Fettsäurestoffwechsel

Überblick

Einstufung

Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide (FS) werden nach ihrer Kohlenstoffkettensättigung sowie deren Länge klassifiziert.

Sättigung:

• Gesättigt: keine Doppelbindungen
• Ungesättigt:
  • Einfach ungesättigt: 1 Kohlenstoff‒Kohlenstoff-Doppelbindung
  • Mehrfach ungesättigt: ≥ 2 Kohlenstoff‒Kohlenstoff-Doppelbindungen
  • Die meisten natürlich vorkommenden ungesättigten FS haben cis-Doppelbindungen (2 R-Gruppen befinden sich auf derselben Seite der Doppelbindung).

Länge:

• Kurzkettig (2–6 Kohlenstoffatome)
• Mittlere Ketten (8–12 Kohlenstoffe)
• Lange Ketten (14–18 Kohlenstoffe)
• Sehr lange Ketten (20–26 Kohlenstoffe)

Nummerierungssystem

• Delta-Nummerierungssystem:
  • Kohlenstoffe werden von der Carboxylgruppe (COOH) zur Methylgruppe (CH3) nummeriert.
  • Generell von links nach rechts
• Omega-Nummerierungssystem:
  • Kohlenstoffe werden von der CH3-Gruppe zur COOH-Gruppe gezählt.
  • Generell von rechts nach links

Funktion

FS werden verwendet als:

• Speicher und alternative Energiequelle (als Triacylglyceride/Triglyceride)
• Zellmembranen
• Lipid-Signalmoleküle (z. B. Diacylglycerine, Ceramide, Eicosanoide Eicosanoide Eicosanoide)

Fettsäuresynthese

Umwandlung von Glukose

Glukose wird benötigt, um Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels zu produzieren, welches für die FS-Synthese benötigt wird.

• Glukose dringt in die Hepatozyten Hepatozyten Leber ein → durchläuft die Glykolyse Glykolyse Glykolyse → wird zu Pyruvat Pyruvat Glykolyse
• Pyruvat Pyruvat Glykolyse dringt in die Mitochondrien ein → wird umgewandelt durch:
  • Pyruvat-Dehydrogenase zu Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels
  • Pyruvat-Carboxylase zu Oxalacetat Oxalacetat Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels
• Beide Produkte können zu Citrat kombiniert werden
• Citrat kann ins Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett übergehen (Citrat-Shuttle) und dort zurück in Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels + Oxalacetat Oxalacetat Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels umgewandelt werden
  • Enzym: Citratlyase
  • Benötigt Adenosintriphosphat (ATP)
  • Induziert durch Insulin Insulin Insulin
• Oxalacetat Oxalacetat Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels → Malat
  • Enzym: zytosolische Malat-Dehydrogenase
  • Konvertiert NADH → NAD+
• Malat → Pyruvat Pyruvat Glykolyse → kann in den Mitochondrien wiederverwendet werden
  • Enzym: Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADP+) -abhängige Malat-Dehydrogenase)
  • Produziert NADPH
  • Setzt CO ₂ frei

Synthese von Palmitinsäure

Der Prozess der FS-Synthese setzt sich im Zytoplasma fort:

• Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels + CO ₂ → Malonyl-CoA (wichtiger Regulierungsschritt)
  • Enzym: Acetyl-CoA-Carboxylase
  • Erfordert:
    • Biotin
    • ATP
  • Aktiviert/induziert durch:
    • Insulin Insulin Insulin
    • Citrat
  • Inhibiert durch:
    • Glukagon
    • Palmitoyl-CoA (Rückkopplungshemmung)
• Für Folgereaktionen wird Fettsäuresynthase benötigt.
• CoA wird durch Acyl-Carrier Protein (ACP) ersetzt: Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels und Malonyl-CoA → Malonyl-ACP und Acetyl-ACP
• Malonyl-ACP + Acetyl-ACP → 4-Kohlenstoff-Beta-Ketoacyl-Kette
  • Enzym: Beta-Ketoacyl-ACP-Synthase
  • Führt zu:
    • ACP-Gruppe
    • CO2
• Reduktion des Ketons am Beta-Kohlenstoff
  • Enzym: Beta-Ketoacyl-ACP-Reduktase
  • NADPH → NADP
• Wassermolekül wird durch 3-Hydroxyacyl-ACP-Dehydratase entfernt → Trans-Doppelbindung
• Doppelbindung wird zu einer Einfachbindung reduziert → Fettsäuremolekül
  • Enzym: Enoyl-ACP-Reduktase
  • NADPH → NADP
• Resultierendes Molekül ist um 2 Kohlenstoffe gewachsen → Prozess wiederholt sich bis maximal 16 Kohlenstoffe vorhanden sind (Palmitoyl-ACP)
• Thioesterase hydrolysiert die Fettsäure-ACP-Bindung → Palmitinsäure

Elongation und Entsättigung

• Elongation:
  • Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide mit mehr als 16 Kohlenstoffatomen werden im ER und in den Mitochondrien synthetisiert.
  • Der Prozess ist ähnlich (Malonyl-CoA liefert 2 Kohlenstoffeinheiten für die wachsende Kette).
• Entsättigung:
  • Gesättigte Fettsäuren Gesättigte Fettsäuren Fettsäuren und Lipide werden im ER entsättigt.
  • Desaturasen bilden bis zum 9. Kohlenstoff Doppelbindungen.
  • Hinweis: Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide mit Doppelbindungen am 12. und 15. Kohlenstoff werden als essentiell bezeichnet, da sie mit der Nahrung aufgenommen werden müssen.

Oxidation

Überblick

Die Beta-Oxidation beschreibt den Prozess des Fettsäureabbaus.

• Kommt in Mitochondrien und Peroxisomen vor
• Verarbeitet 2 Kohlenstoffe gleichzeitig
• Erzeugt mehr ATP pro Kohlenstoff als Zucker
• Prozess: ähnlich wie die Umkehrung der Fettsäuresynthese

Vorbereitung zur Oxidation

Bevor die Oxidation stattfindet, müssen FS im Zytoplasma aktiviert und zum Mitochondrium transportiert werden.

• Kurzkettige Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide und mittelkettige Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide diffundieren frei in die Mitochondrien.
• Langkettige Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide werden durch die Acyl-CoA-Synthetase aktiviert und benötigen Carnitin, um in die mitochondriale Matrix einzudringen („Carnitin-Shuttle“).
  • Fettsäure → FS-Acyl-CoA
    • ATP → Adenosinmonophosphat (AMP) + Pyrophosphat
    • Freisetzung von H ₂ O
  • Fettsäure Acyl-CoA + Carnitin → Acyl-Carnitin (Enzym: Carnitinpalmitoyltransferase I (CPT I))
  • Acyl-Carnitin befindet sich nun im Zwischenmembranraum des Mitochondriums.
  • Eine Carnitin-Acylcarnitin-Translocase (CACT) hilft, Acyl-Carnitin durch die innere Membran zu bewegen.
  • Im Mitochondrium läuft der umgekehrte Prozess ab: Acyl-Carnitin → FS Acyl-CoA + Carnitin (Enzym: Carnitin-Palmitoyltransferase II (CPT II))

Schritte der Beta-Oxidation

• Oxidation von FS-Acyl-CoA → trans-Delta-2-Enoyl-CoA (trans-Zwischenprodukt)
  • Enzym: Acyl-CoA-Dehydrogenase (3 Formen)
    • Langkettig
    • Mittlellang
    • Kurzkettig
  • Flavin-Adenin-Dinukleotid (FAD) → FADH2 (wird zur Herstellung von ATP verwendet)
  • Geschwindigkeitsbestimmendes Enzym
• Trans-Delta-2-Enoyl-CoA → L-3-Hydroxyacyl-CoA
  • Enzym: Enoyl-CoA-Hydratase
  • Fügt H ₂ O hinzu
• Oxidation von L-3-Hydroxyacyl-CoA → 3-Ketoacyl-CoA
  • Enzym: Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase
  • NAD+ → NADH (wird zur Erzeugung von ATP verwendet)
• Spaltung von 3-Ketoacyl-CoA → Acyl-CoA + Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels
  • Enzym: Thiolase
  • Produkte werden dem Citratzyklus Citratzyklus Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels zugeführt oder zur Bildung von Ketonkörpern verwendet.
• Netto: Jedes Palmitoyl-CoA produziert:
  • 2 ATP, zur Aktivierung verwendet
  • 7 FADH2 → 10,5 ATP (1,5 ATP pro FADH2)
  • 7 NADH → 17,5 ATP (2,5 ATP pro NADH)
  • 8 Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels → 80 ATP (über den Citratzyklus Citratzyklus Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels)
  • Gesamt: 108 ATP (Ausbeute: 106 ATP)

Ungesättigte FS-Oxidation

• Beta-Oxidation wird durchgeführt, bis eine cis-Doppelbindung erreicht ist.
• Enoyl-CoA-Isomerase ändert die Doppelbindung in eine trans-Konfiguration.
• 2,4-Dienoyl-CoA-Reduktase kombiniert trans- und cis-Doppelbindungen zu einer einzelnen trans-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 3 und 4.
• Enoyl-CoA-Isomerase verschiebt die Doppelbindung zu den Kohlenstoffatomen 2 und 3.
• Die Beta-Oxidation verläuft normal.

Langkettige Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide

Für Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide mit > 20 Kohlenstoffen:

• Die Oxidation beginnt in Peroxisomen.
• Im 1. Schritt wird O ₂ zur Herstellung von H ₂ O ₂ verwendet.
• FADH2 wird nicht generiert.
• Sobald sie kurz genug ist, wird die Fettsäure zur Beta-Oxidation in die Mitochondrien überführt.

Ungeradkettige Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide

Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide mit einer ungeraden Kohlenstoffzahl produzieren Propionyl-CoA (3 Kohlenstoffe).

• Propionyl-CoA-Carboxylase wandelt Propionyl-CoA zu Methylmalonyl-CoA um
• Methylmalonyl-CoA-Mutase wandelt Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA um
• Succinyl-CoA ist ein Zwischenprodukt im Citratzyklus Citratzyklus Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels.

Ketonkörper

Synthese

Tritt ein:

• In bestimmten physiologischen Zuständen, in denen Oxalacetat Oxalacetat Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels zur Gluconeogenese Gluconeogenese Gluconeogenese umgeleitet wird:
  • Hungern oder Fasten
  • Kohlenhydratarme Diät
  • Anstrengendes Training
  • Insulinmangel
• In Mitochondrien von Hepatozyten Hepatozyten Leber

Prozess:

• Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide unterliegen einer Beta-Oxidation → NADH, ATP, Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels
• Oxalacetat Oxalacetat Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels wird zur Gluconeogenese Gluconeogenese Gluconeogenese umgeleitet → kann sich nicht mit Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels . verbinden
• Thiolase kombiniert 2 Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels → Acetoacetyl-CoA
• HMG-CoA-Synthase kombiniert Acetoacetyl-CoA + Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels → Hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA)
• HMG-CoA-Lyase spaltet HMG-CoA → Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels + Acetoacetat
• Acetoacetat kann:
  • Reduziert werden durch 3-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase → Beta-Hydroxybutyrat
  • Spontan decarboxyliert werden→ Aceton

Verwertung:

• Leber Leber Leber kann Ketonkörper Ketonkörper Ketonstoffwechsel nicht verwerten → setzt sie ins Blut frei
• Wird von mehreren Geweben aufgenommen, einschließlich:
  • Muskeln
  • Niere
  • Gehirn (bei hohen Blutspiegeln, wie z.B. bei Hungerzuständen)
• Dort können sie zu Energie oxidiert werden:
  • 3-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase oxidiert Beta-Hydroxybutyrat → Acetoacetat + NADH (NADH kann weiter ATP produzieren)
  • Acetoacetat + Succinyl-CoA → Acetoacetyl-CoA + Succinat
  • Thiolase spaltet Acetoacetyl-CoA → 2 Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels (kann in den Tricarbonsäurezyklus (TCA) eintreten, um 20 ATP zu produzieren)

Klinische Relevanz

• Eicosanoide Eicosanoide Eicosanoide: Diese Signalmoleküle werden durch Oxidation von Arachidonsäure synthetisiert, die aus Linolsäure (einer essentiellen Fettsäure) gewonnen wird. Es gibt verschiedene Familien von Eicosanoiden, darunter Prostaglandine, Thromboxane, Prostacyclin, Lipoxine und Leukotriene. Die Moleküle spielen eine wichtige Rolle bei den Entzündungs- und Gerinnungskaskaden sowie bei der Thrombozytenadhäsion.
• Diabetische Ketoazidose Diabetische Ketoazidose Diabetisches Koma (DKA): Das Fehlen von Insulin Insulin Insulin kann durch den Einfluss von Glucagon die Beta-Oxidation von Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide erhöhen. Ein Überschuss an Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels führt zur Bildung von Ketonkörpern, was zu einer metabolischen Azidose führt. Personen mit DKA können einen süßlich riechenden Atem haben, der auf die Ansammlung von Aceton zurückzuführen ist, das während der Atmung freigesetzt wird.
• Störungen des Fettsäurestoffwechsels: eine Gruppe von genetischen Erkrankungen, die durch Störungen der Beta-Oxidation oder des Carnitin-Transportweges verursacht werden. Aufgrund der Unfähigkeit des Körpers, Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide abzubauen, sammeln sich diese Fette in der Leber Leber Leber und anderen inneren Organen an. Die klinischen Erscheinungsbilder jeder Störung variieren, umfassen jedoch häufig Hypoglykämie Hypoglykämie Hypoglykämie, Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich, Enzephalopathie, Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter, Myopathie und Leberfunktionsstörungen. Ein Screening von Neugeborenen kann diese Krankheiten erkennen, und in der Regel wird eine DNA-Sequenzierung durchgeführt, um die Diagnose zu bestätigen. Die Therapie umfasst eine Ernährungsumstellung oder eine Substratergänzung.
• Zellweger-Syndrom Zellweger-Syndrom Zellweger-Syndrom: Eine seltene angeborene Peroxisomenstörung, die durch die Verringerung oder Abwesenheit funktioneller Peroxisomen gekennzeichnet ist, die den Abbau von sehr langkettigen Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide verhindert, was zu ihrer Akkumulation in den Membranen neuronaler Zellen und einer Störung der physiologischen Funktion führt. Die Symptome sind vom Zeitpunkt der Geburt an vorhanden und umfassen Hypotonie Hypotonie Hypotonie, schlechte Nahrungsaufnahme, Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter und bestimmte charakteristische körperliche Merkmale, insbesondere Gesichtsmerkmale und Skelettfehlbildungen. Das Zellweger-Syndrom Zellweger-Syndrom Zellweger-Syndrom ist nicht heilbar.