Störungen des Harnstoffzyklus

Harnstoffzyklusstörungen werden durch genetische Defekte verursacht und führen zu einem Mangel an Enzymen und Transportproteinen des Harnstoffzyklus Harnstoffzyklus Harnstoffzyklus. Infolge der Defekte sind Patient*innen nicht in der Lage, den Körper von überschüssigem Stickstoff zu befreien. Häufige Symptome sind Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter, Lethargie, Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter und eine respiratorische Alkalose Respiratorische Alkalose Respiratorische Alkalose. Die meisten Defekte werden autosomal-rezessiv vererbt und die endgültige Diagnose erfolgt durch molekulargenetische Tests. Die Behandlung zielt darauf ab, die Ammoniakkonzentration im Plasma Plasma Transfusionsprodukte zu reduzieren. In weniger schweren Fällen können akute Episoden durch eine Einschränkung der Proteinzufuhr verhindert werden. Eine unbehandelte Erkrankung kann zu Krampfanfällen, Koma Koma Koma oder Tod führen.

Aktualisiert: 04.07.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Definition

Harnstoffzyklusstörungen sind eine Gruppe von Syndromen, deren Entstehen auf genetischen Mutationen basiert. Diese können einen Mangel an Enzymen und Aminosäuretransportern des Harnstoffzyklus Harnstoffzyklus Harnstoffzyklus verursachen und somit zur Ansammlung stickstoffhaltiger Metaboliten führen.

Epidemiologie

  • Inzidenz:
    • Weltweit: 1 pro 35.000 Lebendgeburten
    • Höher bei Betroffenen mit partiellen Defekten
    • Schwer zu quantifizieren: Prävalenzdaten sind schwer zu verfolgen.
  • Symptomatisch in der Neugeborenenperiode: Ca. 26 % der Fälle
  • In Deutschland gehören die Harnstoffzyklusstörungen aktuell nicht zu den Zielkrankheiten des Neugeborenen-Screenings.

Ätiologie

Alle Harnstoffzyklusstörungen haben als Ursache genetische Veränderungen, die einen Mangel an Enzymen verursachen, welche für den Harnstoffzyklus Harnstoffzyklus Harnstoffzyklus wichtig sind:

  • Mangel an Carbamylphosphat-Synthetase I (CPSI)
  • Mangel an N-Acetylglutamat-Synthetase (NAGS)
  • Ornithin-Transcarbamylase-Mangel (OTC)
  • Arginase-Mangel
  • Argininosuccinat-Synthetase-Mangel (klassische/Typ1 Citrullinämie)
  • Argininosuccinatlyase-Mangel (Argininosuccinat-Azidurie)

Alle Harnstoffzyklusstörungen werden autosomal-rezessiv vererbt, mit Ausnahme des OTC-Mangels ( X-chromosomal-rezessive Vererbung X-chromosomal-rezessive Vererbung Geschlechtsgebundene Vererbung).

Pathophysiologie

Normale Physiologie des Harnstoffzyklus Harnstoffzyklus Harnstoffzyklus:

  • Produktion von Aminosäuren: Arginin, Ornithin und Citrullin
  • Stickstoffelimination durch Proteinabbau (Katabolismus)
  • Proteinkatabolismus führt zur Ammoniakproduktion.
  • Ammoniak wird im Harnstoffzyklus Harnstoffzyklus Harnstoffzyklus in Harnstoff umgewandelt.

Eine Störung des Harnstoffzyklus Harnstoffzyklus Harnstoffzyklus in der Leber Leber Leber führt zu einer Hyperammonämie (Akkumulation von Ammoniak im Blut). Je nach Schweregrad und Alter bei der Manifestation kann Ammoniak eine neurotoxische Wirkungen haben.

Harnstoffzyklus

Schematische Darstellung des Harnstoffzyklus: Das blaue Quadrat zeigt die Schrittmacherreaktion.

Bild von Lecturio.

Klinik

Neonatalperiode

Kindheit

  • Leichte/mittelschwere Fälle von Harnstoffzyklusstörungen treten in der frühen Kindheit auf.
  • Wenn die Erkrankung nicht diagnostiziert und behandelt wird, kann eine Hyperammonämie auftreten, die zu Koma Koma Koma und Tod führen kann.
  • Symptome:
    • Gedeihstörung Gedeihstörung Gedeihstörung
    • Exzessives Weinen
    • Agitation
    • Selbstverletzendes Verhalten
    • Verzicht auf proteinreiche Lebensmittel
    • Lethargie
    • Delirium

Erwachsenenalter

Diagnostik

  • Ammoniakbestimmung bei:
  • Weitere Abklärung zum Ausschluss von Harnstoffzyklusstörungen bei:
    • Ammoniakkonzentrationen im Plasma Plasma Transfusionsprodukte ≥ 100–150 μmol/L
    • Normaler Anionenlücke
    • Normaler Plasmaglukosekonzentration
  • Aminosäurekonzentrationen im Plasma Plasma Transfusionsprodukte:
    • Arginin:
      • ↑ Vierfach bei Arginase-Mangel
      • ↓ CPSI-Mangel
      • ↓ OTC-Mangel
      • ↓ NAGS-Mangel
    • Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren:
      • ↑ CPSI-Mangel
      • ↑ OTC-Mangel
      • ↑ NAGS-Mangel
    • Citrullin:
      • ↑ Argininosuccinat-Synthetase-Mangel
      • ↑ Argininosuccinatlyase-Mangel
      • ↓ CPSI-Mangel
      • ↓ OTC-Mangel
      • ↓ NAGS-Mangel
    • Argininosuccinat:
      • Fehlt bei Argininosuccinat-Synthetase-Mangel
      • ↑ Argininosuccinatlyase-Mangel
  • Orotsäure im Urin:
    • ↑ OTC-Mangel
    • ↓ CPSI-Mangel
  • Molekulargenetische Tests:
    • Primäre diagnostische Methode
    • Gegenüber der Enzymaktivität als definitive Testmethode überlegen
  • Enzymaktivitätsassay

Therapie

Die Behandlung sollte auf die jeweilige Erkrankung abgestimmt sein.

Akuttherapie

  • Stabilisierung des Zustandes:
    • Intravenöse Volumensubstitution
    • Kardiale Vasopressoren
  • Unterbrechung der Proteindiät für 12–24 Stunden
  • Um die Ammoniakkonzentration im Plasma Plasma Transfusionsprodukte zu senken:
  • Alternativer Weg, um überschüssigen Stickstoff zu eliminieren, intravenöse Gabe von:
    • Argininhydrochlorid
    • Natriumbenzoat
    • Natriumphenylacetat
  • Bei Erkrankten im stabilen Zustand: enterale Ernährung mit Glukose, Fetten und essenziellen Aminosäuren (behandelt den eiweißkatabolen Zustand)
  • Bei instabilen Erkrankten: vollständige parenterale Ernährung
  • Überwachung mit kontinuierlichem EEG, um subklinische Anfälle zu erkennen.

Fortsetzung der Therapie nach Stabilisierung

  • Beginn mit der enteralen Ernährung mit proteinfreier Nahrung:
    • Spezialnahrung für Säuglinge
    • Supplemente mit gemischten Aminosäuren
  • Genaue Überwachung der täglichen Proteinzufuhr:
    • Ausreichend für ein normales Wachstum je nach Alter
    • Umstellung auf orale Medikamente
    • Genaues Monitoring des Serumspiegels der essenziellen Aminosäuren.

Unbehandelte Hyperammonämie

Eine unbehandelte Hyperammonämie kann folgende Zustände hervorrufen:

Differentialdiagnosen

  • Fettsäureoxidationsdefekte: genetische Störungen, die zum Versagen des Fettsäuretransports in die Mitochondrien oder des Stoffwechsels in den Mitochondrien führen. Die Präsentation ist variabel, in den schwersten Formen treten die Symptome nur wenige Tage nach der Geburt auf. Patient*innen zeigen einen niedrigen Muskeltonus, Netzhautdegeneration, Leberversagen, Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich und Müdigkeit. Es kann auch zum plötzlichen Tod kommen. Laborbefunde umfassen Hyperammonämie, Hypoglykämie Hypoglykämie Hypoglykämie und erhöhte hepatische Transaminasen. Die Diagnose erfolgt in der Regel durch ein Neugeborenenscreening.
  • Störungen des Pyruvat-Stoffwechsels: eine Gruppe von Erbkrankheiten, die durch einen Mangel an Enzymen im Pyruvat-Stoffwechselweg verursacht werden. Pyruvate sind während des Protein- und Kohlenhydratstoffwechsels gebildete Substrate, die als zelluläre Energiequelle fungieren. Je nach Schweregrad können die Symptome bereits im frühen Kindes- oder Säuglingsalter auftreten und können Gedeihstörungen und/oder Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter umfassen. Die endgültige Diagnose wird durch Enzymanalyse von kultivierten Hautfibroblasten oder DNA-Analyse erhalten.
  • Erkrankungen der Leber Leber Leber und der Gallenwege Gallenwege Gallenblase und Gallenwege: kann verschiedene Ursachen haben, einschließlich Gallengangsatresie, akutes Leberversagen und Leberzirrhose Leberzirrhose Leberzirrhose. Ein Versagen der Leberfunktion kann zu einer Hyperammonämie führen, die sich klinisch und laborchemisch wie eine Harnstoffzyklusstörung präsentieren kann.

Quellen

  1. Ah Mew N., Simpson K.L., Gropman A.L., Lanpher B.C., Chapman K.A., Summar M.L. (2003). Urea Cycle Disorders Overview. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., et al., eds. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301396/
  2. Gardeitchik T., Humphrey M., Nation J., Boneh A. (2012). Early clinical manifestations and eating patterns in patients with urea cycle disorders. J Pediatr. 328-32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22424941/ 
  3. Summar M.L., Dobbelaere D., Brusilow S., Lee B. (2008). Diagnosis, symptoms, frequency and mortality of 260 patients with urea cycle disorders from a 21-year, multicentre study of acute hyperammonaemic episodes. Acta Paediatr. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18647279/ 
  4. Marshall L., Summar, M.L., Stefan Koelker, S., Debra Freedenberg, D., et al. (2013). The incidence of urea cycle disorders. Molecular Genetics and Metabolism, Volume 110, Issues 1–2. Pages 179–180. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1096719213002333
  5. Plötzsch S., Rossi R., Marquardt T. Angeborene metabolische Erkrankungen. Thieme eRef, https://eref.thieme.de/cockpits/0/0/coGeb00189/4-8 Zugriff am 20. Mai 2022.

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Comenius-Award 2019

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Simon Veiser

Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

Dr. Frank Stummer

Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

Sobair Barak

Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

Wolfgang A. Erharter

Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

Holger Wöltje

Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

Frank Eilers

Frank Eilers ist Keynote Speaker zu den Zukunftsthemen Digitale Transformation, Künstliche Intelligenz und die Zukunft der Arbeit. Er betreibt seit mehreren Jahren den Podcast „Arbeitsphilosophen“ und übersetzt komplexe Zukunftsthemen für ein breites Publikum. Als ehemaliger Stand-up Comedian bringt Eilers eine ordentliche Portion Humor und Lockerheit mit. 2017 wurde er für seine Arbeit mit dem Coaching Award ausgezeichnet.

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Yasmin Kardi ist zertifizierter Scrum Master, Product Owner und Agile Coach und berät neben ihrer Rolle als Product Owner Teams und das höhere Management zu den Themen agile Methoden, Design Thinking, OKR, Scrum, hybrides Projektmanagement und Change Management.. Zu ihrer Kernkompetenz gehört es u.a. internationale Projekte auszusteuern, die sich vor allem auf Produkt-, Business Model Innovation und dem Aufbau von Sales-Strategien fokussieren.

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Leon Chaudhari ist ein gefragter Marketingexperte, Inhaber mehrerer Unternehmen im Kreativ- und E-Learning-Bereich und Trainer für Marketingagenturen, KMUs und Personal Brands. Er unterstützt seine Kunden vor allem in den Bereichen digitales Marketing, Unternehmensgründung, Kundenakquise, Automatisierung und Chat Bot Programmierung. Seit nun bereits sechs Jahren unterrichtet er online und gründete im Jahr 2017 die „MyTeachingHero“ Akademie.

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Als akkreditierter Trainer für PRINCE2® und weitere international anerkannte Methoden im Projekt- und Portfoliomanagement gibt Andreas Ellenberger seit Jahren sein Methodenwissen mit viel Bezug zur praktischen Umsetzung weiter. In seinen Präsenztrainings geht er konkret auf die Situation der Teilnehmer ein und erarbeitet gemeinsam Lösungsansätze für die eigene Praxis auf Basis der Theorie, um Nachhaltigkeit zu erreichen. Da ihm dies am Herzen liegt, steht er für Telefoncoachings und Prüfungen einzelner Unterlagen bzgl. der Anwendung gern zur Verfügung.

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Zach Davis ist studierter Betriebswirt und Experte für Zeitintelligenz und Zukunftsfähigkeit. Als Unternehmens-Coach hat er einen tiefen Einblick in über 80 verschiedene Branchen erhalten. Er wurde 2011 als Vortragsredner des Jahres ausgezeichnet und ist bis heute als Speaker gefragt. Außerdem ist Zach Davis Autor von acht Büchern und Gründer des Trainingsinstituts Peoplebuilding.

Wladislav Jachtchenko

Wladislaw Jachtchenko ist mehrfach ausgezeichneter Experte, TOP-Speaker in Europa und gefragter Business Coach. Er hält Vorträge, trainiert und coacht seit 2007 Politiker, Führungskräfte und Mitarbeiter namhafter Unternehmen wie Allianz, BMW, Pro7, Westwing, 3M und viele andere – sowohl offline in Präsenztrainings als auch online in seiner Argumentorik Online-Akademie mit bereits über 52.000 Teilnehmern. Er vermittelt seinen Kunden nicht nur Tools professioneller Rhetorik, sondern auch effektive Überzeugungstechniken, Methoden für erfolgreiches Verhandeln, professionelles Konfliktmanagement und Techniken für effektives Leadership.

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Alexander Plath ist seit über 30 Jahren im Verkauf und Vertrieb aktiv und hat in dieser Zeit alle Stationen vom Verkäufer bis zum Direktor Vertrieb Ausland und Mediensprecher eines multinationalen Unternehmens durchlaufen. Seit mehr als 20 Jahren coacht er Führungskräfte und Verkäufer*innen und ist ein gefragter Trainer und Referent im In- und Ausland, der vor allem mit hoher Praxisnähe, Humor und Begeisterung überzeugt.

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