Biotransformation der Leber

Der menschliche Körper ist einer Vielzahl von Stoffen ausgesetzt, die toxisch wirken können, wenn sie nicht richtig entsorgt werden. Dabei spielen einerseits körpereigene Substanzen eine Rolle. Aus diesem Grund werden diese organischen Moleküle durch den enzymatisch gesteuerten Prozess der Biotransformation in hydrophilere Formen umgewandelt, wodurch sie leichter ausgeschieden werden. Das Organ, das mit Abstand den größten Beitrag zur Biotransformation beiträgt, ist die Leber Leber Leber.

Aktualisiert: 28.03.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Allgemeine Grundlagen (Definition)

Der menschliche Körper ist einer Vielzahl von Stoffen ausgesetzt, die toxisch wirken können, wenn sie nicht richtig entsorgt werden. Dabei spielen einerseits körpereigene Substanzen eine Rolle. Besonders lipophile Stoffe wie Steroidhormone oder Bestandteile der Galle (z. B. Bilirubin Bilirubin Hämstoffwechsel, Eisenstoffwechsel und Hämoglobin) können aufgrund ihrer hydrophoben Molekülstruktur nicht ohne Weiteres über die Niere oder den Darm ausgeschieden werden. Aber auch Xenobiotika, also körperfremde Stoffe wie einige Medikamente, Konservierungsstoffe oder Pestizide, machen dem Körper Probleme.

Aus diesem Grund werden diese organischen Moleküle durch den enzymatisch gesteuerten Prozess der Biotransformation in hydrophilere Formen umgewandelt, wodurch sie leichter ausgeschieden werden. Andererseits gibt es aber auch Stoffe, die durch den Prozess der Biotransformation erst biologisch aktiv werden (z. B. Prodrugs). Es wird hier von der Giftung eines Stoffes gesprochen.

Das Organ, das mit Abstand den größten Beitrag zur Biotransformation beiträgt, ist die Leber Leber Leber. Aber auch andere Organe wie die Niere und der Darm, über die die konjugierten Stoffe ausgeschieden werden, sowie die Lunge Lunge Lunge: Anatomie können an der Biotransformation beteiligt sein. Das Organell, in dem die Biotransformation stattfindet, ist das Mikrosom, welches einen Teil des glatten endoplasmatischen Retikulums darstellt. Die beteiligten Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme sind insgesamt eher Substrat-unspezifisch, wodurch eine Vielzahl von Fremdstoffen über wenige Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme unschädlich gemacht werden können.

Phasen der Biotransformation

Die Biotransformation wird in zwei Phasen unterteilt. In der ersten Phase (Phase I) werden dem hydrophoben Stoff polare funktionale Gruppen kovalent angefügt. Dabei spielen Schwefel und Hydroxylgruppen eine wichtige Rolle. Dadurch dass es nun zu Ladungsverschiebungen innerhalb des Moleküls kommt, können weitere Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme die zweite Phase der Konjugatbildung einleiten (Phase II). In diesen Reaktionen werden die auszuscheidenden Stoffe mit weiteren Stoffen bzw. Stoffgruppen konjugiert. Die in Phase I angefügten polaren Gruppen sind eine Voraussetzung für diese Reaktionen. Durch ihren stark polaren Charakter können die Moleküle dann über Urin oder Fäzes ausgeschieden werden.

Phase I-Reaktionen

Ziel der Phase I–Reaktionen ist es, das Molekül durch das Einfügen funktioneller Gruppen auf die Phase II–Reaktionen vorzubereiten. Daran beteiligte Reaktionen sind Oxidationen, Reduktionen und Hydrolysereaktionen, die auch als Umwandlungs- oder Funktionalisierungsreaktionen bezeichnet werden.

Bei den Oxidationsreaktionen der Phase I sind vor allem die Cytochrom-P-450 (CYP) Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme zu nennen. Diese Enzymgruppe ist als Monooxidase aktiv, überträgt also ein Sauerstoffatom auf das Substrat, und befindet sich fast ausschließlich in der Leber Leber Leber. Es gibt eine Vielzahl von Isoenzymen, wobei das Isoenzym CYP3A4 das häufigste ist und einen Großteil von Medikamenten oxidiert. Das Enzym hat daher eine relativ geringe Substratspezifität und Medikamente können um die Bindung an CYP3A4 konkurrieren, wodurch sie jeweils länger biologisch aktiv sind, wenn sie gleichzeitig appliziert werden. Andererseits gibt es auch Induktoren des CYP-Enzyms, wodurch Medikamente schneller als gewöhnlich abgebaut werden. Diese Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme der Biotransformation sind daher von hoher klinischer Relevanz.

Die CYP-Enzyme tragen eine Hämgruppe, die in der Ausgangssituation ein dreifach positiv geladenes Eisen-Ion enthält. Durch die Umwandlung von NADPH in NADP+ + Hnach Substratbindung wird ein Elektron frei, welches das Eisen Eisen Spurenelemente zu einem zweifach positivem Ion reduziert. Dadurch ist das Enzym in der Lage, molekularen Sauerstoff (O2) zu binden. Eines der Atome wird dann auf das Substrat übertragen, das andere reagiert mit zwei Protonen zu H2O. Beispielsweise können durch die Einbringung eines Sauerstoffatoms in ein Ringsystem Ringe aus drei Atomen entstehen (Epoxide), die sehr reaktiv sind und z. B. schnell hydrolysiert werden können, wodurch weitere polare Gruppe eingelagert werden.

Auch die Alkohol- und Aldehyddehydrogenasen für den Abbau von Alkoholen sind Oxidationsreaktionen der Phase I. Ein weiteres bekanntes Beispiel ist die Xanthin-Oxidase, die beim Abbau von Purinen zu Harnsäuren eine zentrale Rolle spielt und mit Allopurinol Allopurinol Medikamente zur Behandlung von Gicht als Gicht-Therapie gehemmt werden kann.

Neben den Oxidationen spielen auch Reduktasen und Esterasen eine Rolle bei der Phase I der Biotransformation. Während ebenfalls die CYP-Enzyme Reduktase-Aktivität besitzen können, sind Esterasen eigenständige Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme, die Esterbindungen durch Wasserbindungen (hydrolytisch) spalten. Dadurch entstehen Alkohole und Säuren, die funktionelle Gruppen für Phase II–Reaktionen darstellen.

Phase II–Reaktionen

Bei den Phase II–Reaktionen werden Stoffe oder Stoffgruppen an die in der Phase I vorbereiteten Substrate gebunden. Dabei ist es wichtig, dass diese zu übertragenden Stoffen vorher aktiviert werden. Durch die Bindung an ein Koenzym entsteht ein hohes Gruppenübertragungspotenzial, wodurch die Gruppen leicht auf die auszuscheidenden Substrate übertragen werden können.

Mengenmäßig am bedeutendsten ist die Konjugation mit Glucuronat. Der Ausgangsstoff ist dabei UDP-Glucuronat. Dieser kann auf Hydroxyl-, Amino-, Carboxy und SH-Gruppen übertragen werden. Die Reaktion wird durch eine Glucuronyltransferase katalysiert, deren Expression im glatten endoplasmatischen Retikulum des Hepatozyten Hepatozyten Leber am höchsten ist.

Glutathion ist Peptid aus drei Aminosäuren, von denen die mittlere Cystein Cystein Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren ist. Durch die SH-Gruppe des Cysteins kann auch Glutathion, das sonst vor allem als Antioxidans bekannt ist, bei den Phase II–Reaktionen mitwirken. In diesem Prozess werden die anderen beiden Aminosäuren ( Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren und Glycin) abgespalten und das Cystein Cystein Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren wird durch Anfügen einer Acetylgruppe zu Mercapturat. Diese kann anschließend Konjugationsreaktionen eingehen.

Neben dieser Reaktion mit dem zentralen Cystein Cystein Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren des Glutathions können auch weitere Aminosäuren acetyliert werden. Dadurch können einige Stoffe, wie das Isoniazid, aus der Tuberkulose-Therapie besser ausgeschieden werden.

Über das Zwischenprodukt 3’-Phosphoadenosin-5’-phosphosulfat (PAPS) können polare Sulfatgruppen auf Substrate übertragen werden. Die dabei aktiven Enzyme Enzyme Grundlagen der Enzyme heißen Sulfotransferasen und können die Übertragung von Sulfat auf OH- und Aminogruppen katalysieren.

Auch Methylgruppen können auf die Substrate übertragen werden, wobei S-Adenosylmethionin (SAM) der Donor der Stoffgruppe ist. Außerdem können Aminosäuren mit den auszuscheidenden Stoffen konjugiert werden. Beispiele dafür sind Glycin oder Glutamin Glutamin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren. Interessanterweise wird auch die Aminosäure Aminosäure Grundlagen der Aminosäuren Taurin, bekannt aus Energy-Drinks, für die Biotransformation genutzt.

Quellen

  1. Spektrum: Biotransformation. https://www.spektrum.de/lexikon/biochemie/biotransformation/837 (Zugriff am 15.03.2023)
  2. Rassow u.a.: Duale Reihe – Biochemie. 3. Auflage. Thieme. Stuttgart. 2012.

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Simon Veiser

Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

Dr. Frank Stummer

Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

Sobair Barak

Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

Wolfgang A. Erharter

Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

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Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

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Frank Eilers ist Keynote Speaker zu den Zukunftsthemen Digitale Transformation, Künstliche Intelligenz und die Zukunft der Arbeit. Er betreibt seit mehreren Jahren den Podcast „Arbeitsphilosophen“ und übersetzt komplexe Zukunftsthemen für ein breites Publikum. Als ehemaliger Stand-up Comedian bringt Eilers eine ordentliche Portion Humor und Lockerheit mit. 2017 wurde er für seine Arbeit mit dem Coaching Award ausgezeichnet.

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Yasmin Kardi ist zertifizierter Scrum Master, Product Owner und Agile Coach und berät neben ihrer Rolle als Product Owner Teams und das höhere Management zu den Themen agile Methoden, Design Thinking, OKR, Scrum, hybrides Projektmanagement und Change Management.. Zu ihrer Kernkompetenz gehört es u.a. internationale Projekte auszusteuern, die sich vor allem auf Produkt-, Business Model Innovation und dem Aufbau von Sales-Strategien fokussieren.

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