst Plasmapherese und immunsuppressive Therapien.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Definition

Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) ist eine thrombotische Mikroangiopathie, die durch einen Mangel an ADAMTS-13, einer von-Willebrand-Faktor(vWF)-spaltenden Protease, verursacht wird.

Epidemiologie

Selten
Frauen > Männer (2:1)
Betrifft überwiegend Erwachsene:
- Durchschnittsalter: 41 Jahre
- Altersspanne: 9–78 Jahre

Ätiologie

Mangel an aktiver Metalloproteinase ADAMTS-13 (< 10 % Aktivität)
Angeboren/erblich (selten):
- Auch bekannt als Upshaw-Schulman-Syndrom
- Autosomal-rezessive Erkrankung (> 200 pathogene Mutationen)
- TTP bei Kindern ist eher erblich.
- Kann sich bei jungen Frauen* das erste Mal während der Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung manifestieren
Erworben:
- Entwicklung eines Autoantikörpers (Inhibitors) gegen ADAMTS-13
- 30x häufiger als erblich bedingte TTP
- Prädisponierende Bedingungen:
  - Krebs
  - Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung
  - Knochenmarktransplantation Knochenmarktransplantation Organtransplantation
  - HIV HIV Retroviren: HIV
  - Medikamente (Aciclovir, Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytenaggregationshemmer (Clopidogrel), Chinin, orale Kontrazeptiva, Chemotherapeutika)

Pathophysiologie

ADAMTS-13 ist eine Protease, die große Multimere von vWF spaltet.
Die Akkumulation großer Multimere führt zur Aktivierung der Thrombozytenaggregation.
Die Aktivierung und Rekrutierung übermäßiger Mengen an Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten führt zu einer Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie.
Überschüssige zirkulierende Multimere von vWF fördern die Adhäsion von Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten an das Endothel.
Die Aggregation von Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten führt zu Thrombose und Verengung des Gefäßes.
Gefäßverengung → Fragmentierung von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten (Schistozyten)
Fragmentierte Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten werden dann von der Milz Milz Milz entfernt (Hämolyse).

ADAMTS-13 bei der Diagnose und Behandlung von thrombotischen Mikroangiopathien:
A: Normale physiologische Funktion von ADAMTS-13
B: Fehlende oder stark reduzierte Aktivität von ADAMTS-13 bei Patient*innen mit TTP verhindert eine rechtzeitige Spaltung von ungewöhnlich großen Multimeren von vWF während der Sekretion durch Endothelzellen.
Bild von Lecturio

Klinik

Erworbenes TTP

Klassische TTP-Pentade:

Nur bei < 5 % der Patient*innen vorhanden
Eine vollständige Pentade weist in der Regel auf eine späte, unbehandelte Erkrankung mit hoher Mortalität hin.
Zu den Symptomen gehören:
- Mikroangiopathische hämolytische Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
- Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
- Fieber Fieber Fieber
- Akute Niereninsuffizienz
- Schwere neurologische Symptome

Manifestationen

Blutungen:
- Leichte Blutergüsse
- Purpura, Petechien
- Schwere Blutungen sind selten.
Gastrointestinale Symptome:
- Bauchschmerzen
- Diarrhoe
- Nausea
- Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
Leichte neurologische Symtome:
- Kopfschmerzen
- Verwirrung
- Schwindel
- Sehstörungen
Schwere neurologische Befunde:
- Koma Koma Koma
- Schlaganfall
- Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter
- Vorübergehende fokale Anomalien (Sprachstörungen, Schwäche/Taubheit)
Nierenbeteiligung:
- Niereninsuffizienz, Ödem
- Akute anurische Niereninsuffizienz ist selten.
Herzsymptome:
- Arrhythmie
- Herzinsuffizienz
- Myokardinfarkt Myokardinfarkt Myokardinfarkt
- Plötzlicher Herztod Plötzlicher Herztod Plötzlicher Herzstillstand
Allgemeinzustand:
- Fieber Fieber Fieber (selten)
- Schwäche
- Nicht alle Patient*innen sind kritisch krank (einige stellen sich mit leichten Symptomen vor).

Typischer petechialer Hautausschlag aufgrund von TTP — Typischer petechialer Hautausschlag an den unteren Extremitäten
Bild: *“Typical petechial rash” vom Department of Emergency Medicine, University of Florida, Gainesville, FL 32610, USA. License:* CC BY 3.0

Angeborene TTP

Im Gegensatz zu erworbener TTP tritt die kongenitale TTP nicht mit akuten Episoden auf.

Die Symptome sind normalerweise mild, vage und anhaltend:

Lethargie
Kopfschmerzen
Konzentrationsverlust
Bauchschmerzen

Schwere und lebensbedrohliche Exazerbationen treten am wahrscheinlichsten in den folgenden 2 Lebensperioden auf:

Neugeborene:
- Am kritischsten sind die ersten Lebenstage.
- Schwere Hämolyse
- Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie Hyperbilirubinämie des Neugeborenen
- Anschließend kann eine intermittierende Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie auftreten
- Kann bis ins Erwachsenenalter asymptomatisch bleiben
Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung:
- Schwere Präeklampsie Präeklampsie Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen vor der 20. Schwangerschaftswoche
- Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
- Hämolyse
- Vorübergehende neurologische Symptome
- Akute Nierenschädigung Akute Nierenschädigung Akute Nierenschädigung
- Tod des Fötus

Diagnostik

Anamnese

Leichte Blutungen/Blutergüsse
Bauchschmerzen/-beschwerden
Müdigkeit, Kopfschmerzen, Lethargie
Vorübergehende neurologische Beeinträchtigungen
Erkrankungen des Immunsystems/Malignome
Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter von Blutungsstörungen Blutungsstörungen Hypokoagulopathien

Körperliche Untersuchung

Kann nicht aufschlussreich sein
Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion: Petechien, Purpura, Blutergüsse
Generalisiertes Ödem (Niereninsuffizienz)
Fokale neurologische Anomalien
Kognitive Defizite

Labor

Blutbild:
- Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie (Blutplättchen< 50 x 10 ⁹ /L)
- ↓ Hämoglobin (< 10 g/dl; Hämolyse)
Gerinnungswerte:
- Erhöhte Blutungszeit
- Normaler PT, aPTT, INR und Fibrinogen
Nierenfunktion:
- ↑ Kreatinin
- ↑ Harnstoff
Leberfunktionstest Leberfunktionstest Leberfunktionstest:
- ↑ Unkonjugiertes Bilirubin Bilirubin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin
- ↓ Haptoglobin
- ↑ LDH
ADAMTS-13-Aktivitätsassays:
- < 10 % Aktivität
- > 60 % Aktivität schließt in der Regel eine TTP-Diagnose aus.
- Inhibitorspiegel können gemessen werden.
- Wenn keine Hemmstoffe nachgewiesen werden, Gentest auf hereditäres TTP
Blutausstrich:
- Fragmentierte Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten (Schistozyten)
- Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie

Peripherer Blutausstrich mit Schieferzellen — Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP):
Peripherer Blutausstrich mit Schistozyten (Pfeile) und einer deutlichen Abnahme der Thrombozytenzahl, was auf eine mikroangiopathische hämolytische Anämie hindeutet
Bild: “Peripheral blood film showing schistocytes” vom Department of Medicine, Division of Hematology, Division of Hematopathology, Queen Elizabeth II Health Sciences Centre, Capital District Health, Authority and Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia Canada. Lizenz: CC BY 4.0

Bildgebung

CT oder MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns
Indiziert bei neurologischen Symptomen
Schließt einen ischämischen/hämorrhagischen Schlaganfall aus.

Emergentes Kopf-CT, das die größere von zwei frontoparietalen Blutungen zeigt — cCT bei einem Betroffenen mit der größeren von 2 frontoparietalen Blutungen
Bild: “Emergent head CT demonstrating the larger of two frontoparietal hemorrhages” von Divisions of Infectious Disease, The George Washington University, School of Medicine and Health Sciences, Washington, DC, USA. License: CC BY 3.0

PLASMIC-Score

Der PLASMIC-Score sagt die Wahrscheinlichkeit einer TTP in Gegenwart von Schistozyten (Fragmentozyten) im Blutausstrich voraus.

PLASMIC-Kriterien (je 1 Punkt):

Thrombozytenzahl < 30.000/μl
Hämolyse (definiert durch Retikulozytenzahl > 2,5 %, nicht nachweisbares Haptoglobin oder indirektes Bilirubin Bilirubin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin > 2 mg/dl)
Kein aktives Tumorleiden
Keine Transplantation von Organen oder Stammzellen
MCV < 90 fL
INR < 1,5
Kreatinin < 2,0 mg/dl

Ergebnis:

0–4 Punkte: geringe Wahrscheinlichkeit von TTP
5 Punkte: mittlere Wahrscheinlichkeit von TTP
6–7 Punkte: hohe Wahrscheinlichkeit von TTP

Therapie

Eine TTP-Episode/Exazerbation sollte dringend behandelt werden.
Fast immer tödlich, wenn nicht sofort behandelt wird.
Bei entsprechender Behandlung beträgt das Überleben > 90 %.
Die wichtigste Säule der Behandlung ist der Plasmaaustausch (Plasmapherese):
- Füllt funktionelle ADAMTS-13 auf
- Entfernt zirkulierende Antikörper
- Sollte täglich bis zur Genesung durchgeführt werden.
Plasmainfusion (vorübergehende Maßnahme, wenn kein Plasmaaustausch verfügbar)
Zusätzliche Therapien:
- Steroide
- Rituximab Rituximab Immunsuppressiva
- Caplacizumab (Anti-vWF-Antikörper)
- Thrombozytentransfusion bei Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie

Differentialdiagnosen

Hämolytisch-urämisches Syndrom Hämolytisch-urämisches Syndrom Hämolytisch-urämisches Syndrom bei Kindern (HUS): eine Krankheit, die hauptsächlich bei Kindern oder älteren Menschen auftritt. Das Shiga-Toxin führt zu schwerer Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie, hämolytischer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen und daraus resultierender Nierenschädigung. Die Patient*innen haben in der Regel ein gastrointestinales Prodrom vor der Entwicklung einer Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie und Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen. Das hämolytisch-urämische Syndrom hat Symptome, die denen von TTP sehr ähnlich sind; der Unterschied besteht im gastrointestinalen Prodrom und der Therapie (hauptsächlich supportiv).
Immunvermittelte thrombozytopenische Purpura (früher bekannt als idiopathische thrombozytopenische Purpura): ein Zustand, der sich sekundär nach einer immunvermittelten Zerstörung von Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten entwickelt, welcher zu einer Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie führt. IgG-Antikörper markieren die Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten, die dann von der Milz Milz Milz entfernt werden. Die immunvermittelte thrombozytopenische Purpura ist eine Ausschlussdiagnose und wird mit Steroiden und intravenösen Immunglobulinen behandelt.
Von-Willebrand-Syndrom: Die häufigste angeborene Blutgerinnungsstörung wird durch eine Anomalie des vWF verursacht. Blutergüsse und mukokutane Blutungen sind häufige Manifestationen. Die meisten Personen haben ein normales Blutbild und viele haben normale Gerinnungswerte. Einige Personen haben jedoch eine verlängerte aPTT. Die Behandlung erfolgt in der Regel mit Desmopressin.
Disseminierte intravaskuläre Gerinnung (Englisches Akronym: DIC): Eine Komplikation vieler Krankheiten, DIC ist ein Ungleichgewicht zwischen Prokoagulanzien und Antikoagulanzien Antikoagulanzien Antikoagulanzien. Durch die Thrombusbildung kommt es zu einem übermäßigen Verbrauch von Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten, Gerinnungsfaktoren und Fibrinogen. Die Präsentation umfasst Anzeichen und Symptome einer Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie. Die Krankheit weist eine hohe Morbidität und Mortalität auf und erfordert eine Notfallversorgung, die die Transfusion von Blutprodukten und die Behandlung des zugrunde liegenden Prozesses umfasst.
Purpura Schönlein-Henoch Purpura Schönlein-Henoch Purpura Schönlein-Henoch (PSH) (PSH): eine autoimmune Vaskulitis kleiner Gefäße, die sich typischerweise als Tetrade aus Bauchschmerzen, Hämaturie, Arthritis und purpurischem Hautausschlag Hautausschlag Generalisierte und lokalisierte Exantheme präsentiert. Die Diagnose wird in der Regel klinisch gestellt und die Behandlung ist meist supportiv.
Infektionen und Medikamente: Viele Infektionen und Medikamente können Thrombozytopenien durch verschiedene nichtimmune Mechanismen verursachen. Beispiele sind Knochenmarksuppression, Hypersplenismus Hypersplenismus Splenomegalie und Thrombozytenverbrauch.

Quellen

George, J., and Cuker, A. (2021), Acquired TTP: Initial treatment. In Leung, L. (Ed.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/acquired-ttp-initial-treatment (Zugriff am 6. März 2021).
George, J., and Cuker, A. (2021), Acquired TTP: Clinical manifestations and diagnosis. In Leung, L. (Ed.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/acquired-ttp-clinical-manifestations-and-diagnosis (Zugriff am 6. März 2021).
George, J., and Nester, C. (2021), Approach to the patient with suspected TTP, or other thrombotic microangiopathy (TMA). In Leung, L. (Ed.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-patient-with-suspected-ttp-hus-or-other-thrombotic-microangiopathy-tma (Zugriff am 6. März 2021).
Vesely SK, George JN, Lämmle B, et al. (2003). ADAMTS13 activity in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome: relation to presenting features and clinical outcomes in a prospective cohort of 142 patients. Blood 2003; 102:60.
Page EE, Kremer Hovinga JA, Terrell DR, et al. (2017). Thrombotic thrombocytopenic purpura: diagnostic criteria, clinical features, and long-term outcomes from 1995 through 2015. Blood Adv 2017; 1:590.
Reese JA, Muthurajah DS, Kremer Hovinga JA, et al. (2013). Children and adults with thrombotic thrombocytopenic purpura associated with severe, acquired Adamts13 deficiency: comparison of incidence, demographic and clinical features. Pediatr Blood Cancer.