Zellkontakte

Tight junctions

Definition

Tight Junctions (Zonula occludens) sind interzelluläre Verschlusskontakte aus Proteinen, die eine Diffusionsbarriere zwischen den Epithelzellen darstellen und den parazellulären Transport von Wasser und gelösten Stoffen regulieren (parazelluläre Permeabilität).

Lokalisation

• An den apikalen und basolateralen Seiten von Epithelzellen
• Hauptsächlich in der Magenschleimhaut, den Nierentubuli und Gehirnkapillaren

Aufbau

Tight junctions sind verzweigte Netzwerke von Versiegelungssträngen, die jeweils von mehreren Transmembranproteinen und assoziierten intrazellulären Proteinen gebildet werden.

Transmembranproteine:

• Eingebettet in die Plasmamembran von zwei benachbarten Zellen: Extrazelluläre Domänen von Membranproteinen einer Zelle sind mit den extrazellulären Domänen der Membranproteine der gegenüberliegenden Zelle verbunden.
• Occludin: Ausbildung extra- und intrazelluläre Schleifen, die die parazelluläre Permeabilität regulieren
  • Beeinflussung intrazellulärer Prozesse wie Genexpression und Energiestoffwechsel
  • Neun Hauptdomänen, die intra- und extrazellulär verteilt sind
  • Stabilisierung der Tight Junctions
  • Unterstützung der Barrierefunktion der Tight Junctions
• Claudin: wichtigster Bestandteil der Tight Junctions
  • Versiegelung des parazellulären Raums
  • Vier Transmembrandomänen; beide Enden sind im Zytoplasma lokalisiert
  • Bindung an Proteine des Zytoskeletts
• Junctional Adhesion Molecules (JAM): Regulation der parazellulären Permeabilität
  • Eine Transmembrandomäne
  • Aufrechterhaltung der Zellpolarität

Funktion

• Diffusionsbarriere zwischen benachbarten Zellen
• Verhinderung des Durchtritts von Ionen und Molekülen zwischen Zellen
  • Selektive Permeabilität je nach Größe und Ladung
  • In der Regel vorwiegend permeabel für Kationen
• Trennung der Gewebekompartimente in apikale und basolaterale Seiten und Bewahrung der Zellpolarität
  • Verhinderung der lateralen Diffusion von Proteinen zwischen apikalen und basolateralen Zellpolen
  • Aufrechterhaltung spezialisierter Aktivitäten wie z. B. der rezeptorvermittelten Endozytose
• Aufrechterhaltung des osmotischen Gleichgewichts
• Zellverbände werden als dicht oder leck klassifiziert. Bei der Unterscheidung spielen Tight Junctions eine wichtige Rolle.
  • Zu den dichten Epithelzellen gehören die distalen Tubuluszellen in den Nieren, Zellen der Gallengänge sowie die Zellen, die die Blut-Hirn-Schranke bilden.
  • Lecke Epithelzellen befinden sich im proximalen Tubulus der Niere. Sie enthalten weniger Tight Junctions und ermöglichen dadurch eine stärkere parazelluläre Diffusion.

Adhäsionskontakte

Adherens junctions (Zonula adhaerens)

Definition:

Adherens junctions sind Haftverbindungen zwischen Zellen, die über Cadherine mit den Aktinfilamenten des Zytoskeletts verbunden sind. Diese Verbindungen werden auch als Zonula adhaerens, haftende Verbindungen oder Gürteldesmosomen bezeichnet.

Lokalisation:

• Zwischen benachbarten Epithelzellen
• Hauptsächlich in Endothel- und Epithelzellen
• Basaler als Tight Junctions

Aufbau:

• Aktinfilamente
  • Intrazellulär
  • Teil des Zytoskeletts
• E-Cadherine
  • Transmembranäre Adhäsionsproteine
  • Calciumabhängig
  • Homodimere
• Verbindung von Aktinfilamente und E-Cadherinen über Vinculin und Catenin
  • Catenine sind Verbindungsproteine zwischen Zelladhäsionsmolekülen und dem Zytoskelett.
  • Catenine binden an Cadherine und Aktinfilamente.

Funktion:

• Gürtelförmige Verbindung von Zellverbänden
• Verankerung von Zellen
• Kraftübertragung
• Aufrechterhaltung der Zellform
• Ggf. von Bedeutung bei der Zytokinese (actomyosin ring)

Demosom (Macula adhaerens)

Definition:

Desmosomen sind Adhäsionskontakte, die die Verbindung zweier Zellen unterstützen und Intermädiarfilamente mit der Plasmamembran verbinden. Sie werden auch als Macula adhaerens oder Punkt-Desmosomen bezeichnet.

Lokalisation:

• Zwischen benachbarten Zellen
• Epithelzellen und Kardiomyozyten (Glanzstreifen)
• Zellen mit großer mechanischer Belastung

Aufbau:

• Desmoplakin-Plaque:
  • Besteht aus desmosomalen Cadherinen
    • Desmoglein: zelluläres Adhäsionsprotein
    • Desmocollin: zelluläres Adhäsionsprotein
  • Auf der zytoplasmatischen Seite der Zellmembran
• Keratin-Filamente
• Desmin-Filamente

Funktion:

• Strukturelle Unterstützung
• Aufrechterhaltung der Zellstruktur bei mechanischer Krafteinwirkung

Erkrankung:

Verschiedene Erkrankungen sind mit Störungen der Desmosomen verbunden. Beispielsweise wurden Formen der Kardiomyopathie und blasenbildende Hauterkrankungen mit Mutationen der an der Bildung von Desmosomen beteiligten Proteine in Verbindung gebracht.

• Arrhythmogene Kardiomyopathie (Englisches Akronym: AC)
• Pemphigus vulgaris
• Pemphigus foliaceus

Hemidesmosom

Definition:

Hemidesmosomen sind spezialisierte Strukturen, die eine Zelle mit der extrazellulären Matrix verbinden.

Lokalisation:

• Basale Seite von Epithelzellen
• Zwischen der Zelle und der extrazellulären Matrix
• Verbindung der basalen Epithelzellen mit der Lamina lucida
• Hauptsächlich in den Keratinozyten der Haut zu finden

Aufbau:

• Zwei Unterarten von Hemidesmosomen:
  • Typ 1
    • In geschichtetem und pseudo-geschichtetem Epithel
    • Besteht aus fünf Hauptproteinen
  • Typ 2
    • Besteht aus weniger Proteinen
• Multiproteinkomplex:
  • Integrin (transmembranäre Adhäsionsproteine)
  • Keratinfilamente
  • Basalmembran (Laminin, Kollagen)
• Verbindung des intrazellulären Zytoskeletts (Keratin) mit der Basallamina über Integrine

Funktion:

• Bildung des dermal-epidermalen Übergangs
• Feste Adhäsion der Zellen an die Basalmembran

Erkrankung:

Hemidesmosomen sind essentiell, um Keratinozyten an der Basallamina zu verankern. Störungen dieser Strukturen führen zu Blasenbildung (Epidermolysis bullosa).

Gap Junctions (Nexus)

Definition

Gap Junctions sind Proteinkanäle, die das Zytoplasma von zwei Zellen verbinden und den Durchtritt von Molekülen ermöglichen. Diese Strukturen werden auch als Nexus oder Macula communicans bezeichnet.

Lokalisation

• Zwischen benachbarten Epithelzellen
• In jeder unbeweglichen Zelle des Körpers vorzufinden (nicht in beweglichen Zellen wie Spermien)
• In großer Zahl in Kardiomyozyten und Netzhautzellen vorhanden

Aufbau

• Bildung der Gap junctions durch Connexone
  • Zusammengesetzt aus sechs membrandurchspannenden Connexinen
  • Die Connexine bilden eine Röhre mit Poren an beiden Enden
  • Zusammenlagerung der Connexone zweier benachbarter Zellen
• Der Abstand zwischen den Zellen beträgt etwa 2 – 4 nm.
• Hemikanäle, die aus den gleichen Proteinen bestehen, werden als homomer bezeichnet.
• Hemikanäle, die aus verschiedenen Proteinen bestehen, werden als heteromer bezeichnet.

Funktion

• Kommunikationskontakt zwischen Zellen
• Kanäle ermöglichen den Austausch von:
  • Ionen (elektrische Impulse)
  • Regulatorische Moleküle (Zytokine)
  • Metaboliten
• Kopplung elektrischer und metabolischer Signale zwischen den Zellen
• Signaltransduktion über Second messenger
• Haftkontakt zwischen benachbarten Zellen

Klinische Relevanz

• Metastasen: Gestörte Funktion der E-Cadherine bedingt eine insuffiziente Verankerung der Zellen über Adhärenskontakte. Der Verlust von E-Cadherinen erhöht die Invasion von Krebszellen. Ohne funktionelle Adhäsionskontakte können Krebszellen schneller wandern und Metastasen ausbilden.
• Pemphigus vulgaris: Seltene Autoimmunerkrankung, bei der Autoantikörper den Desmosomenkomplex (Desmoglein) angreifen. Die Zerstörung der Desomsomen resultiert im Verlust der strukturellen Integrität, insbesondere bei mechanischer Belastung der Epidermis, sodass sich Hautschichten voneinander lösen und Blasen entstehen. Die Pemphigus vulgaris ist die häufigste Form der Pemphigus-Krankheiten. Ohne Behandlung verläuft die Erkrankung progressiv. Die Therapie basiert auf einer systemischen Gabe von Glukokortikoiden.
• Bullöses Pemphigoid: Autoimmunerkrankung, bei der Autoantikörper gegen Proteine des Hemidesmosom-Komplex (Desmoglein) gerichtet sind. Die Zerstörung der Hemidesmosomen führt zur Ablösung der Epidermis von der Basallamina. Betroffene leiden unter prallen Blasen, die platzen können. Die Diagnose wird durch eine Biopsie gestellt. Die Behandlung erfolgt mit Glukokortikoiden.