Lymphozyten

Überblick

Definitionen und Beschreibung

Lymphozyten sind an der Immunantwort beteiligte Blutzellen, die aus lymphopoetischen Vorläuferzellen hervorgehen.

• Beschreibung:
  • 20–45 % der zirkulierenden Leukozyten
  • Kugelförmige und/oder eiförmige Zellen
  • Durchmesser: 6–15 µm
  • Lebensdauer: Wochen bis Jahre
• Gehören zu einer heterogenen Gruppe von Zellen, die Leukozyten (weiße Blutkörperchen) genannt wird und wie folgt unterteilt ist:
  • Granulozyten: stammen aus den myeloischen Vorläuferzellen
  • Nicht-granulozytäre Leukozyten: umfasst Lymphozyten (aus den lymphopoetischen Vorläuferzellen) und Monozyten (aus myeloischen Vorläuferzellen)
• Art der Lymphozyten und Funktion:
  • B-Lymphozyten oder B-Zellen (von Bursa abgeleitet): humorale adaptive Immunität
  • T-Lymphozyten oder T-Zellen (vom Thymus abgeleitet): zellvermittelte adaptive Immunität
  • Natürliche Killerzellen (NK): angeborene Immunität mit einer gewissen adaptiven Immunantwort:
    • Spielen eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Tumorzellen, virusinfizierten Zellen und anderen atypischen, „fremden“ Proteinen
    • 5–20 % der Lymphozyten im peripheren Blut
• Beteiligte lymphatische Organe:
  • Primär: Ort der Bildung und Reifung der B- und T-Lymphozyten
    • Knochenmark
    • Thymus
  • Sekundär:
    • Lymphknoten
    • Milz (weiße Milzpulpa)
    • Tonsillen
    • Lymphfollikel der Schleimhäute im Magen-Darm-Trakt und in den Atemwegen

Struktur

• Mikroskopisch sind die unterschiedlichen Typen der Lymphozyten schwer zu unterscheiden.
• Zellkern:
  • Ei- oder nierenförmig, mit dicht gepacktem Kernchromatin
  • Nimmt etwa 90 % der Zelle ein (hohes Verhältnis von Kern zu Zytoplasma)
• Im blassblauen Zytoplasma:
  • Freie Ribosomen
  • Lysosomen
  • Raues endoplasmatisches Retikulum
  • Golgi-Apparat
  • Mitochondrien und Zentriolen grenzen an die Membran.
• Zu den zytoskelettalen Proteinen gehören unter anderem Tubulin, Myosin und Aktin, die in Mikrotubuli und Mikrofilamenten angeordnet sind.
• Zytotoxische T-Lymphozyten und NK-Zellen haben reichlich zytoplasmatische Granula:
  • Perforin: porenbildendes proteolytisches Enzym
  • Granzyme: Serinproteinasen, die die Apoptose erleichtern (als inaktive Proenzyme gespeichert)
  • Serpine (Serin-Proteinase-Inhibitoren): verhindern die Autolyse durch Granula

Lymphopoese

Lymphozytenbildung

• Hämatopoese:
  • 1. bis 2. Monat in utero: Mesoderm des Dottersacks
  • Bis zum 2. Monat: Verlagerung in die Leber (und Milz)
  • Bis zum 5. Monat: Die Hämatopoese im Knochenmark beginnt und wird zur vorherrschenden Quelle für Blutzellen.
• Lymphopoese beginnt mit multipotenten hämatopoetischen Stammzellen (MHS) im Knochenmark.
• MHS → Progenitorzelle → Lymphoblast (werden zu T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen):
  • B-Lymphozyten → periphere lymphatische Organe
  • Lymphozyten wandern in den Thymus → T-Lymphozyten → periphere lymphatische Organe:
    • Die Thymusdrüse hält die Produktion von T-Zellen bis zur Pubertät aufrecht.
    • In der Pubertät kommt es zur Thymusinvolution → ↓ lymphoide Gewebemasse und ↓ Ausschüttung von T-Zellen
  • NK-Zellen → periphere lymphatische Organe

Regulierung

B-Zellen

Entwicklung

• Beginn im Knochenmark: MHS → Lymphoblast
• Herstellung einer funktionsfähigen, reifen B-Zelle aus einem Lymphoblast:
  • Expression des Immunglobulin-Moleküls auf der Zelloberfläche (Teil des B-Zell-Rezeptors)
  • Die Keimzellen besitzen nicht die notwendigen Gene, um für ein vollständiges Ig-Molekül zu kodieren.
  • Die Rekombination verschiedener Gensegmente innerhalb der B-Zellen ist notwendig, um das Ig-Molekül zu exprimieren.
  • Die unterschiedliche Zusammensetzung der Genabschnitte führt zu einem großen Repertoire verschiedener B-Zellen, die Schutz vor unterschiedlichen Arten von Infektionen bieten.

• Immunglobulinmolekül:
  • Aufgebaut aus schweren Ketten (μ, δ, γ, α oder ε) und leichten Ketten (κ oder λ), verbunden über Disulfidbrücken
  • Gene der schweren Kette (lokalisiert an einem einzigen Genlocus), werden aus 4 Segmenten zusammengesetzt:
    • Variable Segmente (V)
    • Diversity-Segmente (D)
    • Joining-Segmente (J)
    • Konstante Segmente (C)
  • Die Gene der leichten Kette (an 2 separaten Genloci gefunden – κ Locus [IGK] und λ locus [IGL]) stammen aus 3 Gensegmenten:
    • Variable Segmente (V)
    • Joining-Segmente (J)
    • Konstante Segmente (C)

Stadien

Um ihre Funktionalität zu erreichen, durchläuft die B-Zelle verschiedene Stadien im Knochenmark und den sekundären lymphatischen Organen.

• In den Anfangsstadien im Knochenmark besteht das Ziel darin, den Rezeptor aufzubauen (erfordert kein Antigen).
• Bei Weitergabe an die sekundären lymphatischen Organe aktiviert ein Antigen (mit oder ohne T-Zell-Hilfe) die B-Zelle, um den Reifungsprozess fortzusetzen.

T-Zellen

Entwicklung

• MHS → lymphoide Stammzellen → frühe Thymus-Vorläuferzellen → Thymus
• Die sich entwickelnden T-Zellen in der Thymusdrüse werden Thymozyten genannt.
• Gen-Rearrangements bilden den T-Zell-Rezeptor (TZR):
  • Die Mehrzahl der T-Zellen enthält ɑ- und β-Ketten und die Corezeptoren CD4 oder CD8.
  • Die weiteren T-Zellen enthalten ɣ- und δ-Ketten.
  • TZR + CD3 bilden den TZR-Komplex.
  • CD3: Der am häufigsten verwendete Marker zur Identifizierung von T-Zellen.

Stadien

Um ihre Funktionalität zu erreichen, durchläuft die T-Zelle Stadien, die als Vorläuferzellen aus dem Knochenmark freigesetzt werden, um die Entwicklung in der Thymusdrüse fortzusetzen.

• In der Anfangsphase besteht das Ziel darin, den Rezeptor aufzubauen (der kein Antigen benötigt).
• Es folgen weitere Schritte, um die T-Zelle mit einem Antigen zu aktivieren und entweder in eine T-Helferzelle oder eine zytotoxische T-Zelle zu differenzieren.

Natürliche Killerzellen

• MHS im Knochenmark → lymphoide Stammzellen → Lymphoblasten → Prolymphozyten → NK-Zellen
• Produktion stimuliert durch Interleukin-15 (IL-15).
• Aktiviert durch Exposition gegenüber virusinfizierten Zellen oder Zellen mit abnormalen Mustern der Oberflächenantigenexpression (Krebszellen)
• Auch an der antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität beteiligt

Klinische Relevanz

• Hodgkin-Lymphom (Hodgkin’s disease, HD): Malignität von B-Lymphozyten mit Ursprung in Lymphknoten. Der pathognomische Befund ist eine Hodgkin-Reed-Sternberg (HRS)-Zelle (eine riesige, mehrkernige B-Zelle mit eosinophilen Einschlüssen). Die Krankheit zeigt sich am häufigsten mit Lymphadenopathie, Nachtschweiß, Gewichtsverlust und Fieber. Es kann eine Splenomegalie oder Hepatomegalie vorliegen. Die Diagnostik umfasst histologische Lymphknotenuntersuchungen zum Nachweis von HRS-Zellen, Blutuntersuchungen und bildgebende Verfahren.
• Non-Hodgkin-Lymphom (NHL): eine vielfältige Gruppe von Malignomen, die von B-Zellen, T-Zellen oder (selten) NK-Zellen ausgehen. Zwei Drittel der NHL betreffen Lymphknoten; der Rest befindet sich extranodal. Das Non-Hodgkin-Lymphom betrifft alle Altersgruppen. Zu den B-Zell-NHLs zählen das Burkitt-Lymphom, das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom, das Mantelzell-Lymphom und das Marginalzonen-Lymphom. T-Zell-NHLs umfassen adulte T-Zell-Lymphome und Mycosis fungoides. Häufige Symptome sind Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie.
• Akute lymphatische Leukämie (ALL): die häufigste Krebserkrankung bei Kindern. Die akute lymphatische Leukämie ist durch die unkontrollierte Vermehrung von lymphoiden Vorläuferzellen (erhöhte Lymphoblasten) gekennzeichnet. Das normale Knochenmark wird durch Lymphoblasten ersetzt, die in den Kreislauf gelangen und andere Organe infiltrieren. Die Klinik beinhaltet insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und das Fehlen von funktionellen Leukozyten. Peripherer Blutausstrich und Knochenmarkbiopsie identifizieren Lymphoblasten. Immunphänotypisierung, Histochemie und genetische Untersuchungen helfen bei der Diagnosestellung und Therapie.
• Chronische lymphatische Leukämie (CLL): Non-Hodgkin-Lymphom mit niedrigem Malignitätsgrad, gekennzeichnet durch eine übermäßige Produktion monoklonaler B-Lymphozyten im peripheren Blut. Bei hauptsächlich nodaler Beteiligung, wird die Krankheit als kleinzelliges lymphozytisches Lymphom bezeichnet. Bei älteren Erwachsenen ist der Verlauf häufig asymptomatisch. Die Diagnose wird durch eine abnormale Lymphozytose in laborchemischen Untersuchungen gestellt. Die B-Zellen sind funktionell inkompetente Lymphozyten, die zu rezidivierenden Infektionen führen können.
• Multiples Myelom (MM): eine maligne Entartung von Plasmazellen (aktivierte B-Lymphozyten). Die monoklonale Proliferation von Plasmazellen führt zu einer übermäßigen Sekretion von IgG-Antikörpern und einer zytokingetriebenen osteoklastischen Aktivitätserhöhung (Knochenschmerzen, pathologische Frakturen und Stoffwechselstörungen). Übermäßige Sekretion von Antikörpern führt zu Proteinurie, Nierenschäden und Produktion/Gewebeablagerung von Amyloidfibrillen. Die Diagnose erfolgt durch Plasmaelektrophorese und Knochenmarkbiopsie.