Antihypertensiva

Antihypertensiva

Die arterielle Hypertonie oder Bluthochdruck ist eine häufige Erkrankung, die sich als ein erhöhter systemischer arterieller Druck manifestiert. Bluthochdruck ist in den meisten Fällen asymptomatisch und wird oft im Rahmen einer routinemäßigen körperlichen Untersuchung oder eines Screenings entdeckt. Alter, Geschlecht, Rauchen, Adipositas und einseitige Ernährung sind Faktoren, die zu Bluthochdruck beitragen und bei unsachgemäßer Behandlung zu Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz und chronischer Niereninsuffizienz führen können. Wenn der Blutdruck durch Änderungen des Lebensstils nicht kontrolliert werden kann, werden Medikamente zur Behandlung der arteriellen Hypertonie - Antihypertensiva - eingesetzt. Die medikamentöse Erstlinientherapie umfasst Thiaziddiuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) und Calciumantagonisten. Kontraindikationen, Nebenwirkungen und Arzneimittelinteraktionen sind je nach Wirkstoff unterschiedlich.

Aktualisiert: Apr 6, 2023

Inhalt

Überblick

Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika

RAAS-Blocker: ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB)

Calciumantagonisten

Vergleich von Antihypertensiva

Quellen

Überblick

Ätiologie

Primäre arterielle Hypertonie: idiopathisch:
- > 90 % aller Hypertoniker
- Risikofaktoren:
  - Alter (i. d. R. >30. LG)
  - Ernährungsfaktoren: ↑ Gewicht, Alkoholkonsum, ↑ Natrium in der Nahrung
  - Stress
  - Rauchen
Sekundäre Hypertonie: Ausdruck einer anderen Grunderkrankung:
- Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom (OSAS)
- Vaskulär:
  - Aortenisthmusstenose
  - Arteriosklerose
- Medikamentös-toxisch:
  - Orale Kontrazeptiva
  - Steroide
  - Psychostimulanzien
  - Illegale Drogen (z. B. Kokain, Methamphetamin)
- Renal:
  - Nierenarterienstenose
  - Erkrankungen des Nierenparenchyms
- Endokrin:
  - Primärer und sekundärer Hyperaldosteronismus
  - Phäochromozytom
  - Cushing-Syndrom
  - Thyreotoxikose
- Neurogene, psychogene und iatrogene Formen sind ebenfalls beschrieben.
- Schwangerschaft

Pathophysiologie

Hypertonie entsteht durch eine Störung des Regulationsmechanismus, der für die Aufrechterhaltung eines konstanten Blutdrucks verantwortlich ist:
- ↑ peripherer Widerstand
- ↑ Herzzeitvolumen
- Kombination aus beidem
Mehrere Kompensationsmechanismen greifen und halten den ↑-Blutdruck aufrecht:
- Herzhypertrophie
- Hypertrophie der Blutgefäße
- Verschiebung des Barorezeptorkomplexes
- ↑ Natriumausscheidung (Drucknatriurese)

Klassen von Antihypertensiva

Antihypertensiva der Wahl:
- Thiazid-ähnliche Diuretika (Thiazide)
- Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACE-Hemmer)
- Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)
- Calciumantagonisten
Sonstige:
- Betablocker
- Schleifendiuretika
- Aldosteronantagonisten
- Alpha-1-Blocker
- Nichtselektive Alphablocker
- Alpha-2-Agonisten
- Vasodilatatoren
- Nitrate

Indikationen zur medikamentösen Therapie

Laut Deutscher Gesellschaft für Kardiologie (DGK), European Society of Cardiology (ESC) und European Society of Hypertension (ESH), 2018, gelten folgende Behandlungsgrenzwerte:
- Medikamentöse Therapie für alle 18-79-Jährigen, wenn Blutdruck ≥ 140/90 mmHg (= ab Hypertonie Grad 1)
- Bei über 80-Jährigen ab ≥160/90 mmHg
- Dies gilt auch bei Vorliegen von Komorbiditäten wie chronischer Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall/TIA. Diese können das kardiovaskuläre Gesamtrisiko maßgeblich bestimmen und sollten daher zur individuellen Indikationsstellung einer antihypertensiven Therapie mit herangezogen werden.
- Allgemeiner Zielblutdruck bei der antihypertensiven Therapie: <140/90 mmHg
Die Auswahl von Antihypertensiva sollte auf folgenden Kriterien basieren:
- Begleiterkrankungen (insbesondere Diabetes Mellitus (DM) und Chronischer Niereninsuffizienz (CKD)):
  - ACE-Hemmer und ARB vorteilhaft
- Ältere Personen/People of Color:
  - Calciumantagonisten
  - Thiazide
- Jüngere Personen:
  - ACE-Hemmer
  - ARB
- Eine Kombinationstherapie mit Mitteln der ersten Wahl umfasst oft:
  - ACE-Hemmer oder ARB
  - Plus entweder Thiazid oder Calciumantagonist

Klassifikation der arteriellen Hypertonie: 2018 ESC/ESH-Leitlinie

**Tabelle: Klassifikation der arteriellen Hypertonie: 2018 ESC/ESH-Leitlinie**
Klassifikation	Systolischer Blutdruck (mmHg)		Diastolischer Blutdruck (mmHg)
Optimal	<120 mmHg	UND	<80 mmHg
Normal	120–129 mmHg	UND/ODER	80-84 mmHg
Hochnormal	130–139 mmHg	UND/ODER	85–89 mmHg
Hypertonie Grad I	≥ 140-159 mmHg	UND/ODER	90-99 mm Hg
Hypertonie Grad II	≥ 160-179 mmHg	UND/ODER	100-109 mm Hg
Hypertonie Grad III	≥180 mmHg	UND/ODER	≥110 mmHg

ESC: European Society of Cardiology. ESH: European Society of Hypertension

Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika

Wirkstoffe der Thiazid- und Thiazid-ähnlichen Klasse

Hydrochlorothiazid (HCT) = Prototyp der Klasse
Chlortalidon (Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung der arteriellen Hypertonie)
Xipamid
Chlorothiazid (außer Handel)
Metolazon (außer Handel)

Therapieprinzipien

Überwachung:
- Blutdruck
- Nierenfunktion
- Na⁺
- K⁺
Chlortalidon und Xipamid:
- Mittel der ersten Wahl zur Monotherapie bei der Behandlung der arteriellen Hypertonie
- Im Vergleich zu HCT: 1,5–2x stärker, längere Halbwertszeit
- Studien haben eine Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse gezeigt.
- Kann aber mehr Nebenwirkungen und das Risiko einer Hypokaliämie haben
HCT:
- Wird häufig als Mittel der ersten Wahl bei Bluthochdruck verwendet (obwohl weniger wirksam als Chlortalidon oder Xipamid)
- Erhältlich in Kombinationspillen mit ACE-Hemmern, ARB und/oder Calciumantagonisten
- Nicht so wirksam bei GFR < 30 ml/min

Wirkmechanismus

↓ Rückresorption von NaCl durch Hemmung des Na⁺-Cl ^–-Cotransporters im distalen Tubulus:
- Bei blockiertem Kanal → Na⁺-Rückresorption ↓
- Wasser bleibt mit Na⁺ in den Tubuli (wird nicht resorbiert).
- Die Diurese resultiert aus der osmotischen Wirkung von Na⁺ (Hyponatriämie).
- Diurese → niedrigeres Plasmavolumen → niedrigerer Blutdruck
Thiazide führen zu:
- ↑ Ausscheidung von Na⁺, Cl^–, K⁺ und Wasser
- Hyperkalzämie: ↑ Resorption von Ca²⁺
Entwicklung von Hypokaliämie und metabolischer Azidose:
- ↓ Na⁺-Resorption im distalen Tubulus
- ↑ Na⁺-Abgabe an Sammelrohre
- Stimulierung der Freisetzung von ↑ Aldosteron:
  - Stimulation des Na⁺-K⁺-Austauschers → erhöht die Na⁺ -Reabsorption und K⁺-Ausscheidung → Hypokaliämie
  - Stimulation des K⁺-H⁺-Austauschers → resorbiert das zusätzliche K⁺ im Tubulus im Austausch gegen H⁺ (wird ausgeschieden) → metabolische Alkalose über H⁺-Verlust

Thiazide and thiazide-like diuretics and where they act on the renal tubule — Thiazid und thiazidähnliche Diuretika mit Wirkort im Tubulus
Bild von Lecturio.

Thiazide diuretics acting — Thiazid und thiazidähnliche Diuretika mit Wirkort im Tubulus
Bild von Lecturio.

Pharmakokinetik

**Tabelle: Pharmakokinetik von Thiaziden**
Wirkstoff	Resorption	Metabolismus	Elimination
HCT	Gute Resorption Spitzenwirkung nach 4 Stunden Bioverfügbarkeit 65–75 %	Keine Metabolisierung	Urin Halbwertszeit: 6–15 Stunden
Chlortalidon	Spitzenwirkung nach 2–6 Stunden	Hepatisch	Urin Halbwertszeit: 40 Stunden
Xipamid	Schnelle Resorption Spitzenwirkung nach 1 Stunde	Insbesondere hepatisch	Urin: 40 % Extrarenal: 60 % HWZ: 7 Stunden

HCTZ: Hydrochlorothiazid

Kontraindikationen

Überempfindlichkeitsreaktionen
Anurie und/oder Nierenversagen
Hypotonie
Hypokaliämie
Allergie gegen Sulfonamide
Gicht

RAAS-Blocker: ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptor-Blocker (ARB)

Wirkstoffe: ACE-Hemmer

Captopril
Enalapril
Ramipril
Benazepril
Weitere, die alle auf “-pril” enden

Wirkstoffe: ARB (AT1-Blocker, “Sartane”)

Losartan
Telmisartan
Valsartan
Candesartan
Weitere, die alle auf “-sartan” enden

Therapieprinzipien

Arterielle Hypertonie: Mittel der Wahl, insbesondere bei Personen mit:
- Diabetes mellitus Typ 2
- Chronischer Niereninsuffizienz (CKD)
- Koronarer Herzkrankheit (KHK)
ACE-Hemmer und ARB werden im Allgemeinen nicht zusammen verwendet (außer in seltenen Fällen und im Allgemeinen von Nephrologen).
ACE-Hemmer und ARB werden häufig kombiniert mit:
- Diuretika (am häufigsten HCT)
- Calciumantagonisten
ARB werden oft besser vertragen als ACE-Hemmer.

Wirkmechanismus

Sowohl ACE-Hemmer als auch ARB wirken am Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS).
ACE-Hemmer:
- Hemmung des Angiotensin Converting Enzyme (ACE), wodurch folgende Prozesse inhibiert werden:
  - Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II
  - Abbau von Bradykinin (einem starken Vasodilatator)
- ↓ Peripherer Gefäßwiderstand über ↓ Angiotensin-II-Spiegel:
  - ↓ Vasokonstriktion
  - ↓ Sympathikus
  - ↓ Na+ und Wasserresorption in der Niere (direkte Wirkung)
  - ↓ Aldosteronsekretion
- ↑ Bradykinin:
  - Vasodilatation
  - ↑ Reizhusten– und Angioödemgefahr
- ↓ Gefäßwiderstand Vas efferens in der Niere → vermindert Proteinurie und stabilisiert die Nierenfunktion bei CKD
ARB:
- Hemmen Angiotensin Typ 1- (AT1-)Rezeptoren
- ↓ Angiotensin-II-Aktivität → ↓ Aldosteronsekretion:
  - ↓ Vasokonstriktion
  - ↓ Sympathikus
  - ↓ Na+ und Wasserresorption in der Niere
- Keine Wirkung auf Bradykinin

Übersicht über RAAS-Inhibitoren und ihre Wirkungsorte — Überblick über RAAS-Hemmer und deren Wirkmechanismus:
ACE-Hemmer blockieren sowohl den Abbau von Bradykinin als auch die Bildung von Angiotensin II.
ARB blockieren die Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptoren. Direkte Reninhemmer blockieren die Bildung von Angiotensin I.
Spironolacton blockiert Mineralocorticoid-Rezeptoren an den Hauptzellen in den distalen Nierentubuli und dem kortikalen Sammelrohr.
Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Pharmakokinetik

**Tabelle: Pharmakokinetik der RAAS-Blocker (Angiotensin-Converting-Enzym- (ACE-)Inhibitoren und Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB)**
Wirkstoffgruppe	Resorption	Metabolismus	Elimination
ACE-Hemmer	Prodrugs haben ↑ Bioverfügbarkeit im Vergleich zu aktiven Wirkstoffen Relativ schneller Wirkeintritt: 15‒60 min	Prodrugs werden durch Hydrolyse in der Leber aktiviert; aktive Wirkstoffe werden nicht verändert.	Hauptsächlich über Urin Halbwertszeit: variiert von 2 bis 24 Stunden je nach Wirkstoff
Angiotensin-Rezeptor-Blocker	Bioverfügbarkeit: variabel Schnelle orale Resorption	Hepatisch	Kot (60 %) Urin (35 %, ca. 4 % als unverändertes Medikament) Halbwertszeit: variiert zwischen 2‒24 Stunden

Nebenwirkungen

Hyperkaliämie
Reizhusten
Pankreatitis
Angioödem

Kontraindikationen

Bekanntes Angioödem-Ereignis
Schwangerschaft

Calciumantagonisten

Klassen von Calciumantagonisten

Dihydropyridine:
- Binden selektiver an die Kalziumkanäle der glatten Gefäßmuskulatur (Vasodilatator)
- Können zu Reflextachykardie führen
- Beispiel: Amlodipin
Nichtdihydropyridin:
- Beeinflussen die Kontraktilität und Überleitung des Herzens (weniger wirksame Vasodilatatoren)
- Führen nicht zu Reflextachykardie
- Benzothiazepine:
  - Wirken hauptsächlich auf das Myokard (Myokarddepressiva)
  - Wirken herzdämpfend und vasodilatierend
  - Beispiel: Diltiazem
- Phenylalkylamine:
  - Wirken auf Herzmuskelzellen (starke Myokarddepressiva)
  - Beispiel: Verapamil

Wirkmechanismus

Calciumantagonisten binden an L-Typ-Calciumkanäle in Herzmuskelzellen einschließlich des Erregungsleitungssystems und in glatten Muskelzellen der Gefäße, was zu Folgendem führt:
- Schließen von Kanälen vom Typ L
- ↓ Kalziumeinstrom
Relaxation der glatten Muskulatur → systemische Vasodilatation
↓ Herznachlast führt zu ↓ Blutdruck (wirksam bei Hypertonie).
↓ Myokardkontraktilität (negative inotrope Wirkung)
↓ AV-Überleitungsgeschwindigkeit (negativer dromotroper Effekt)
↓ Herzfrequenz (negativer chronotroper Effekt)

Cardiovascular effects of calcium channel blockers (CCBs) — Kardiovaskuläre Wirkungen von Calciumantagonisten (CaA):
1. CaA verlangsamen den Sinusknoten, was zu einer niedrigeren Herzfrequenz führt.
2. Die Einnahme von CaA führt zu einer Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur, was zu einer Vasodilatation führt.
Bild von Lecturio.

cardiac action potential class 1 Antiarrhythmic drugs — Kardiovaskuläre Wirkungen von Calciumantagonisten (CaA):
1. CaA verlangsamen den Sinusknoten, was zu einer niedrigeren Herzfrequenz führt.
2. Die Einnahme von CaA führt zu einer Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur, was zu einer Vasodilatation führt.
Bild von Lecturio.

Pharmakokinetik

Applikation: oral, intravenös
Metabolismus: hepatischer Fist-pass-Metabolismus (hauptsächlich durch CYP3A4)
Interaktionen:
- Rifampicin beschleunigt den Abbau von Calciumantagonisten.
- Proteaseinhibitoren, Makrolide, Fluconazol und Grapefruitsaft hemmen den Abbau von Calciumantagonisten.
Elimination: renal

Nebenwirkungen

Dihydropyridine:
- Kopfschmerzen (zerebrale Vasodilatation)
- Reflextachykardie (insbesondere bei kurzwirksamem Nifedipin)
- Hypotonie
- Flush
- Peripheres Ödem (dosisabhängig; normalerweise bei Amlodipin)
- Gingivahyperplasie
Nichtdihydropyridine:
- Obstipation (dosisabhängig)
- Müdigkeit
- Bradykardie
- AV-Block
- Verringerung des Herzzeitvolumens
- Gingivahyperplasie

Kontraindikationen

Hypotonie
Überempfindlichkeit gegen Calciumantagonisten
Akutes Koronarsyndrom (ACS):
- Vermeiden Sie Nifedipin oder kurzwirksame Dihydropyridine.
- Kurzwirksame Dihydropyridine verursachen eine Reflextachykardie und verschlimmern die Myokardischämie.

Vergleich von Antihypertensiva

Medikamente zur Blutdrucksenkung

**Tabelle: Klassen und Unterklassen von Arzneimitteln zur Behandlung der arteriellen Hypertonie nach Wirkort**
Wirkort	Klasse	Unterklasse
Nieren	Diuretika	Schleifendiuretika Thiaziddiuretika Kaliumsparende Diuretika Carboanhydrasehemmer Osmotische Diuretika
Nieren	Medikamente, die das RAAS beeinflussen	ACE-Inhibitoren ARB Direkte Renininhibitoren
Extrarenal	Direkte Vasodilatatoren	Calciumantagonisten Kaliumkanalöffner Nitrodilatatoren Endothelin-Antagonisten
Extrarenal	Mittel, die über den Sympathikus wirken	Medikamente, die die sympathische Efferenz des ZNS beeinflussen Medikamente, die die Ganglien beeinflussen Medikamente, die Nervenendigungen beeinflussen Medikamente, die Alpha- und Beta-Rezeptoren beeinflussen

RAAS: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
ACE: Angiotensin-Converting-Enzyme
ARB: Angiotensin-Rezeptor-Blocker

Vergleich möglicher Erstlinientherapien bei arterieller Hypertonie

**Tabelle: Vergleich möglicher Erstlinientherapien bei arterieller Hypertonie**
Wirkstoffklasse	Wirkmechanismus	Beispiele für Wirkstoffe	Nebenwirkungen	Sonstiges
Thiaziddiuretika	Hemmt den Na⁺-Cl^–Transporter im distalen Tubulus ↓ Herz-Kreislauf-Ereignisse bei Bluthochdruck	Chlortalidon HCT Xipamid	K ⁺ Gicht Hyperglykämie Metabolische Alkalose	Hervorragend als Monotherapie der ersten Wahl oder in Kombination
ACE-Hemmer	Verhindern die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II	Captopril Enalapril Ramipril	Hypotonie K ⁺ Angioödem Husten	Beste Erstlinientherapie bei Diabetes mellitus (verlangsamt Fortschreiten der Nierenerkrankung) ACE-Hemmer bevorzugt gegenüber ARB einsetzen
ARB	Blockieren die Bindung von Angiotensin II an den Rezeptor	Losartan Valsartan Candesartan	Hypotonie Nierenversagen
Calciumantagonisten	Hemmen den spannungsgesteuerten Ca⁺⁺-Kanal → Relaxation der glatten Muskulatur	Amlodipin Clevidipin Nifedipin Nicardipin Diltiazem	Kopfschmerzen Schwindel Obstipation Periphere Ödeme Gingivahyperplasie	Erstlinientherapie bei Patient*innen mit Nierenfunktionsstörungen

HCT: Hydrochlorothiazid
ACE: Angiotensin-Converting-Enzyme
ARB: Angiotensin-II-Rezeptorblocker
Ca++: Kalzium

Weitere Antihypertensiva

**Tabelle: Weitere Wirkstoffklassen zur Behandlung der arteriellen Hypertonie**
Wirkstoffklasse	Wirkmechanismus	Beispiele für Wirkstoffe	Nebenwirkungen	Sonstiges
Betablocker	↓ Sympathikusaktivität durch Blockade von beta-adrenergen Rezeptoren	Propranolol Metoprolol Atenolol Bisoprolol Carvedilol	Bronchospasmen ↓ Herzfrequenz Herzrhythmusstörungen, z. B. AV-Block ↓ Herzzeitvolumen Müdigkeit	Zweitlinientherapie bei chronischer arterieller Hypertonie (sofern keine andere Indikation für eine Betablocker-Therapie vorliegt)
Schleifendiuretika	Blockade des Na⁺/K⁺-2Cl-Cotransporters in der Henle-Schleife	Furosemid Torasemid	↓ K⁺ ↓ Mg ↑ Harnsäure	Wird bei gleichzeitiger Herzinsuffizienz verwendet
Aldosteron-Antagonisten	Blockieren Aldosteronrezeptoren im Sammelrohr ↑ NaCl + Wasserausscheidung + K⁺-Retention	Spironolacton Eplerenon	↑ K⁺ Gynäkomastie	Kann einen Nutzen bei therapierefraktärer Hypertonie haben
Alpha-1-Blocker	Selektive Blockade der alpha-1-adrenergen Rezeptoren	Prazosin Doxazosin	Orthostatische Hypotonie	Wird beim Benignen Prostatasyndrom (BPS) und bei der arteriellen Hypertonie verwendet
Nichtselektive Alphablocker	Blockade von Alpha-1- und Alpha-2-Rezeptoren	Phenoxybenzamin Phentolamin (außer Handel)	Orthostatische Hypotonie	Nützlich bei kokaininduzierter Hypertonie Phäochromozytom
Alpha-2-Agonisten	↓ Sympathikusaktivität	Clonidin	Bradykardie Rebound-Hypertonie	Nützlich bei Opioid-Entzugshypertonie
Vasodilatatoren	Direkte arterielle Vasodilatation	Hydralazin	Reflextachykardie Lupus Kopfschmerzen	Gabe in der Schwangerschaft möglich
Nitrate	↑ cGMP + Vasodilatation von Venen > Arterien	Nitroglycerin Isosorbiddinitrat	Kopfschmerzen Reflextachykardie	Na⁺-Nitroprussid beim hypertensiven Notfall

cGMP: zyklisches GMP

Quellen

Whelton, P.K., Carey, R.M., et al. (2017). ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults. Hypertension. 71(6), p.e13–e115. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYP.0000000000000065
Mann, J. (2021). Choice of drug therapy in primary (essential) hypertension. In Bakris, G. (Ed.), UpToDate. Zugriff am 6. Juni 2021, von https://www.uptodate.com/contents/choice-of-drug-therapy-in-primary-essential-hypertension
Bloch, M., and Basile, J. (2021). Antihypertensive drugs and lipids. In Bakris, G. (Ed.), UpToDate. Zugriff am 6. Juni 2021, von https://www.uptodate.com/contents/antihypertensive-drugs-and-lipids
Basile, J., and Bloch, M. (2021). Overview of hypertension in adults. In Bakris, G., and White, W. (Ed.), UpToDate. Zugriff am 6. Juni 2021, von https://www.uptodate.com/contents/overview-of-hypertension-in-adults
Bloch, M., Basile, J., Bakris, G., Elliott, W., Forman, J. (2020). Major side effects and safety of calcium channel blockers. UpToDate. Zugriff am 6. November 2020, von https://www.uptodate.com/contents/major-side-effects-and-safety-of-calcium-channel-blockers
Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration, Turnbull, F., et al. (2008). Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ. 336(7653), 1121–1123. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18480116/
Law, M.R., et al. (2009). Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ. 338, b1665. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19454737/
Williams, B. et al. (2018) 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). European Heart Journal, Volume 39, Issue 33, 01 September 2018, Pages 3021–3104, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy339
Karow T., Lang-Roth R. (2021). Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 29. Auflage.
Ruß A. (2019). Arzneimittel pocket, 24. Auflage.