Harnstoffzyklus

Überblick über den Stickstoffstoffwechsel

• Der Abbau von Aminosäuren (AS) beinhaltet Transaminierungs- und Desaminierungsreaktionen, die zur Freisetzung von Ammoniak (NH ₃) führen.
• Die Regulierung des Stickstoffgehalts im Körper ist aufgrund der Toxizität von Ammoniak von entscheidender Bedeutung.
• Überschüssiger Stickstoff in Form von Ammoniak wird dann über Transaminierungsreaktionen an AS gebunden und zu Leber und Niere transportiert.
  • Die wichtigsten AS beim Stickstofftransport sind Glutamat und Alanin.
• In den Nieren werden Ammoniumionen durch Desaminierung von Glutamin freigesetzt und direkt mit dem Urin ausgeschieden.
• Innerhalb der Leber werden die Aminogruppen von Alanin und Glutamat durch Aminotransferasen übertragen, wodurch Ammoniak und Aspartat entstehen, die in den Harnstoffkreislauf eingeschleust werden:
  • Beinhaltet 1 Zuführungsreaktion (Einbau von Ammoniak und CO ₂) und 4 Zyklusreaktionen (Erzeugung von 1 Molekül Harnstoff)
  • Gesamtreaktionsgleichung:
    NH ₃ + CO ₂ + Aspartat + 3 ATP + 2 H ₂ O → Harnstoff + Fumarat + 2 ADP + 2 P _i + AMP + PP _i
  • Defekte in einem der katalysierenden Enzyme des Zyklus führen zu Hyperammonämie.

Stickstofftransport im Blut

Stickstoffatome werden in der Skelettmuskulatur durch den Abbau von Proteinen produziert. Sie sind in Form von Aminogruppen an AS gebunden → Blutkreislauf → Leber.

• Stickstoff kann in der Leber aus Zwischenprodukten des Citrat-Zyklus synthetisiert werden.
• Stickstoff kann auch im Darm durch Bakterien oder durch den Abbau von Nahrungsproteinen hergestellt und dann über das venöse Pfortadersystem direkt in die Leber geschleust werden.

Glutamat (oder Glutaminsäure) ist für den Stickstofftransport zu den Nieren und zur Leber unerlässlich.

• Wird in peripheren Zellen durch Transaminierung zu α-Ketoglutarat
• Kann über Glutaminsynthetase eine weitere Aminogruppe erhalten → Glutamin
  • In den Nieren desaminiert die Glutaminase Glutamin und setzt Ammoniumionen in den Urin frei.
  • In der Leber setzt Glutamin über die Glutamat-Dehydrogenase Ammoniumionen frei, die in den Harnstoffkreislauf eingeschleust werden.
  • Kann durch Transaminierung auch in Alanin umgewandelt werden

Alanin ist essenziell für den Stickstofftransport von den Muskeln zur Leber.

• Entsteht, wenn Glutamat seine Aminogruppe auf Pyruvat überträgt → Alanin
• Diese Reaktion verläuft innerhalb der Leber rückwärts:
  • Das entstehende Pyruvat wird in der Glukoneogenese verwendet → Glukose, die in den Blutkreislauf abgegeben und in der Skelettmuskulatur wieder verwendet wird (Glukose-Alanin- oder Cahill-Zyklus).
  • Das resultierende Glutamat kann verwendet werden, um Ammoniak durch Desaminierung freizusetzen ODER Oxalacetat durch Transaminierung in Aspartat umzuwandeln; beide Produkte werden in den Harnstoffkreislauf eingeschleust.

Schritte des Harnstoffzyklus

• Der Harnstoffzyklus findet ausschließlich in der Leber, in den Mitochondrien und im Zytosol der Hepatozyten statt.
• Stickstoffatome erreichen die Leber in Form von Aminogruppen, die an AS (Alanin oder Glutamat) gebunden sind.
• Beinhaltet 1 Zuführungsreaktion und 4 Zyklusreaktionen und benötigt 3 ATP

Reaktionsschritte des Harnstoffzyklus

• Schritt 1: Ammoniak (NH ₃) + CO ₂ → Carbamoylphosphat
  • In den Mitochondrien, katalysiert von der Carbamoylphosphat-Synthetase
  • Benötogt N-Acetylglutamat als Aktivator und 2 ATP
  • Geschwindigkeitsbegrenzende Reaktion
• Schritt 2: Carbamoylphosphat + Ornithin → Citrullin
  • In den Mitochondrien, katalysiert durch Ornithin-Carbamoyl-Transferase
• Schritt 3: Citrullin + Aspartat → Argininosuccinat
  • Im Zytosol, katalysiert durch Argininosuccinat-Synthetase, benötigt 1 ATP
• Schritt 4: Argininosuccinat → Arginin + Fumarat
  • Im Zytosol, katalysiert durch Argininosuccinat-Lyase
  • Fumarat tritt entweder in den Citrat-Zyklus ein oder wandelt sich in Oxalacetat um, das in Aspartat umgewandelt werden kann und wieder in den Harnstoffzyklus (Aspartatzyklus) eingeschleust wird.
• Schritt 5: Arginin + H ₂ O → Harnstoff + Ornithin
  • Im Zytosol, katalysiert durch Arginase
  • Harnstoff gelangt in den Blutkreislauf.
  • Ornithin wird in die mitochondriale Matrix zurücktransportiert → Schritt 2.
• Nettoreaktion pro Zyklus: 2 NH ₃ + CO ₂ + 3 ATP + H ₂ O → Harnstoff + 2 ADP + 4 P _i + AMP

Elimination von Harnstoff

• Täglich werden etwa 30 g Harnstoff produziert → Blutkreislauf
  • Variiert stark je nach Ernährung
• Harnstoff ist wasserlöslich → Nieren → mit dem Urin ausgeschieden
  • Der größte Teil der stickstoffhaltigen Verbindungen befindet sich im Urin
• Über die glomerulären Kapillaren wird Harnstoff filtriert und teilweise resorbiert (im Labor messbar).

Klinische Relevanz

Angeborene Defekte des Harnstoffzyklus

• Ornithin-Transcarbamylase (OTC)-Mangel: X-chromosomal-rezessive Erkrankung, die als die häufigste Störung des Harnstoffzyklus beim Menschen gilt. Patienten, die an dieser angeborenen Störung leiden, verlieren aufgrund eines Mangels an OTC die Fähigkeit, Ammoniak zu eliminieren. Der durch diese Erkrankung verursachte hohe Ammoniakspiegel führt bei Neugeborenen innerhalb von 72 Stunden nach der Geburt zum Koma.

Erworbene Pathologien, die den Harnstoffzyklus beeinflussen

• Akute und chronische Lebererkrankungen: verursacht durch hepatische Parenchymnekrose, die zu hepatischer Enzephalopathie führt, zurückzuführen auf Hyperammonämie aufgrund der Unfähigkeit der Leber, Ammoniak durch den Harnstoffzyklus zu metabolisieren. Da die synthetischen Funktionen der Leber defekt sind, kommt es häufig zu einer begleitenden Gerinnungsstörung. Aufgrund der gestörten Konjugation von Bilirubin und der Ausscheidung des konjugierten Produkts werden die Patient*innen ikterisch.
  • Akutes Leberversagen: wird normalerweise durch Hepatotoxine oder Virusinfektionen verursacht. In den USA und Großbritannien ist eine Überdosierung von Paracetamol die häufigste Ursache, während es in Asien die Virushepatitis ist.
  • Fortgeschrittenes Leberversagen bei Zirrhose: eine Erkrankung, die durch chronische Schäden und Fibrose verursacht wird und mit Leberinsuffizienz in fortgeschrittenen Stadien einhergeht. Häufige Ursachen einer Leberzirrhose sind chronische Virushepatitiden (Hepatitis B, C), alkoholische Lebererkrankungen, Hämochromatose und nichtalkoholische Fettleber.