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Nitrate

Nitrate

Nitrate sind eine Klasse von Medikamenten, die eine systemische Vasodilatation ( Venen Venen Venen> Arterien Arterien Arterien) durch Relaxation der glatten Muskulatur bewirken. Nitrate sind in erster Linie zur Behandlung von Angina pectoris Angina pectoris Instabile und stabile Angina pectoris (Akutes Koronarsyndrom) indiziert, bei denen eine bevorzugte Venenerweiterung Venenerweiterung Venöse Funktion zu einer Blutansammlung in den Kapazitätsgefäßen, einer verringerten Vorlast Vorlast Herzmechanik und letztendlich einem verringerten myokardialen O2 -Bedarf führt. In hohen Dosen können Nitrate die Nachlast Nachlast Herzmechanik verringern und können bei hypertensiven Krisen eingesetzt werden. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Hypotonie Hypotonie Hypotonie und Reflextachykardie. Wiederholte Einnahme von Nitraten führt zu Toleranz. Kontraindikationen sind die gleichzeitige Behandlung mit PDE5-Hemmern, hypertrophe Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich und Verdacht auf einen rechtsventrikulären Infarkt.

Aktualisiert: 22.06.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Chemie und Pharmakodynamik

Chemie

  • Nitrate sind Salze oder Ester der Salpetersäure.
  • Nitroglycerin ist der Prototyp dieser Wirkstoffklasse.
Chemische Struktur von Nitroglycerin Nitrate

Chemische Struktur von Nitroglycerin

Bild : “Skeletal formula of zwitterionic nitroglycerin” von BartVL71. Lizenz: Public Domain

Wirkmechanismus

Exogen verabreichte Nitrate werden nach Eintritt in die Zelle in NO umgewandelt:

  • NO wird in S-Nitrosothiole umgewandelt → stimuliert die Guanylylcyclase
  • Guanylylzyklase wandelt zelluläres Guanosin-5′-triphosphat (GTP) in 3′,5′-zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) um → Relaxation vaskulärer glatter Muskelzellen:
    • Primär venöse Dilatation
    • Sekundär arterielle Dilatation
Wirkmechanismus für Nitrate

Wirkmechanismus für Nitrate:
Die Stimulation der Guanylylcyclase induziert die Umwandlung von Guanosin-5′-triphosphat (GTP) in cGMP, was zu einer Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur und einer Vasodilatation führt.

GMP: Guanosinmonophosphat

Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Physiologische Wirkungen

  • Reduktion der Vorlast Vorlast Herzmechanik:
    • Primärer Mechanismus zur Senkung des myokardialen O 2 -Bedarf
    • Nitrate relaxieren die glatte Gefäßmuskulatur → Vasodilatation → ↓ kardiale Vorlast Vorlast Herzmechanik:
      • ↓ Anspannung der Myokardwand
      • ↓ Myokardialer O 2 -Bedarf
      • ↓ Blutdruck
      • Kann aufgrund von Blutdrucksenkung Reflextachykardie erzeugen
    • Verbessert indirekt den subendokardialen Blutfluss:
  • Nachlastreduzierung:
    • Sekundärer Mechanismus zur Senkung des myokardialen O 2 -Bedarf
    • Höhere Dosen haben arteriodilatorische Wirkungen:
      • ↓ Nachlast Nachlast Herzmechanik
      • ↓ Belastung der Myokardwand durch verringerten Widerstand
      • ↓ O 2 -Verbrauch
  • Wirkung höherer Dosen:
    • Öffnung des myokardialen Gefäßbetts:
      • Aufgrund der Entspannung der glatten Muskulatur der Koronararterie
      • Hauptsächlich große Koronararterien werden erweitert.
      • Betrifft insbesondere ischämischen Randbereich
    • Verbessert die Durchblutung der kollateralen Koronararterien
    • Vorteilhaft bei Koronararterien-Vasospasmus:
      • Entspannt oder beugt koronararterielle Vasospasmen vor
      • ↑ O2 -Versorgung
      • Senkt O2-Bedarf nicht
  • Thrombozytenaggregationshemmende Eigenschaften (klinisch kaum relevant):
    • Antithrombotische Wirkung
    • Stimulation der Thrombozyten-Guanyylcyclase
    • Hemmt die Bindung von Fibrinogen an die Thrombozyten-IIb- und -IIIa-Rezeptoren, die wesentliche Komponenten der Thrombozytenaggregation sind

Pharmakokinetik

Resorption

  • Oral:
    • Sublingual:
      • Tablette
      • Wirkungseintritt: 1‒3 Minuten
      • Spitzenwirkung: 4‒8 Minuten
      • Dauer: 30‒60 Minuten
    • Translingual:
      • Spray
      • Wirkungseintritt: 2 Minuten
      • Spitzenwirkung: 4‒10 Minuten
      • Dauer: 30‒60 Minuten
    • Bukkal:
      • Tablette
      • Wirkungseintritt: 2‒5 Minuten
      • Spitzenwirkung: 4‒10 Minuten
      • Dauer: 2 Stunden
    • Anhaltende Freisetzung:
      • Tablette
      • Wirkungseintritt: 20‒45 Minuten
      • Spitzenwirkung: 45‒120 Minuten
      • Dauer: 4‒8 Stunden
  • Topisch:
    • Salbe
    • Wirkungseintritt: 15‒60 Minuten
    • Spitzenwirkung: 30‒120 Minuten
    • Dauer: 2‒12 Stunden
  • Transdermal:
    • Patch
    • Wirkungseintritt: 40‒60 Minuten
    • Spitzenwirkung: 60‒180 Minuten
    • Dauer: 18‒24 Stunden
  • IV:
    • Infusion
    • Wirkungseintritt: sofort
    • Spitzenwirkung: sofort
    • Dauer: 3‒5 Minuten

Verteilung

  • Das Verteilungsvolumen nach intravenöser Verabreichung beträgt 3,3 l/kg.
  • Die Arzneimittelkonzentrationen im Plasma Plasma Transfusionsprodukte liegen zwischen 50 und 500 ng/ml:
    • Die Bindung von Nitroglycerin an Plasmaproteine beträgt ungefähr 60 %.
    • Die Bindung von 1,2-Dinitroglycerin an Plasmaproteine beträgt 60 %.
    • Die Bindung von 1,3-Dinitroglycerin an Plasmaproteine beträgt 30 %.
  • Sehr wasserlöslich

Metabolismus

  • Die organische Nitratreduktase der Leber Leber Leber ist das primäre Enzym, das für den Stoffwechsel von Nitroglycerin verantwortlich ist:
    • Spaltet Nitratgruppen vom Muttermolekül → Glycerin-Di- und -Mononitrat-Metaboliten → letztendlich zu Glycerin und organischem Nitrat
    • Medikamente mit 1st-pass-Effekt (z. B. orales Nitroglycerin und Isosorbiddinitrat) weisen eine geringere Wirksamkeit auf.
    • Medikamente ohne 1st-pass-Effekt (z. B. sublinguale Formen):
      • Höhere Potenz
      • Therapeutische Wirkstoffspiegel im Blut werden schneller erreicht.
  • 1,2-Dinitroglycerin und 1,3-Dinitroglycerin sind die 2 Hauptmetaboliten, die im Plasma Plasma Transfusionsprodukte vorkommen.
  • Glycerinmononitrat-Metaboliten sind biologisch inaktiv.

Elimination

  • Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden.
  • Die Plasmakonzentration des Arzneimittels nimmt schnell ab.
  • Durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit: 2–3 Minuten

Indikationen

Tabelle: Vergleich Nitrate
Medikament Gängige Applikation Indikationen Klinisch relevante Informationen
Nitroglycerin
  • Sublingual
  • Oral
  • Transdermal
  • IV
Isosorbiddinitrat Oral
  • Langsamer Wirkungseintritt, aber längere Wirkungsdauer als Nitroglycerin
  • Gut für chronische stabile Angina-Prophylaxe
Isosorbidmononitrat Oral Aktiver Metabolit von Isosorbiddinitrat (bessere Bioverfügbarkeit)
Nitroprussid IV Freisetzung von Cyaniden bei Anwendung über längeren Zeitraum
Amylnitrit Inhalation
  • Oxidiert Hämoglobin zu Methämoglobin
  • Methämoglobin bindet mit Cyanid zu Cyanmethämoglobin.
  • Als Missbrauchsdroge erzeugt „Poppers“ Euphorie.
Natriumnitrit IV Zyanidvergiftung Zyanidvergiftung Cyanidvergiftung Ähnlicher Mechanismus wie bei Amylnitrit

Nebenwirkungen und Kontraindikationen

Nebenwirkungen

Tachyphylaxie und Toleranz

  • Tachyphylaxie (↓ Wirkung bei schneller, wiederholter Verabreichung)
  • Toleranz (erfordert ↑ Dosen im Laufe der Zeit, um die gleiche Wirkung zu erzielen)
    • Großes Problem aufgrund des chronischen Nitratkonsums
    • Bei fortgesetzter Verabreichung:
      • ↓ Hämodynamische und antianginöse Wirkung
      • Nebenwirkungen auch vermindert
    • Unvollständig verstanden
    • 3 vorgeschlagene Mechanismen:
      • ↓ Bildung von NO durch gestörte Nitroglycerinumwandlung zu 1,2-Glyceryldinitrat
      • Reduzierung der NO-Bioaktivität
      • Vasokonstriktorische Aktivierung des sympathischen Nervensystems und RAAS durch Nitrat-induzierte Vasodilatation
    • Vorbeugung:
      • Am effektivsten: intermittierende Therapie mit einem nitratfreien Intervall von 8‒10 Stunden
      • Im nitratfreien Intervall kann eine Rebound-Angina auftreten.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

PDE5-Hemmer

  • Kann letal sein durch:
    • Hypotonie Hypotonie Hypotonie: aufgrund erhöhter Vasodilatation
    • Hemmung von PDE5, die für den Abbau von cGMP zu GMP verantwortlich ist
    • ↑ cGMP-Spiegel, die aus der Verhinderung des Abbaus resultieren
  • Beispiele:
    • Sildenafil (ViagraⓇ)
    • Vardenafil (LevitraⓇ)
    • Tadalafil (CialisⓇ)

Kontraindikationen

Quellen

  1. Fung, H. (1992). Do nitrates differ? British Journal of Clinical Pharmacology, 34, 5S-9S. https://europepmc.org/article/med/1633079
  2. Parker, J. (1989). Nitrate tolerance in angina pectoris. Cardiovascular Drugs and Therapy, 2(6): 823-829. https://europepmc.org/article/med/2488098
  3. Kannam, J., Gersh, B. (2021). Nitrates in the management of chronic coronary syndrome. In Kaski, J. (Ed.), UpToDate. Zugriff am 6. Juni 2021, von https://www.uptodate.com/contents/nitrates-in-the-management-of-chronic-coronary-syndrome
  4. Reeder, G. (2021). Nitrates in the management of acute coronary syndrome. In Kaski, J. (Ed.), UpToDate. Zugriff am 6. Juni 2021, von https://www.uptodate.com/contents/nitrates-in-the-management-of-acute-coronary-syndrome
  5. Parker, J.D., Parker, J.O. (1998). Nitrate therapy for stable angina pectoris. N Engl J Med; 338:520. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9468470/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9468470/
  6. Fihn, S.D., Gardin, J.M., Abrams, J., et al. (2012). ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: Executive summary: A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation; 126:3097. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23166210/
  7. Katzung, B.G. (2012). Vasodilators & the treatment of angina pectoris. In Katzung, B.G., Masters., and Trevor, A.J. (Eds). Basic & Clinical Pharmacology, 12th edition. (pp. 195-201). McGraw-Hill Companies, Inc.
  8. G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG: Fachinformation: Nitrolingual® Nitrospray, 0,41 mg/Sprühstoß, Lösung für einen Vernebler. Gelbe Liste Pharmindex. Abgerufen am: 31.05.22

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Tahere
Tahere S.
Medizinstudentin, Universität Jena
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Simon Veiser

Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

Dr. Frank Stummer

Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

Sobair Barak

Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

Wolfgang A. Erharter

Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

Holger Wöltje

Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

Frank Eilers

Frank Eilers ist Keynote Speaker zu den Zukunftsthemen Digitale Transformation, Künstliche Intelligenz und die Zukunft der Arbeit. Er betreibt seit mehreren Jahren den Podcast „Arbeitsphilosophen“ und übersetzt komplexe Zukunftsthemen für ein breites Publikum. Als ehemaliger Stand-up Comedian bringt Eilers eine ordentliche Portion Humor und Lockerheit mit. 2017 wurde er für seine Arbeit mit dem Coaching Award ausgezeichnet.

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Alexander Plath ist seit über 30 Jahren im Verkauf und Vertrieb aktiv und hat in dieser Zeit alle Stationen vom Verkäufer bis zum Direktor Vertrieb Ausland und Mediensprecher eines multinationalen Unternehmens durchlaufen. Seit mehr als 20 Jahren coacht er Führungskräfte und Verkäufer*innen und ist ein gefragter Trainer und Referent im In- und Ausland, der vor allem mit hoher Praxisnähe, Humor und Begeisterung überzeugt.

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