Gitelman-Syndrom

Überblick

Definition

Das Gitelman-Syndrom (GS) wird auch als familiäre Hypokaliämie-Hypomagnesiämie bezeichnet. Es handelt sich um eine seltene genetisch bedingte autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die den Thiazid-sensitiven Na ⁺ –Cl ^– -Cotransporter (NCC) im distalen Abschnitt des Tubulussystems betrifft. Aufgrund dieses Defekts kommt es zu einer vermehrten Ausscheidung von Elektrolyten und zu einer hypokaliämischen metabolischen Alkalose und Hypomagnesiämie.

Das sogenannte Barrter-Syndrom ähnelt dem Gitelmann-Syndrom. Die beiden Erkrankungen können anhand des Alters bei Symptombeginn und der beteiligten Gene unterschieden werden. Beim Bartter-Syndrom Bartter-Syndrom Bartter-Syndrom ist außerdem ein anderer Tubulus-Abschnitt betroffen.

Epidemiologie

• Prävalenz:
  • 1–10 pro 40.000
  • Häufiger als das Bartter-Syndrom Bartter-Syndrom Bartter-Syndrom
  • 1 % heterozygote Heterozygote Grundbegriffe der Genetik Träger
• Eine der häufigsten vererbbaren renalen Tubulopathien
• Potenziell höhere Prävalenz in Asien
• Heterogener Phänotyp
• Das GS manifestiert sich meist in der späten Kindheit (um die 6 Jahre).
• Genmutationen sind bei > 3 % der Individuen vorhanden.
• Keine sexuelle Veranlagung

Ätiologie

• Autosomal-rezessive Vererbung Autosomal-rezessive Vererbung Autosomal-rezessive und autosomal-dominante Vererbung: Damit eine Person betroffen ist, muss auf beiden SLC12A3-Genen, die den NCC kodieren, eine Mutation vorhanden sein.
• Träger: Eine Person mit nur 1 mutiertem Gen ist nicht betroffen.
• Kinder von 2 nicht betroffene Träger haben eine:
  • 25%ige Wahrscheinlichkeit auch betroffen zu sein.
  • 50%ige Wahrscheinlichkeit, dass der Nachwuchs ein nicht betroffener Träger ist.
  • 25%ige Wahrscheinlichkeit, dass die Nachkommen nicht betroffen und keine Träger sind.
• Die Mutation befindet sich auf dem SLC12A3 -Gen (80 % der Betroffenen, meist loss of function) und selten auf dem CLCNKB -Gen.
• Es wurden zahlreiche weitere NCC-Mutationen beschrieben.

Pathophysiologie

Normale Physiologie im DCT

Der distale Tubulusabschnitt (Pars recta und convoluta) ist der kleinste Teil des Tubulussystems eines Nephrons. Er misst etwa 5 mm und beginnt an der Macula densa. Eigenschaften des distalen Tubulus:

• Auskleidung mit einfachem isoprismatischem Epithel Epithel Epithel: Definition, Arten und Funktion – Histologie und kurze Mikrovilli, wodurch der Effekt eines größeren Lumens entsteht.
• Vorhandensein einer großen Anzahl von Mitochondrien (basale Streifung) und Na ⁺ /K ⁺ -ATPase in der basolateralen Membran.
• Undurchlässig für Wasser und Harnstoff (tight junctions)
• Lokalisation des Thiazid-sensitiven Na ⁺-Cl ^–-Cotransporter (NCC), Angriffspunkt vieler Diuretika Diuretika Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz und der Angina pectoris:
  • Thiazide
  • Aldosteron
  • Angiotensin-Rezeptor-Blocker Angiotensin-Rezeptor-Blocker Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz und der Angina pectoris (ARB)
  • ACE-Hemmer
• Funktionen des distalen Tubulus:
  • pH-Regulierung durch Sekretion von H ⁺ -Ionen und Reabsorption von HCO ₃ oder umgekehrt
  • Rückresorption von Na ⁺ und Sekretion von K ⁺, keine Resorption von Wasser durch wasserundurchlässige Zellen
  • Calciumresorption durch die Wirkung von Parathormon
  • Mg ²⁺ -Reabsorption durch den Magnesium-selektiven Ionenkanal (TRPM6)

Pathophysiologie

Das Gitelman-Syndrom führt zum Funktionsverlust des NCC → Elektrolystörungen und metabolische Störungen

• Genmutationen inaktivieren den NCC:
  • Funktion: Resorption von Na ⁺ und Cl ^– aus dem distalen Tubulus
  • Inaktivierung verhindert Rückresorption → ↑ Na ⁺ und Cl ^– Verlust
  • Beeinträchtigung der Salzresorption → ↑ Wasserverlust
• Volumenmangel → Aktivierung von RAAS → ↑ Renin und Aldosteron
• ↑ Aktivität von Renin und Aldosteron im Sammelrohr führt zu:
  • ↑ K ⁺-Ausscheidung → Hypokaliämie
  • ↑ H ⁺-Ausscheidung → metabolische Alkalose Metabolische Alkalose Metabolische Alkalose
• Darüber hinaus mögliche:
  • ↓ Mg ²⁺-Resorption → renaler Mg ²⁺-Verlust → Hypomagnesiämie
  • ↓ Calciumausscheidung über den Urin

Klinik

Patient*innen mit GS haben leichte bis mittelschwere Symptome ohne Einschränkungen der täglichen Aktivität. Diese Personen stellen sich in der späten Kindheit, nach dem 1. Lebensjahrzehnt, in der Adoleszenz oder im frühen Erwachsenenalter (selten im Säuglingsalter) vor. Das Symptombild ist ähnlich wie bei der Gabe von Diuretika Diuretika Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz und der Angina pectoris.

Die klassische Klinik besteht aus den Trias:

• Hypokaliämie
• Metabolische Alkalose Metabolische Alkalose Metabolische Alkalose
• Normaler oder niedriger Blutdruck

Andere Anzeichen und Symptome sind:

• Manifestationen der Hypokaliämie:
  • Muskelzuckungen, Krämpfe und Schwäche
  • Obstipation Obstipation Obstipation
  • Starke Müdigkeit
  • Polyurie Polyurie Kaliumregulation durch die Niere oder Nykturie
  • Herzrhythmusstörungen und Herzstillstand (in schweren Fällen)
• Manifestationen der Hypomagnesiämie:
  • Parästhesien, besonders im Gesicht
  • Muskelkrämpfe
  • Tetanie
  • Arthralgien
  • Myalgien
• Heißhunger auf Salz
• Durst und gesteigerte Urinbildung
• Übelkeit oder Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
• Gefahr einer Dehydratation
• Chondrokalzinose im Erwachsenenalter: im Zusammenhang mit Gelenkentzündungen
• Epileptische Anfälle (in schweren Fällen)
• Eine Wachstumsverzögerung wird bei Personen beobachtet, die in jungen Jahren betroffen sind. Es kann zu Entwicklungsverzögerungen kommen.

Diagnostik

Eine detaillierte Beurteilung eines GS ist erforderlich, wenn eine Person mit ungeklärter Hypokaliämie, metabolischer Alkalose und normalem oder niedrigem Blutdruck vorstellig wird. Aufgrund des seltenen Auftretens im Vergleich zu anderen Nierenerkrankungen mit ähnlichen Symptomen sollten andere Ursachen ausgeschlossen werden.

Labordiagnostik

• Serumelektrolytspiegel:
  • ↓ Na ⁺
  • ↓ K ⁺
  • ↓ Cl ^–
  • ↓ Mg ²⁺ oder normal
  • ↑ Bicarbonat
• ↑ Renin
• ↑ Aldosteron
• ↑ pH (Alkalose)
• Urindiagnostik:
  • Na ⁺: ↑ Ausscheidung
  • K ⁺: ↑ Ausscheidung
  • Cl ^–: ↑ Ausscheidung
  • Calcium: ↓ Ausscheidung führt zu Hypokalziurie
  • Mg²⁺: ↑ Ausscheidung

Gendiagnostik

Gentests sind hochspezifisch und sensitiv, und die Mehrheit der betroffenen Personen weisen Mutationen in 2 bestimmten Genen auf:

• SLC12A3 (80 % der Betroffenen)
• CLCNKB

Therapie und Prognose

Therapie

Ziel der Therapie ist es, die Auswirkungen eines extrazellulären Volumenverlusts zu minimieren und den Elektrolythaushalt, Flüssigkeitshaushalt und den gestörten Hormonhaushalt zu korrigieren. Eine kausale Therapie gibt es nicht.

• Asymptomatische Patient*innen:
  • Regelmäßige ärztliche Kontrolluntersuchung auf Elektrolytstörungen
  • Kontrolle der Elektrolyte Elektrolyte Elektrolyte alle 6–12 Monate
  • Keine Therapie erforderlich
• Hypomagnesiämie:
  • Lebenslange Substitution mit Magnesiumoxid, Magnesiumsulfat, oralem Magnesiumchlorid in 3–4 geteilten Dosen/Tag
  • Regelmäßige Kontrolle des Serumspiegels und Diarrhö als Nebenwirkung
  • Tetanie erfordert IV Magnesiumchlorid.
• Hypokaliämie:
  • K ⁺-Spiegel sollte überwacht werden, um Herzrhythmusstörungen zu vermeiden.
  • Eine Kalium- und Chlorid-Substitution ist meist erforderlich.
  • Aldosteron-Antagonisten Aldosteron-Antagonisten Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz und der Angina pectoris:
    • Spironolacton
    • Eplerenon
  • K ⁺-sparendes Diuretikum:
    • Amilorid (auch in Kombination mit Aldosteron Antagonisten)
    • Zusätzlich zur K ⁺-Substitution
    • Betroffene Personen sollten sorgfältig überwacht werden, um eine Hypotonie Hypotonie Hypotonie zu vermeiden.
  • ARB oder ACE-Hemmer können ebenfalls eingesetzt werden, um die vermehrte Bildung von Aldosteron zu hemmen.
• Hyponatriämie Hyponatriämie Hyponatriämie:
  • Die Einnahme von Salz wird empfohlen.
  • Eine Natrium- und Chlorid-Substitution wird empfohlen.
• Chondrokalzinose (Pseudogout):
  • Ablagerung von Calciumpyrophosphat-Dihydrat-Kristallen in der Gelenkinnenhaut.
  • Reduziert durch Mg ²⁺ Supplementation
  • Die Behandlung umfasst orale NSAIDs NSAIDs Nichtsteroidale Antirheumatika/Antiphlogistika.
• Wachstums- und Pubertätsverzögerung:
  • Betroffene Personen werden ermutigt, eine Ernährung mit hohem Na ⁺– und K ⁺-Gehalt beizubehalten.
  • Eine ausreichende K ⁺– und Mg2 ⁺-Substitution ist unabdingbar.
  • Indometacin wird eine wachstumsfördernde Wirkung gezeigt.
• Nierentransplantation Nierentransplantation Organtransplantation:
  • Selten, für Personen mit terminaler Niereninsuffizienz
  • Tubuläre Anomalien verschwinden ohne Rezidiv nach Nierentransplantation Nierentransplantation Organtransplantation.

Prognose

• Im Allgemeinen gut
• Die Fähigkeit, Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen, variiert zwischen den betroffenen Personen, je nach Ausprägung der Symptomatik.
• Eine Progression zur Niereninsuffizienz ist äußerst selten.
• GS hat keinen Einfluss auf die Lebenserwartung.

Differentialdiagnosen

• Bartter-Syndrom Bartter-Syndrom Bartter-Syndrom: eine seltene genetische Erkrankung, die die Fähigkeit der Niere, Salze zu resorbieren, beeinträchtigt und ein Elektrolytungleichgewicht verursacht (der dicke aufsteigende Teil der Henle-Schleife ist betroffen). Das Bartter-Syndrom Bartter-Syndrom Bartter-Syndrom manifestiert sich mit Hypokaliämie, metabolischer Alkalose und verzögertem Wachstum/Entwicklung, aber mit normalen Serum-Mg ²⁺-Spiegeln. Die Diagnose erfolgt durch Blut- und Urindiagnostik. Die Therapie konzentriert sich auf die Behandlung von Symptomen und das Korrigieren des Elektrolythaushalts.
• Abführmittelmissbrauch: bei Personen mit Essstörungen zur Gewichtsreduktion verwendet. Die 2 Haupterkrankungen sind die Bulimie und Anorexia nervosa Anorexia nervosa Anorexia nervosa. Die damit verbundenen Risiken sind Dehydratation, Elektrolytstörungen, Obstipation Obstipation Obstipation, Infektionen und Rektumprolaps Rektumprolaps Rektumprolaps. Es ist wichtig, die zugrunde liegende Erkrankung zu behandeln und mit einer kognitiven Verhaltenstherapie (CBT) zu beginnen.
• Diuretikamissbrauch: Eine weitere Störung, bei der Betroffene versuchen, Gewicht zu verlieren. Betroffene Personen nehmen zu viel Diuretika Diuretika Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz und der Angina pectoris ein, um sich leichter zu fühlen, was zu Dehydration Dehydration Volumenmangel und Dehydration und Elektrolytstörungen führt. Der Missbrauch von Diuretika Diuretika Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz und der Angina pectoris wird mit CBT behandelt und die Person über die Komplikationen der Verwendung von Diuretika Diuretika Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz und der Angina pectoris aufgeklärt.
• Mineralocorticoid-Überschuss: eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch Mutationen im HSD11B2 -Gen entsteht, das das Nierenisozym 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 kodiert. Ein Mineralokortikoid-Überschuss manifestiert sich mit Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie, Hypokaliämie, metabolischer Alkalose und niedrigem Plasma-Renin. Die Diagnose wird gestellt, wenn die Trias von Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie, Hypokaliämie und unterdrückten Plasma-Aldosteronspiegeln sowie ein abnormales Cortisol/Cortison-Verhältnis im Urin nachgewiesen werden. Die Behandlung umfasst Aldosteron-Antagonisten Aldosteron-Antagonisten Medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz und der Angina pectoris wie Spironolacton oder eine Nierentransplantation Nierentransplantation Organtransplantation.