Paracoccidioides/Parakokzidioidomykose

Allgemeine Merkmale der Parakokzidioidomykose

Eigenschaften des Erregers

Morphologie:

• Thermisch dimorpher Pilz:
  • Myzelphase bei 22°C-26 °C
  • Hefephase bei 37 °C
• Myzelphase: dünne, septierte hyaline Hyphen, Arthrosporen
• Hefephase:
  • Ovale bis runde, sprossende Zelle
  • Mikroskopisch „steuerradförmige“ Erscheinung: große, zentrale Mutterzelle, umgeben von Sprosszellen

Klinisch relevante Arten

• P. brasiliensis
• P. lutzii

Krankheitsformen

• Asymptomatische Lungeninfektion
• Akut/subakut
• Chronisch

Epidemiologie

• Verbreitet in ländlichen Regionen der folgenden Gebiete:
  • Südmexiko bis Argentinien
  • Brasilien
  • Kolumbien
  • Venezuela
  • Ecuador
  • Paraguay
• Prävalenz in endemischen Gebieten:
  • Bis zu 75 % bei Erwachsenen
  • Schätzungsweise nur 2 % der Menschen entwickeln eine aktive Infektion
• Chronische Form:
  • Am weitesten verbreitet bei Männern* im Alter von 30 bis 60 Jahren
  • Bei Frauen wird eine protektive Wirkung durch Östrogene diskutiert.
• Morbidität und Mortalität sind abhängig vom sozioökonomischen Hintergrund

Pathophysiologie

Infektionsweg

• Eintrittsweg: Inhalation
• Lebensraum: unbekannt, aber wahrscheinlich im Boden
• Tierreservoir: Gürteltiere
• Steigende Inzidenz hängt mit den folgenden Faktoren zusammen:
  • Abholzung von Wäldern (in Brasilien)
  • Urbanisierung in Stadtrandgebieten mit schlechter Infrastruktur
  • Erhöhte Boden- und Luftfeuchtigkeit

Pathogenese

• Über die Atemwege inhalierte Konidien → Phagozytose durch Alveolarmakrophagen
• Umwandlung in Hefephase erfolgt in Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems → rasche Pilzvermehrung
• In der Regel wird die Infektion durch eine unspezifische Entzündungsreaktion begrenzt.
• Bei den meisten Infizierten kommt es zu einer durch Th1-Helferzellen vermittelten Immunantwort:
  • Alveolitis
  • Granulombildung
  • Latente oder asymptomatische Infektion
• Eine unzureichende Th1-Reaktion führt zu schweren Krankheitsverläufen:
  • Ausbleibende Granulombildung
  • Th2- und Th9-vermittelte Immunreaktionen führen zu:
    • B-Lymphozyten-Aktivierung
    • Hohen Werten an zirkulierenden Antikörpern
    • Eosinophilie
    • Hypergammaglobulinämie Hypergammaglobulinämie Autoimmunhepatitis
• Unbehandelt kann sich der Pilz über das venöse und lymphatische System ausbreiten.

Risikofaktoren des Wirtes

• Landwirtschaftliches Arbeiten (insbesondere auf Kaffeeplantagen arbeitende Personen in endemischen Regionen betroffen)
• Rauchen
• Alkoholkonsum
• HIV HIV Retroviren: HIV und AIDS AIDS HIV-Infektion und AIDS
• Immunsuppression

Klinik

Allgemeines

• Häufig asymptomatische Lungeninfektionen
• In < 5 % der Fälle symptomatisch
• Zwei klinische Manifestationsformen:
  • Akute/subakute Form (auch als juvenile Form bezeichnet): tritt ≥ 45 Tage nach der Infektion auf
  • Chronische Form: tritt nach Reaktivierung der Primärinfektion auf

Akute/subakute (juvenile) Parakokzidioidomykose

• Häufig beobachtet bei:
  • Kindern
  • Jugendlichen
  • Erwachsenen < 30 Jahre
• Macht weniger als 10 % der klinischen Gesamtfälle aus
• Klinisches Erscheinungsbild und Symptome:
  • Allgemeinzustand:
    • Fieber Fieber Fieber
    • Gewichtsverlust
    • Abgeschlagenheit
  • Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie
  • Hepatosplenomegalie
  • Manifestation als Knochenmarkversagen (z. B. aplastische Anämie Aplastische Anämie Aplastische Anämie)
  • Läsionen der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und Schleimhäute
  • Knochenbeteiligung (weniger häufig)

Chronische Parakokzidioidomykose

• Macht mehr als 90 % der symptomatischen Gesamtfälle aus
• Tritt Monate bis Jahre nach der Erstinfektion auf
• Primäre Lungeninfektion:
  • Husten (+/- produktiv)
  • Hämoptysen (weniger häufig)
  • Dyspnoe Dyspnoe Dyspnoe (Atemnot/Luftnot)
  • Fieber Fieber Fieber
  • Abgeschlagenheit
  • Gewichtsverlust
• Oropharyngeale und laryngeale Schleimhautläsionen:
  • Schmerzhafte Ulzera
  • Odynophagie
  • Dysphagie Dysphagie Dysphagie
  • Dysphonie
  • Stridor
  • Sialorrhö
• Disseminiertes Erkrankungsmuster:
  • Kann jede Körperstelle betreffen
  • Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion (25 % der Patient*innen):
    • Verkrustete Papeln
    • Ulzera
    • Noduli
    • Plaques
    • Verruköse Läsionen
  • Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem: zervikale Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie am häufigsten
  • Nebennieren Nebennieren Nebennieren: häufig mitbetroffen, jedoch typischerweise asymptomatisch
  • ZNS:
    • Häufigstes Symptom: Kopfschmerzen (in 10-25 % der Fälle)
    • Meningitis Meningitis Meningitis
    • Rückenmarksläsionen
  • Weniger häufig betroffen:
    • Knochen Knochen Aufbau der Knochen
    • Gelenke
    • Genitalien
    • Augen

Diagnostik

Labordiagnostik

• Zur Diagnosesicherung ist die Anfertigung einer Erregerkultur und der mikroskopische Nachweis des Erregers in der Kultur notwendig.
• Direkte histologische Untersuchung des Gewebes:
  • Steuerradform: große, zentrale Zelle mit transparenter Zellwand und mehreren umgebenden Sprosszellen
  • Mögliche Quellen für eine histologische Untersuchung:
    • Sputum
    • Bronchioalveoläre Lavage
    • Exsudate, Hautläsionen
    • Biopsien von anderen Geweben
  • Vorbereitung:
    • Kaliumhydroxid-Lösung (KOH)
    • Grocott-Gomori-Färbung
    • Hämatoxylin-Eosin-Färbung (HE-Färbung)
  • Das Präparat kann eine granulomatöse Reaktion aufweisen: Langhans-Riesenzellen und Epitheloidzellen
• Kultur:
  • Sabouraud-Dextrose-Agar oder Hefeextrakt-Agar
  • Kann bis zu 4 Wochen für das Wachstum benötigen
• Serologie:
  • Quantitative Immunodiffusion (bevorzugt)
  • Überwachung des Antikörpertiters zur Überprüfung, ob Ansprechen auf Therapie erfolgt
  • Limitationen:
    • Kreuzreaktivität mit anderen Pilzen
    • Sensitivität kann bei immungeschwächten Patient*innen geringer sein.
• Zusätzliche Diagnostik:
  • Leberfunktionstests:
    • Leichte Erhöhung der Leberfunktion
    • Niedriges Albumin (korreliert mit schlechter Prognose)
  • Großes Blutbild: Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen
  • Überprüfung der Funktionalität der Nebennieren Nebennieren Nebennieren:
    • Morgendliche Kortisolbestimmung
    • ACTH-Stimulationstest

Bildgebende Verfahren

• Röntgen-Thorax: gemischt interstitielle und alveoläre Infiltrate:
  • In der Regel perihilär, bilateral und symmetrisch
  • Überwiegend untere Lungenflügel betroffen
• Thorax-CT:
  • Milchglastrübung
  • Konsolidierungen
  • Noduli
  • Raumforderungen
  • Hohlräume
  • Septale oder interlobuläre Verdickung
  • bei chronischer Erkrankung:
    • Fibrose
    • Bullae
    • Emphysem
• Bildgebung des zentralen Nervensystems:
  • Zerebrale und/oder spinale Läsion mit Ring-Enhancement
  • Befunde können unspezifisch sein (d. h. solitäre oder multifokale, parenchymatöse Läsionen).

Therapie

• Sensitiv gegenüber Antimykotika
• Itraconazol:
  • Bevorzugtes Mittel bei leichter bis mittelschwerer Erkrankung
  • Dauer von 6 bis 12 Monaten
• Amphotericin B:
  • Einsatz bei schweren Erkrankungsverläufen und ZNS-Beteiligung
  • Anwendung i.v. über 3 bis 6 Wochen, bei erfolgreichem Ansprechen auf Therapie mit klinischer Verbesserung → Umstellung auf orales Mittel bei längerem Verlauf (> 2 Jahre)
• Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP-SMX):
  • Kann alternativ bei schweren Verläufen und/oder ZNS-Erkrankungen eingesetzt werden
  • Erfordert im Durchschnitt eine längere Behandlung als Itraconazol (≥ 2 Jahre)

Differentialdiagnosen

• Blastomykose Blastomykose Blastomykose/ Blastomyces dermatitidis: Lungenerkrankung, die durch das Einatmen der Sporen von Blastomyces verursacht wird. Die Blastomykose Blastomykose Blastomykose/ Blastomyces dermatitidis als auch die Parakokzidioidomykose sind in Mittel- und Südamerika endemisch. Die Diagnose wird mittels Erregerkulturen und Bildgebung gestellt. In ihrer Hefephase sind Paracoccidioides in der Regel kleiner und haben dünnere Zellwände.
• Tuberkulose Tuberkulose Tuberkulose (TBC): Infektionskrankheit, die durch Bakterien des Mycobacterium Mycobacterium Mykobakterien tuberculosis-Komplexes verursacht wird. Wie Paracoccidioides infizieren die Bakterien in der Regel die Lunge Lunge Lunge: Anatomie, können aber auch auf andere Körperteile übergreifen. Beide sind ebenfalls mit einer Latenzzeit verbunden und können eine ähnliche Klinik und Symptomatik aufweisen. Anamnestisch gilt es besonders auf berufliche Expositionen, Aufenthalte in bzw. Herkunft aus Gebieten mit hoher Tuberkuloseprävalenz sowie Kontakt zu erkrankten Personen oder infektiösem Material zu achten. Eine CD4-Zahl < 300/µl ist typischerweise mit TBC assoziiert. Die Diagnose wird mit einem Interferon-Gamma Release Assay (oder Tuberkulin-Hauttest), Bluttests, einer Sputumkultur und einer Lungenbildgebung gestellt.
• Opportunistische Pilzinfektionen ( Aspergillose Aspergillose Aspergillus/Aspergillose, Candidose Candidose Candida/Candidose, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Mukormykose): Gruppe von Infektionen, die bei Patient*innen mit Immundefizienz (insbesondere bei CD4-Zahl von < 200/µl) auftreten und bei normaler Funktion des Immunsystems in der Regel keine Erkrankung verursachen. Das klinische Erscheinungsbild und die Symptomatik können der Parakokzidioidomykose ähneln. Zur Differenzierung kann eine mikroskopische Untersuchung sowie Erregerkulturen von Sputum oder einer bronchoalveolären Lavage mit Nachweis des spezifischen Organismus beitragen.
• Leishmaniose Leishmaniose Leishmanien/Leishmaniose: Parasitäre Krankheit, die in tropischen, subtropischen und südeuropäischen Regionen vorkommt. Die häufigsten Befunde bei Leishmaniose Leishmaniose Leishmanien/Leishmaniose sind kutane Läsionen, die Hautwunden verursachen; die Krankheit kann jedoch auch viszerale Organe (häufig Milz Milz Milz, Leber Leber Leber und Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese) befallen.
• Multiple Karzinome (Lymphome, Leukämie, Haut-, Kiefer- und Gesichtsmalignome): weisen eine sich mit Parakokzidioidomykose überschneidende Klinik bzw. Symptomatik auf (z. B. Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, Hautläsionen, oropharyngeale Läsionen). Die Diagnosesicherung erfolgt histopathologisch.