IL-12-Rezeptor-Mangel

Ätiologie und Pathophysiologie

Epidemiologie

• Sehr seltener Defekt; weltweit 140 Fälle beschrieben
• Genaue Prävalenz unbekannt

Ätiologie

• Autosomal-rezessiver Erbgang
• Verursacht durch Mutationen in den Genen, die für den IL-12-Rezeptor kodieren (IL-12Rβ, IL-12Rβ1 und IL-12Rβ2)
• IL-12-Rezeptor-Mangel wird als Teil oder Subtyp Mendelian susceptibility to mycobacterial disease (MSMD) angesehen, die ein Immundysfunktion folgender Systeme beschreibt:
  • Interferon-Gamma-Rezeptor 1 (IFN-gammaR1) und -Rezeptor 2 (IFN-gammaR2)
  • Interleukin-12 (IL-12) und IL-12-Rezeptor (am häufigsten)
  • Interferon-stimuliertes Gen 15 (ISG15) Protein
  • Signalüberträger und Aktivator der Transkription 1 (STAT1)
  • Interferon-regulatorischer Faktor 8 (IRF8)

Pathophysiologie

• IL-12:
  • Kodiert von 2 separaten Genen, IL-12A (p35) und IL-12B (p40)
  • Synthese durch aktivierte antigenpräsentierenden Zellen (z.B. dendritische Zellen, Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems)
  • Fördert die Proliferation naiver T-Helferzellen in Th1-Zellen, die IFN-γ freisetzen, um Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems zu aktivieren; diese wiederum sorgen für zytotoxische Abwehr
  • Unverzichtbar für eine kompetente Immunität gegen intrazelluläre Bakterien wie Mykobakterien und Salmonellen Salmonellen Salmonellen
• Mutationen in IL-12-Rezeptoren führen zu einer beeinträchtigten Th1-Antwort und einer verminderten IFN-γ-Sekretion, was zu disseminierten Infektionen begünstigt.

Klinik

• Rezidivierende disseminierte Infektionen in der frühen Kindheit, wobei die Erstinfektion in der Regel im Alter von 3 Jahren auftritt
  • Tuberkulose Tuberkulose Tuberkulose und andere mykobakterielle Infektionen
  • Salmonellose
  • Disseminierte Infektion durch Bacillus-Calmette-Guerin (BCG)-Impfstoff (Tuberkuloseimpfstoff)
  • Mukokutane Candidose Candidose Candida/Candidose
• Infektionen können unter anderem das Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese ( Osteomyelitis Osteomyelitis Osteomyelitis), die Lunge Lunge Lunge: Anatomie ( Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung)), die Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion (Phlegmonen, Abszesse) und Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem (Lymphadenitis) befallen
• Oft mit Sepsis Sepsis Sepsis und septischer Schock (z.B. Fieber Fieber Fieber, Rigor, Hypotonie Hypotonie Hypotonie) und disseminierter intravasaler Gerinnung (DIC) einhergehend
• Infektionen breiten sich häufig aus, können aber auch auf bestimmte Organe, insbesondere die Lunge Lunge Lunge: Anatomie ( Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung)) oder Leber Leber Leber (Hepatitis), beschränkt sein

Diagnose und Management

Diagnostik

• Der klinische Verdacht besteht bei rezidivierenden und disseminierten Infektionen mit intrazellulären Erregern (z.B. Salmonellen Salmonellen Salmonellen, Mykobakterien) im frühen Kindesalter.
• Laboruntersuchung ergeben verringerte Spiegel von IFN-γ.

Therapie

• Es gibt derzeit keine kurative Therapie für den IL-12-Rezeptor-Mangel, aber die resultierenden Infektionen können mit Antibiotika und Antimykotika behandelt werden.
• Die Verabreichung von IFN-γ unterstützt die Makrophagenaktivierung.
• Prognose: Sterblichkeitsrate von 30% durch disseminierte Infektionen

Differenzialdiagnosen

Die folgenden Erkrankungen sind Differenzialdiagnosen für einen IL-12-Rezeptormangel:

• Autosomal-dominantes Hyper-IgE-Syndrom: ein seltener primärer Immundefekt, der durch rezidivierende pulmonale und dermatologische Infektionen mit Bakterien und Viren charakterisiert ist. Es kann mit Anomalien des Zentralnervensystems oder der Gefäße einhergehen. Charakteristisch veränderte Gesichtszüge und Skelettfehlbildungen liegen aber nicht vor. Kann auf Mutationen der ZNF341-, DOCK8- oder PGM3-Gene zurückzuführen sein.
• Mukoviszidose Mukoviszidose Mukoviszidose (Zystische Fibrose): eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch Mutationen im CFTR-Gen verursacht wird. Mutationen führen zu einer Dysfunktion von Chloridkanälen, was zu hyperviskosem Schleim und zur Ansammlung von Sekreten führt. Häufige Symptome sind chronische Atemwegsinfektionen, Gedeihstörungen und Pankreasinsuffizienz.
• Chronische Granulomatose: eine chronische Erkrankung, die durch die Bildung von Granulomen gekennzeichnet ist. Diese Erkrankung ist eine Folge dysfunktionaler phagozytischer Zellen, die aufgrund eines Defekts ihrer Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADPH)-Oxidase nicht in der Lage sind, bakterizides Superoxid zu produzieren. Sie manifestiert sich mit rezidivierenden Hautinfektionen, Pneumonien und Gastroenteritiden.
• Schwerer kombinierter Immundefekt Schwerer kombinierter Immundefekt Schwerer kombinierter Immundefekt (SCID) (engl. severe combined immunodeficiency; Abkürzung: SCID SCID Schwerer kombinierter Immundefekt (SCID)): Die schwerste Form des primären Immundefekts. Zugrunde liegend ist eine genetische Störung, die eine defekte Antikörperantwort entweder aufgrund einer direkten Beteiligung von B-Zellen B-Zellen B-Zellen oder durch eine gestörte Aktivierung von B-Zellen B-Zellen B-Zellen aufgrund nicht funktionsfähiger T-Helferzellen beinhaltet. Klinisch präsentiert sie sich mit schweren und rezidivierenden opportunistischen Infektionen und wird durch quantitative PCR und Durchflusszytometrie diagnostiziert.