Purin- und Pyrimidinstoffwechsel

Purine und Pyrimidine sind heterozyklische aromatische Verbindungen, die neben Zucker- und Phosphatgruppen die wichtigen Bausteine von Nukleotiden bilden. Purine umfassen Adenin Adenin Nukleinsäuren und Guanin Guanin Nukleinsäuren, während Pyrimidine Thymin Thymin Nukleinsäuren (in DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA), Uracil (in RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA) und Cytosin Cytosin Nukleinsäuren umfassen. Die Purinnukleotidsynthese erfordert viele Reaktionsschritte und benötigt Kohlenstoffdonatoren, Aminosäuren (z.B. Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren, Aspartat) und Bicarbonat. Die de-novo-Synthese erzeugt Inosinmonophosphat (IMP), das die Vorstufe von Adenosinmonophosphat (AMP) und Guanosinmonophosphat (GMP) darstellt. Die Purinsynthese wird in den ersten 2 Schritten reguliert. Die Synthese von Pyrimidinnukleotiden erfordert ebenfalls verschiedene Reaktionen, wobei Uridinmonophosphat (UMP) produziert wird, das in Uridintriphosphat (UTP) und Cytidintriphosphat (CTP) umgewandelt wird. Für Thymin Thymin Nukleinsäuren, einem Teil von Desoxyribonukleotiden, wird Ribonukleotidreduktase benötigt, um die Ribose zu reduzieren. Der Abbau von Nukleotiden führt zur Produktion von Xanthin und dann zur Harnsäureproduktion in Purinen, während Pyrimidine die Aminosäuren β-Alanin und β-Aminobutyrat produzieren.

Aktualisiert: 05.07.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Grundbegriffe

Stickstoffbase:

Nukleoside: 2 Komponenten:

Eine beta-N-glycosidische Bindung verknüpft den 1. Kohlenstoff der Pentose mit N9 eines Purins oder N1 eines Pyrimidins (z.B. Adenosin, Guanosin, Cytidin, Thymidin, Uridin, Inosin).

Nukleotide: 3 Hauptkomponenten:

  • Stickstoffbase
  • Pentose
  • Phosphatgruppen (variierende Anzahl)

Diese Moleküle bilden das DNA-Rückgrat (z.B. Adenosinmonophosphat, Guanosinmonophosphat, Cytidinmonophosphat).

> 1 Phosphatgruppe:

Durch Veresterung der Phosphatgruppen entstehen die entsprechenden Nukleosiddiphosphate und -triphosphate (z.B. Adenosintriphosphat (ATP), Adenosindiphosphat (ADP)).

Nukleinsäure:

Polymer von Nukleotiden (z.B. Ribonukleinsäure Ribonukleinsäure Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA ( RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA))

Eselsbrücke

  • NucleoSide: Base + Sugar (Zucker)
  • NucleoTide: Base + Zucker + PhosphaT

Hauptfunktion von Nukleotiden

  • Bausteine der Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren
  • Cosubstrate und Coenzyme in biochemischen Reaktionen
  • Beteiligung an Zellsignalwegen und Funktion als intrazelluläre Second Messenger Second Messenger Second Messenger
  • Bereitstellung chemischer Energie in Form von Nukleosidtriphosphaten wie ATP (Energie in Reaktionen wie Aminosäure-, Protein- und Zellmembransynthese)

Purinsynthese

De-novo-Synthese

  • Synthese der Nukleotide aus einfachen Molekülen: Aminosäuren (z.B. Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren), Kohlenstoffdonatoren (z.B. Tetrahydrofolat) und Bicarbonat
  • Purinnukleotidsynthese: viele Reaktionsschritte, Beginn mit der Umwandlung von Ribose-5-Phosphat in 5-Phosphoribosyl-1-Pyrophosphat (PRPP)
  • Hauptsyntheseort: Leber Leber Leber (intrazytoplasmatisch)
Atomquellen für die Purinsynthese

Herkunft der Atome für die Purinsynthese
THF: Tetrahydrofolat

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Schritt 1

Synthese von PRPP

  • PRPP: Substrat für die Purinsynthese
  • Umwandlung von Ribose-5-Phosphat in PRPP, wobei Phosphate von ATP stammen (Erzeugung von AMP)
  • Enzym: PRPP-Synthetase/Ribosephosphat-Pyrophosphokinase
  • Klinische Korrelation: PRPP-Überaktivität:
    • X-chromosomale Erkrankung, die mit einer Überproduktion von Nukleotiden verbunden ist und sich mit ↑ Harnsäure und Anomalien der neurologischen Entwicklung präsentiert
Synthese von Phosphoribosylpyrophosphat

Synthese von Phosphoribosylpyrophosphat (PRPP):
Ribose-5-Phosphat (R5P) wird in PRPP umgewandelt. Die Phosphate stammen von ATP. Bei der Reaktion entsteht AMP. Das benötigte Enzym ist die PRPP-Synthetase.

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Schritt 2

Bildung von 5-Phosphoribosylamin (PRA)

  • PRPP + Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren → PRA
  • Freisetzung der Pyrophosphatgruppe von PRPP
  • Geschwindigkeitsbestimmender Schritt
  • Enzym: Amidophosphoribosyltransferase
  • Hemmung des Enzyms durch:
    • AMP
    • Guanosinmonophosphat (GMP)
    • Inosinmonophosphat (IMP)

Schritt 3

Umwandlung von 5-Phosphoribosylamin in Glycinamid-Ribonukleotid (GAR)

  • Additionen, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden
  • Anhängen von Glycin an PRA, um GAR zu bilden
  • Glycin: Anlagerung der Atome C4, C5 und N7
  • Enzym: GAR-Synthetase (GARS)/Phosphoribosylamin-Glycin-Ligase

Schritt 4

Formylierung von GAR zu Formylglycinamid-Ribonukleotid (FGAR)

  • Formylierung der Aminogruppe von GAR und Anlagerung des C8-Atoms durch THF, um FGAR zu bilden
  • Enzym: GAR-Transformylase/Phosphoribosylglycinamid-Formyltransferase

Schritt 5

Umwandlung von FGAR in Formylglycinamidin-Ribonukleotid (FGAM)

Schritt 6

Bildung des Imidazol-Rings

  • ATP-abhängig
  • Bildung und Schließung des Purinrings
  • Bildung von 5-Aminoimidazol-Ribonukleotid (AIR)
  • Enzym: AIR-Synthetase/Phosphoribosyl-Formyl-Glycinamid-Cyclo-Ligase

Schritt 7

Carboxylierung von 5-Aminoimidazol-Ribonukleotid

  • ATP-abhängig
  • Carboxylierung von AIR zu 4-Carboxy-5-Aminoimidazol-Ribonukleotid (CAIR) in Gegenwart von Bicarbonat
  • Anlagerung von C6 durch Bicarbonat
  • Enzym: AIR-Carboxylase/N5-CAIR-Synthase

Schritt 8

Bildung von 5-Aminoimidazol-4-N-Succinocarboxamid-Ribonukleotid (SAICAR)

  • Addition von Aspartat
  • Amidbindung zwischen Aspartat und C6, um SAICAR zu bilden
  • Beisteuerung von N1 durch Aspartat
  • Enzym: SAICAR-Synthetase/N5-Carboxy-Aminoimidazol-Ribonukleotid-Mutase

Schritt 9

Abspaltung von Fumarat

  • Bildung von 5-Aminoimidazol-4-Carboxamid-Ribonukleotid (AICAR) durch Abspaltung von Fumarat
  • Enzym: Adenylosuccinat-Lyase/5-Phosphoribosyl-4-(N-Succinylcarboxamid)-5-Aminoimidazol-Lyase

Schritt 10

Formylierung zu 5-Formamidoimidazol-4-Carboxamid-Ribonukleotid (FAICAR)

  • Reaktion zwischen der Aminogruppe von AICAR und N10-Formyl-THF, um FAICAR zu bilden
  • Anlagerung von C2 durch N10-THF
  • Enzym: AICAR-Transformylase

Schritt 11

Ringschluss zu IMP

  • Bildung von Inosinmonophosphat durch den enzymatischen Verschluss des größeren Rings von FAICAR unter Abspaltung von Wasser
  • Inosinmonophosphat: Vorstufe von AMP und GMP
  • Enzym: IMP-Cyclohydrolase
Tabelle: Zusammenfassung der de-novo-Purinsynthese
Schritt Reaktion Anlagerung von Enzym Produkt
1 Ribose-5-phosphat → PRPP Phosphate (aus ATP) PRPP-Synthetase PRPP
2 PRPP + Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren → 5-Phosphoribosylamin N9 (aus Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren) Amidophosphoribosyltransferase PRA
3 Umwandlung von PRA in GAR C4, C5, N7 (aus Glycin) GAR-Synthetase GAR
4 Formylierung von GAR zu FGAR C8 (aus Formyl-THF) GAR-Transformylase FGAR
5 Umwandlung von FGAR in FGAM N3 (aus Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren) FGAM-Synthetase FGAM
6 Ringschluss, Bildung von AIR AIR-Synthetase AIR
7 Carboxylierung von AIR C6 (aus Bicarbonat) AIR-Carboxylase AICAR
8 Bildung von SAICAR N1 (aus Aspartat) SAICAR-Synthetase SAICAR
9 Abspaltung von Fumarat und Bildung von AICAR Adenylosuccinat-Lyase AICAR
10 Bildung von FAICAR C2 (aus Formyl-THF) AICAR-Transformylase FAICAR
11 Bildung von IMP IMP-Cyclohydrolase IMP
AICAR: 5-Aminoimidazol-4-Carboxamid-Ribonukleotid
AIR: 5-Aminoimidazol-Ribonukleotid
FGAM: Formylglycinamidin-Ribonukleotid
FGAR: Formylglycinamid-Ribonukleotid
GAR: Glycinamid-Ribonukleotid
IMP: Inosinmonophosphat
PRPP: Phosphoribosylpyrophosphat
PRA: 5-Phosphoribosylamin
SAICAR: 5-Aminoimidazol-4-N-Succinocarboxamid-Ribonukleotid
THF: Tetrahydrofolat

Rolle von Folat Folat Folsäure und Vitamin B12

Struktur von Folat

Strukturformel von Folat

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Synthese von Adenin und Guanin

Inosinmonophosphat wird als AMP und GMP in Adenin Adenin Nukleinsäuren und Guanin Guanin Nukleinsäuren umgewandelt. Aus GMP gebildetes Guanosintriphosphat (GTP) liefert die Energie, um IMP in AMP umzuwandeln.

Synthese von Guanosinmonophosphat

  • Schritt 1: Dehydrierung Dehydrierung Volumenmangel und Dehydration von IMP
    • IMP → Xanthosinmonophosphat (XMP)
    • Freisetzung von H+-Ionen (Aufnahme durch NAD+)
    • Enzym: IMP-Dehydrogenase
  • Schritt 2: Amidierung von XMP
  • Klinische Korrelation:
    • Hemmung der IMP-Dehydrogenase (IMPDH) durch Mycophenolat, einem Immunsuppressivum → Reduktion der Proliferation von Immunzellen
Umstellung von IMP auf GMP und dann auf GTP

Umwandlung von IMP zu GMP und zu GTP:
NAD+: Nicotinamidadenindinukleotid (oxidiert)
NADH: Nicotinamidadenindinukleotid (reduziert)
NDPK: Nukleosiddiphosphatkinase
PPi: Pyrophosphat

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Synthese von AMP

  • Schritt 1: Abgabe der Aminogruppe durch Aspartat
    • Aminogruppe von Aspartat (Bindung an IMP) + Hydrolyse von GTP → Adenylosuccinat
    • Enzym: Adenylosuccinat-Synthetase
  • Schritt 2: Abspaltung von Fumarat zur Bildung von AMP
    • Enzymatische Umwandlung von Adenylosuccinat in AMP durch die Abspaltung von Fumarat
    • Enzym: Adenylosuccinase/Adenylosuccinat-Lyase
Umwandlung von IMP in AMP und schließlich in ATP

Umwandlung von IMP in AMP und dann in ATP:
NDPK: Nukleosiddiphosphatkinase
Pi: anorganisches Phosphat

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Regulation der Synthese

Die Synthese von IMP, ATP und GTP wird reguliert, um die Menge der produzierten Purinnukleotide zu kontrollieren.

  • Hemmung des Enzyms PRPP-Synthetase (Schritt 1) durch ADP und GDP
  • Hemmung des Enzyms Amidophosphoribosyltransferase (Schritt 2) durch:
    • AMP
    • GMP
    • IMP
  • Hemmung des Enzyms Adenylosuccinat-Synthetase (AMP-Synthese) durch AMP
  • Hemmung des Enzyms IMP-Dehydrogenase (GMP-Synthese) durch GMP
  • Purinanaloga:
    • Thiopurine (Hemmung der de-novo-Purinsynthese)
      • 6-Mercaptopurin (6-MP): antineoplastisch und immunsuppress
      • 6-Thioguanin
      • Azathioprin (Immunsuppressivum): nichtenzymatische Reduktion zu 6-MP
    • Fludarabin
    • Cladribin
Regulatoren des Purinstoffwechsels

Regulatoren des Purinstoffwechsels

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Wiederverwertung der Purine (Salvage-Pathway)

Aufbau der Struktur

  • Synthese von Nukleotiden aus dem Abbau von Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren
  • Umwandlung freier Purine durch den Salvage-Pathway in ihre jeweiligen Nukleotide
  • PRPP als wesentlicher Bestandteil dieses Pathways
  • Die 2 wichtigsten beteiligten Enzyme:
    1. Adenin-Phosphoribosyltransferase (APRT)
    2. Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT)

Reaktionen

  • Zusammenfassung des Salvage-Pathways:
  • Klinischer Zusammenhang: Lesch-Nyhan-Syndrom: X-chromosomal-rezessive Erkrankung durch HGPRT-Defekt (keine Umwandlung von Guanin Guanin Nukleinsäuren und Hypoxanthin in GMP und IMP möglich → ↑ Harnsäure)
Salvage-Pfad, der Nukleotide zur Verwertung recycelt

Salvage-Pathway zur Wiederverwertung von Purinbasen

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Relevanz

  • Wichtig in Geweben wie Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten und dem Gehirn aufgrund der fehlenden de-novo-Synthese
  • Reduktion des intrazellulären Energieverbrauchs

Katabolismus von Purinnukleotiden

Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren ( RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA/ DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA) werden von Nukleasen zu Nukleotiden abgebaut. Zum Abbau von Purinnukleotiden werden zunächst Phosphat Phosphat Elektrolyte und Ribose entfernt, weitere Reaktionen führen zu Xanthin und dann zu Harnsäure.

Guanosinmonophosphat

  • Umwandlung von Nukleotid in Nukleosid (GMP in Guanosin) durch das Enzym Nukleotidase → Abspaltung von Phosphat Phosphat Elektrolyte
  • Weiterer Abbau von Guanosin zu Guanin Guanin Nukleinsäuren und Ribose-1-Phosphat. :
    • Enzym: Purinnukleosid-Phosphorylase
  • Desaminierung von Guanin Guanin Nukleinsäuren → Xanthin
Abbau von Guanin

Abbau von Guanin

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AMP

  • Unterschiedliche Wege der Umwandlung von Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren ( RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA/ DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA zu AMP zu Basen) mit jeweils unterschiedlichen Desaminasen
  • 1. Weg:
    • AMP → Adenosin: Katalyse durch das Enzym Nukleotidase unter Abspaltung des Phosphats
    • Umwandlung von Adenosin in Inosin durch Adenosin-Desaminase (ADA)
    • Abbau von Inosin zu Hypoxanthin und Ribose-1-Phosphat durch Purin-Nukleosid-Phosphorylase (PNP)
    • Oxidierung von Hypoxanthin zu Xanthin durch Xanthinoxidase
  • 2. Weg:
    • AMP → Inosinsäure oder IMP: Katalyse durch AMP-Desaminase
    • IMP → Inosin durch das Enzym Nukleotidase
    • Abbau von Inosin zu Hypoxanthin und Ribose-1-Phosphat durch PNP
    • Oxidierung von Hypoxanthin zu Xanthin durch Xanthinoxidase
  • Klinische Korrelation:
    • ADA-Mangel: ↑ Desoxy-ATP (dATP), Desoxy-GTP (dGTP) (toxisch für Immunzellen wie T-Zellen T-Zellen T-Zellen)
    • PNP-Mangel: ↑ dATP, dGTP (toxisch für Immunzellen wie T-Zellen T-Zellen T-Zellen), Assoziation mit Entwicklungsverzögerungen
Abbau von Adenin

Abbau von Adenin

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Xanthin

  • Umwandlung von Adenosin und Guanosin in Xanthin
    • Adenosin → Inosin → Hypoxanthin → Xanthin
    • Guanosin → Guanin Guanin Nukleinsäuren → Xanthin
  • Xanthinoxidase:
    • Katalyse der Reaktionen von Hypoxanthin zu Xanthin und von Xanthin zu Harnsäure
    • Renale Ausscheidung des Endprodukts Harnsäure
  • Klinischer Zusammenhang: Einsatz von Allopurinol Allopurinol Medikamente zur Behandlung von Gicht, einem Inhibitor der Xanthinoxidase, zur Behandlung von Gicht Gicht Gicht (Hyperurikämie)
Abbau von Guanin und Hypoxanthin zu Harnsäure

Abbau von Guanin und Hypoxanthin zu Harnsäure

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Pyrimidinsynthese

De-novo-Synthese

  • Synthese der Pyrimidinbase und dann Einbau in das Nukleotid (der Ring wird vervollständigt, bevor er an Ribose-5-Phosphat gebunden wird)
  • Quellen der Kohlenstoff- und Stickstoffatome von Pyrimidin:
Quellen der Kohlenstoff- und Stickstoffatome in der Pyrimidinsynthese

Quellen der Kohlenstoff- und Stickstoffatome in der Pyrimidinsynthese

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Schritt 1

Synthese von Carbamoylphosphat

Schritt 2

Synthese von N-Carbamoylaspartat

  • Geschwindigkeitsbestimmender Schritt
  • Reaktion von Carbamoylphosphat mit Aspartat zu N-Carbamoylaspartat
  • Bereitstellung der Atome C2 und N3 durch Carbamoylphosphat
  • Enzym: Aspartattranscarbamyolase (ATCase)
    • Aktivierung durch ATP
    • Hemmung durch Cytidintriphosphat (CTP)
Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Pyrimidinsynthese

Geschwindigkeitsbestimmender Schritt der Pyrimidinsynthese:
Carbamoylphosphat wird in N-Carbamoylaspartat umgewandelt. Katalysiert wird diese Reaktion durch die Aspartattranscarbamyolase (ATCase). Folgereaktionen führen schließlich zum Endprodukt Cytidintriphosphat (CTP). Die ATCase wird durch ATP aktiviert und durch CTP gehemmt.

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Schritt 3

Bildung des Pyrimidinrings

  • Abspaltung eines Wassermoleküls und Umwandlung von Carbamoylaspartat in eine Ringverbindung (Dihydroorotat)
  • Enzym: Dihydroorotase

Schritt 4

Oxidation von Dihydroorotat

Schritt 5

Bildung von Orotidin-5′-monophosphat (OMP)

  • Orotsäure + Ribose-5-phosphat → Orotidin-5′-monophosphat/Orotidylsäure
  • PRPP: Donor von Ribose-5-Phosphat
  • Enzym: Orotat-Phosphoribosyltransferase (OPRT)

Schritt 6

Decarboxylierung Decarboxylierung Abbau von Aminosäuren zu Uridin-5′-monophosphat (UMP)

  • Decarboxylierung Decarboxylierung Abbau von Aminosäuren von Orotidinmonophosphat
  • Bildung von UMP durch die Abspaltung von C1 in Form von CO2 (Uridin: erstes synthetisiertes Pyrimidin)
  • Enzym: OMP-Decarboxylase
  • Bildung der Triphosphate Uridintriphosphat (UTP) und Cytidintriphosphat (CTP) in den nachfolgenden Schritten

Merke: Die letzten 2 Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme dieser Reaktionsschritte, OPRT und OMP-Decarboxylase, sind Bestandteile desselben Polypeptids, nämlich der UMP-Synthase. Die UMP-Synthase katalysiert die Umwandlung von Orotsäure zu UMP.

Tabelle: Zusammenfassung der de-novo-Pyrimidinsynthese
Schritt Enzym Produkt
1 Carbamoylphosphat-Synthetase II Carbamoylphosphat
2 Aspartattranscarbamoylase* Carbamoylaspartat
3 Dihydroorotase Dihydroorotsäure
4 Dihydroorotat-Dehydrogenase Orotsäure
5 Orotat-Phosphoribosyltransferase OMP
6 OMP-Decarboxylase Uridinmonophosphat
*Katalyse des geschwindigkeitsbestimmenden Schritts
OMP: Orotidin-5′-monophosphat
Zusammenfassung der Pyrimidinsynthese

Zusammenfassung der Pyrimidinsynthese, Enzyme:
1. CPS II: Carbamoylphosphat-Synthetase II
2. ATCase: Aspartattranscarbamoylase
3. Dihydroorotase
4. Dihydroorotat (DHO) -Dehydrogenase
5. Orotat-Phosphoribosyltransferase
6. Orotidin-5′-monophosphat (OMP) -Decarboxylase

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Synthese von Uridintriphosphat und Cytidintriphosphat

UTP und CTP werden bei der RNA-Synthese verwendet.

UTP:

  • Schritt 1:
    • Phosphorylierung von UMP durch ATP → Uridindiphosphat (UDP)
    • Enzym: Nukleosidmonophosphatkinase (UMP/CMP-Kinase)
  • Schritt 2:
    • Phosphorylierung von UDP durch ATP → Uridintriphosphat (UTP)
    • Enzym: Nukleosiddiphosphatkinase (NDPK)

CTP:

Synthese von UTP und CTP (Triphosphate)

Synthese von UTP und CTP (Triphosphate)

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Desoxyribonukleotide und Thymin Thymin Nukleinsäuren

DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA unterscheidet sich von RNA RNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA, da die DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA Desoxyribose anstelle von Ribose und Thymin Thymin Nukleinsäuren (5-Methyluracil) anstelle von Uracil enthält.

Desoxyribonukleotide werden aus ihren entsprechenden Ribonukleotiden erzeugt.

  • Reduktion von Ribonukleosiddiphosphaten (NDPs) zu Desoxyribonukleosiddiphosphaten (dNDPs) durch Ribonukleotidreduktasen (RNRs)
  • Umwandlung von dNDPs in Desoxyribonukleosidtriphosphate (dNTPs) durch die Nukleosiddiphosphatkinase (NDPK)

Thymin Thymin Nukleinsäuren ist ein Pyrimidin, das in der DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA vorhanden ist. Daher erfordert die Ribose des entsprechenden Nukleotids eine Reduktion.

  • Schritt 1:
    • UDP → dUDP
    • Enzym: Ribonukleotidreduktase
  • Schritt 2:
    • dUDP → dUTP
    • Enzym: NDPK
  • Schritt 3:
    • dUTP → Desoxyuridinmonophosphat (dUMP)
    • Enzym: dUTP-Diphosphohydrolase
  • Schritt 4:
    • Methylierung von dUMP zu Desoxythymidinmonophosphat (dTMP)
    • Enzym: Thymidylatsynthase
    • Benötigung von Methylen-THF (Methylgruppen-Donor)
  • Schritt 5:
    • Phosphorylierung von dTMP zu dTTP (durch ATP)
    • Die Phosphorylierung erfolgt in 2 Schritten.

Klinischer Zusammenhang: 5-Fluorouracil: Antimetabolit (Verwendung bei Krebserkrankungen), der die Thymidylatsynthase hemmt und die DNA-Synthese verringert

Bildung von Thymin in Form von dTTP

Bildung von Thymin in Form von Desoxythymidintriphosphat (dTTP)
dTDP: Desoxythymidindiphosphat
dTMP: Desoxythymidinmonophosphat
dTTP: Desoxythymidintriphosphat
dUDP: Desoxyuridindiphosphat
dUMP: Desoxyuridinmonophosphat
dUTPase: Desoxyuridintriphosphatase
NDPK: Nukleosiddiphosphatkinase
RNR: Ribonukleotidreduktase
UDP: Uridinmonophosphat

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Regulation der Synthese

  • Carbamoylphosphatsynthetase (CPS) II in Schritt 1:
    • Aktivierung durch PRPP und ATP
    • Hemmung durch UTP und UDP
  • Allosterische Hemmung des Enzyms ATCase (Schritt 2) durch CTP
  • Hemmung des Enzyms OMP-Decarboxylase (Schritt 6) durch UMP
  • Pyrimidin-Analoga (antineoplastische Arzneimittel):
    • 5-Fluorouracil
    • Capecitabin
    • Cytarabin
    • Gemcitabin

Wiederverwertung der Pyrimidine (Salvage-Pathway)

  • Recycling aus den Intermediärprodukten der Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren (wie Purine)
  • Umwandlung der Ribonukleoside (Uridin, Cytidin) und Desoxyribonukleoside (Thymidin, Desoxycytidin) in Nukleotide
  • Kinasen oder Phosphoryltransferasen: Katalyse des Phosphorylgruppentransfers (von ATP) auf die Diphosphate, Produktion der Triphosphate:
    • NDP + ATP → NTP + ADP
    • dNDP + ATP → dNTP + ADP

Katabolismus von Pyrimidinnukleotiden

Tierische Zellen bauen Pyrimidinnukleotide zu stickstoffhaltigen Basen ab, wobei das dabei entstehende Uracil und Thymin Thymin Nukleinsäuren (durch Reduktion) in der Leber Leber Leber abgebaut werden.

Abbau von Uracil und Thymin

Abbau von Uracil und Thymin
NADPH: Nicotinamidadenindinukleotidphosphat

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Störungen des Nukleotidstoffwechsels

Tabelle: Störungen des Purinstoffwechsels
Störung Defektes Enzym Mangel an Manifestationen
Hyperurikämie Hyperurikämie Gicht (Hyperurikämie)/ Gicht Gicht Gicht (Hyperurikämie)
  • ↑ PRPP-Synthetase
  • ↓ HGPRT
↑ Harnsäure Entzündete und schmerzende Gelenke
Lesch-Nyhan-Syndrom ↓ HGPRT Enzymmangel → defekter Salvage-Pathway der Purine
  • Verzögerte Pubertät Pubertät Pubertät
  • Selbstverstümmelung
  • Entwicklungsverzögerung
  • Beeinträchtigte Nierenfunktion
SCID SCID Schwerer kombinierter Immundefekt (SCID) ↓ ADA Enzymmangel → ↓ Immunzellen
Nephrolithiasis Nephrolithiasis Nephrolithiasis ↓ APRT Autosomal-rezessive Mutation → defekter Salvage-Pathway der Purine
Xanthinurie ↓ Xanthinoxidase Hypourikämie
ADA: Adenosindesaminase
APRT: Adenin-Phosphoribosyltransferase
HGPRT: Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase
PRPP: Phosphoribosylpyrophosphat
SCID: severe combined immunodeficiency syndrome (schwerer kombinierter Immundefekt)
Tabelle: Störungen des Pyrimidinstoffwechsels
Störung Defektes Enzym Manifestationen
Orotazidurie
  • OPRT
  • OMP-Decarboxylase
Arzneimittelinduzierte Orotazidurie OMP-Decarboxylase
OMP: Orotidin-5′-monophosphat
OPRT: Orotat-Phosphoribosyltransferase

Quellen

  1. Moffatt, B. A., Ashihara, H. (2002). Purine and pyrimidine nucleotide synthesis and metabolism. https://doi.org/10.1199/tab.0018
  2. Pedley, A. M., Benkovic, S. J. (2017). A new view into the regulation of purine metabolism: the purinosome. Trends in Biochemical Sciences 42:141–154. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2016.09.009
  3. Rodwell V.W. (2018). Metabolism of purine & pyrimidine nucleotides. Chapter 33 of Rodwell V.W., et al. (Ed.), Harper’s Illustrated Biochemistry, 1st ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2386&sectionid=187833691
  4. Swanson, T., et al. (2010) Nucleotide and porphyrin metabolism. In: Swanson, T., et al. (Eds.), Biochemistry, Molecular Biology and Genetics, 5th ed. Lippincott, Williams & Wilkins, pp. 203–208.
  5. Urologielehrbuch.de. Ursachen und Häufigkeit der Nephrolithiasis (1/3). https://www.urologielehrbuch.de/nephrolithiasis.html (Zugriff am 08.10.2022).
  6. Siegenthaler, Walter et al. (2006). Klinische Pathophysiologie. 4 Purin- und Pyrimidinstoffwechsel. DOI: 10.1055/b-0036-136887. https://www.thieme-connect.de/products/ebooks/lookinside/10.1055/b-0036-136887 (Zugriff am 08.10.2022).

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Comenius-Award 2019

Comenius-Award 2019

Die Lecturio Business Flat erhielt 2019 das Comenius-EduMedia-Siegel, mit dem die Gesellschaft für Pädagogik, Information und Medien jährlich pädagogisch,  inhaltlich und gestalterisch
herausragende didaktische Multimediaprodukte auszeichnet.

IELA-Award 2022

Die International E-Learning Association, eine Gesellschaft für E-Learning Professionals und Begeisterte, verlieh der Lecturio Learning Cloud die Gold-Auszeichnung in der Kategorie “Learning Delivery Platform”.

Comenius-Award 2022

In der Kategorie “Lehr- und Lernmanagementsysteme” erhielt die Lecturio Learning Cloud die Comenius-EduMedia-Medaille. Verliehen wird der Preis von der Gesellschaft für Pädagogik, Information und Medien für pädagogisch, inhaltlich und gestalterisch herausragende Bildungsmedien.

B2B Award 2020/2021

Die Deutsche Gesellschaft für Verbraucherstudien (DtGV) hat Lecturio zum Branchen-Champion unter den deutschen Online-Kurs-Plattformen gekürt. Beim Kundenservice belegt Lecturio den 1. Platz, bei der Kundenzufriedenheit den 2. Platz.

B2B Award 2022

Für herausragende Kundenzufriedenheit wurde Lecturio von der Deutschen Gesellschaft für Verbraucherstudien (DtGV) mit dem deutschen B2B-Award 2022 ausgezeichnet.
In der Rubrik Kundenservice deutscher Online-Kurs-Plattformen belegt Lecturio zum zweiten Mal in Folge den 1. Platz.

Simon Veiser

Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

Dr. Frank Stummer

Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

Sobair Barak

Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

Wolfgang A. Erharter

Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

Holger Wöltje

Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

Frank Eilers

Frank Eilers ist Keynote Speaker zu den Zukunftsthemen Digitale Transformation, Künstliche Intelligenz und die Zukunft der Arbeit. Er betreibt seit mehreren Jahren den Podcast „Arbeitsphilosophen“ und übersetzt komplexe Zukunftsthemen für ein breites Publikum. Als ehemaliger Stand-up Comedian bringt Eilers eine ordentliche Portion Humor und Lockerheit mit. 2017 wurde er für seine Arbeit mit dem Coaching Award ausgezeichnet.

Yasmin Kardi

Yasmin Kardi ist zertifizierter Scrum Master, Product Owner und Agile Coach und berät neben ihrer Rolle als Product Owner Teams und das höhere Management zu den Themen agile Methoden, Design Thinking, OKR, Scrum, hybrides Projektmanagement und Change Management.. Zu ihrer Kernkompetenz gehört es u.a. internationale Projekte auszusteuern, die sich vor allem auf Produkt-, Business Model Innovation und dem Aufbau von Sales-Strategien fokussieren.

Leon Chaudhari

Leon Chaudhari ist ein gefragter Marketingexperte, Inhaber mehrerer Unternehmen im Kreativ- und E-Learning-Bereich und Trainer für Marketingagenturen, KMUs und Personal Brands. Er unterstützt seine Kunden vor allem in den Bereichen digitales Marketing, Unternehmensgründung, Kundenakquise, Automatisierung und Chat Bot Programmierung. Seit nun bereits sechs Jahren unterrichtet er online und gründete im Jahr 2017 die „MyTeachingHero“ Akademie.

Andreas Ellenberger

Als akkreditierter Trainer für PRINCE2® und weitere international anerkannte Methoden im Projekt- und Portfoliomanagement gibt Andreas Ellenberger seit Jahren sein Methodenwissen mit viel Bezug zur praktischen Umsetzung weiter. In seinen Präsenztrainings geht er konkret auf die Situation der Teilnehmer ein und erarbeitet gemeinsam Lösungsansätze für die eigene Praxis auf Basis der Theorie, um Nachhaltigkeit zu erreichen. Da ihm dies am Herzen liegt, steht er für Telefoncoachings und Prüfungen einzelner Unterlagen bzgl. der Anwendung gern zur Verfügung.

Zach Davis

Zach Davis ist studierter Betriebswirt und Experte für Zeitintelligenz und Zukunftsfähigkeit. Als Unternehmens-Coach hat er einen tiefen Einblick in über 80 verschiedene Branchen erhalten. Er wurde 2011 als Vortragsredner des Jahres ausgezeichnet und ist bis heute als Speaker gefragt. Außerdem ist Zach Davis Autor von acht Büchern und Gründer des Trainingsinstituts Peoplebuilding.

Wladislav Jachtchenko

Wladislaw Jachtchenko ist mehrfach ausgezeichneter Experte, TOP-Speaker in Europa und gefragter Business Coach. Er hält Vorträge, trainiert und coacht seit 2007 Politiker, Führungskräfte und Mitarbeiter namhafter Unternehmen wie Allianz, BMW, Pro7, Westwing, 3M und viele andere – sowohl offline in Präsenztrainings als auch online in seiner Argumentorik Online-Akademie mit bereits über 52.000 Teilnehmern. Er vermittelt seinen Kunden nicht nur Tools professioneller Rhetorik, sondern auch effektive Überzeugungstechniken, Methoden für erfolgreiches Verhandeln, professionelles Konfliktmanagement und Techniken für effektives Leadership.

Alexander Plath

Alexander Plath ist seit über 30 Jahren im Verkauf und Vertrieb aktiv und hat in dieser Zeit alle Stationen vom Verkäufer bis zum Direktor Vertrieb Ausland und Mediensprecher eines multinationalen Unternehmens durchlaufen. Seit mehr als 20 Jahren coacht er Führungskräfte und Verkäufer*innen und ist ein gefragter Trainer und Referent im In- und Ausland, der vor allem mit hoher Praxisnähe, Humor und Begeisterung überzeugt.

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