Alzheimer

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Als die häufigste Ursache für Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen betrifft die Alzheimer-Krankheit nicht nur viele Menschen, sondern auch deren Familien. Die Alzheimer-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die eine Hirnatrophie verursacht und mit einem Rückgang des Gedächtnisses, der Kognition und der sozialen Fähigkeiten einhergeht. Es sind mittlerweile zwar mehrere genetische Defekte und Risikofaktoren bekannt, in den meisten Fällen gibt es aber immer noch keine eindeutige Ursache. Die wichtigsten pathologischen Merkmale sind neuritische Plaques, extrazelluläre Ablagerungen von Amyloidpeptiden und neurofibrilläre Knäuel. Die klinischen Symptome erstrecken sich von Gedächtnisstörungen, über den Verlust der exekutiven Funktion, des Urteilsvermögens und der Beeinträchtigung kognitiver Funktionen, bis zu Verhaltensänderungen. Die Diagnostik basiert auf der Klinik, neuropsychiatrischen Tests und bildgebenden Verfahren. Es gibt keine kurative Therapie, aber eine symptomatische Behandlung mit Medikamenten kann das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen; dazu gehören Cholinesterase-Hemmer und der nichtkompetitive N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor-Antagonist Memantin.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Definition

Die Alzheimer-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die eine Hirnatrophie und einen Rückgang der Kognition, des Gedächtnisses und der sozialen Fähigkeiten verursacht.

Epidemiologie

Hauptursache für Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen bei Erwachsenen > 65 Jahre (ca. 50-70 %)
Häufigkeit: Frauen > Männer
Exponentielle Steigung der Inzidenz nach dem 65. Lebensjahr
Prävalenz der Alzheimer-Krankheit nach dem 70. Lebensjahr in DE: ca. 14 %
Familiäre Alzheimer-Krankheit („früh einsetzende“ Alzheimer-Krankheit):
- Erkrankung meist vor dem 60. Lebensjahr
- Selten (< 3 % der Fälle)
- Verursacht durch genetische Mutationen
- Autosomal dominante Vererbung

Ätiologie

Obwohl die Ursache der Alzheimer-Krankheit unbekannt ist, wurden mehrere genetische Defekte und Risikofaktoren identifiziert.

Genetische Faktoren:
- Mutation des Amyloid-Vorläuferprotein-Gens:
  - Auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 21
  - Assoziiert mit etwa 1 % aller früh einsetzenden Alzheimer-Krankheitsfälle und 0,1 % der gesamten Alzheimer-Krankheitsfälle
  - Alter bei Beginn der Erkrankung: 45–66 Jahre.
- Mutation des Presenilin-1-Gens (PSEN1):
  - Auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 14
  - Verbunden mit 50 % aller familiären Alzheimer-Fälle
  - Alter bei Beginn der Erkrankung: 28–62 Jahre
- Mutation des Presenilin-2-Gens (PSEN2):
  - Auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 1
  - Verursacht die seltenste Form der familiären Alzheimer-Krankheit
  - Alter bei Beginn der Erkrankung: 40–85 Jahre
- Mutation des Apolipoprotein-E-Gens (ApoE):
  - Auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 19
  - Vorliegen der Epsilon-4 Variante bei 40 % der Alzheimer Erkrankten (nicht prädiktiv!)
  - Mögliche Erhöhung des Alzheimer-Risikos, indem die Beta-Amyloid-Clearance im Gehirn beeinträchtigt wird
  - Das Erkrankungsalter ist später als bei den oben aufgeführten Mutationen(> 60 Jahre).
Andere Risikofaktoren:
- Alter
- Positive Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter
- Schädeltrauma Schädeltrauma Schädelhirntrauma
- Schlafentzug
- Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus
- Dyslipidämie
- Adipositas Adipositas Adipositas
- Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie
- Periphere Arteriosklerose

Pathophysiologie

Die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit ist unklar; es kommt jedoch zu einer Zunahme von Beta-Amyloid-Peptiden und einer Aggregation des Tau-Proteins.

Wahrscheinlich an der Alzheimer-Krankheit beteiligten Wege:
- Mutationen in den Genen PSEN1 oder PSEN2 → Erhöhung der Produktion von Amyloid oder neurotoxischen Formen von Beta-Amyloid, die außerhalb von Neuronen Neuronen Nervensystem: Histologie vorkommen
- Tau (normaler Bestandteil des Zytoskeletts): Hyperphosphorylierung des Tau-Protein→ Anhäufung von Aggregate → abnorme helikale Form der Aggregate → Neurofibrillen
Makroskopische Veränderungen:
- Kortikale Atrophie mit einer damit verbundenen Vertiefung der Windungsfurchen an der Hirnoberfläche
- Kompensatorische Ventrikelvergrößerung
Mikroskopische Veränderungen im Hippocampus:
- Neurofibrilläre Bündel = Bündel von Filamenten im Zytoplasma von Neuronen Neuronen Nervensystem: Histologie
  - Gepaarte helikale Filamente, die hyperphosphoryliertes Tau enthalten(s.o.)
  - Der Schweregrad der Alzheimer-Krankheit korreliert direkt mit der Anzahl der neurofibrillären Bündel.
- Beta-Amyloid-Plaques = lokale, kugelförmige Ansammlungen von neuritischen Prozessen, mit Silberfärbung darstellbar
- Amyloid-Angiopathie → granulovakuoläre Degeneration
Niedriges Acetylcholin → Abnahme der kognitiven Fähigkeiten
Autopsiestudien an Personen > 85 Jahre:
- Pathologische Befunde der Alzheimer-Krankheit bei ⅓ der Personen ohne klinische Diagnose einer Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen vor dem Tod
- Bei mehr als der Hälfte der Gehirne von Alzheimer-Patient*innen: „gemischte Pathologie“ oder Pathologie von ≥ 1 anderen Demenzursachen
- Häufig begleitende zerebrovaskuläre Erkrankungen
- Auch Vorkommen der Lewy-Körperchen-Demenz

Alzheimers Gehirn — Darstellung der Makroskopischen Pathologie bei der Alzheimer-Krankheit
Bild: “*Alzheimers brain“vom National Institutes of Health*. Lizenz: Public Domain

Silver stain showing a neurofibrillary tangle within neuronal cytoplasm — Silberfärbung, die ein neurofibrilläres Knäuel im neuronalen Zytoplasma zeigt
Bild: „UBQLN1 single labeling“ vom Department of Bioinformatics and Molecular Neuropathology, Meiji Pharmaceutical University, 2-522-1 Noshio, Kiyose, Tokyo 204-8588, Japan. Lizenz: CC BY 2.0 , bearbeitet von Lecturio.

Neuritic plaque with a rim of dystrophic neurites surrounding an amyloid core — Silberfärbung, die ein neurofibrilläres Knäuel im neuronalen Zytoplasma zeigt
Bild: „UBQLN1 single labeling“ vom Department of Bioinformatics and Molecular Neuropathology, Meiji Pharmaceutical University, 2-522-1 Noshio, Kiyose, Tokyo 204-8588, Japan. Lizenz: CC BY 2.0 , bearbeitet von Lecturio.

Klinik

Die Befragung von Familienmitgliedern ist unerlässlich, um einen Eindruck über die Vorgeschichte der kognitiven Veränderungen und Verhaltensänderungen zu erhalten.

Gedächtnisstörung

= häufigstes Frühsymptom der Alzheimer-Krankheit.

Beschrieben als anterograde langfristige episodische Amnesie
Schleichender Beginn mit langsamer allmählicher Progression
Im frühen Stadium betroffen:
- Vor allem Episodisches Gedächtnis (= Erinnerung an Ereignisse, die zu einem Zeitpunkt und an einem Ort auftreten)
Im späteren Stadium betroffen:
- Prozedurales Lernen und Langzeitgedächtnis
- Semantisches Gedächtnis = Gedächtnis für Fakten, Vokabular und Konzepte
- Arbeitsgedächtnis

Beeinträchtigung der exekutiven Funktion und des Urteilsvermögens

Im Frühstadium subtile bis deutliche Beeinträchtigung
Reduktion der Fähigkeit zum Erledigen von Aufgaben
Fehlendes Bewusstsein der Betroffenen über Erkrankung(Anosognosie) ↑ im Laufe der Erkrankung
Verhaltensänderungen

Kognitive Störungen

Schleichende Entstehung und Verlauf
Sehstörungen: relativ früh im Krankheitsverlauf
Sprachdefizite und primäre progressive Aphasie: eher später im Krankheitsverlauf

Beeinträchtigung der Motorik

Apraxie = Schwierigkeiten bei der Ausführung zielgerichteter Bewegungen (Bewegungsmuster/-abläufe aus dem Gedächtnis nicht mehr abrufbar)
- Tritt normalerweise erst bei bereits offensichtlichen Gedächtnis- und Sprachdefiziten auf
- Zu Beginn Schwierigkeiten bei der Durchführung komplexer, mehrstufiger Aktivitäten
- Später → Schwierigkeiten beim Anziehen, Gebrauch von Gegenständen und der eigenen Pflege
Schlurfender Gang mit generalisierter Muskelsteifheit
Langsame und unbeholfene Bewegungen

Verhaltensänderungen und psychische Symptome

Schlafstörungen
Apathie/sozialer Rückzug
Reizbarkeit
Agitiertheit, Aggression, Umherwandern und Psychose: schwierig für Familienmitglieder
Wahnvorstellungen in späteren Stadien: häufig Themen wie Diebstahl, Untreue oder falsche Identifikation

Andere Anzeichen und Symptome

Fokale, nichtmotorische Anfälle mit Bewusstseinsstörungen (meist im Spätstadium) in 10–20 % Fällen
Olfaktorische Dysfunktion

Diagnostik

Die typische Dauer der symptomatischen Alzheimer-Krankheit beträgt 8–10 Jahre, der Verlauf reicht jedoch von 1 bis 25 Jahren.

Anamnese und Untersuchung

Detaillierte Anamnese, einschließlich Fremdanamnese (z. B. Ehepartner oder erwachsenes Kind)
Neuropsychologische Beurteilung
Kurztests zur Bewertung der Kognition:
- Mini–Mental-Status-Test (MMST)
- Montreal Cognitive Assessment Test (MoCA)
- Alzheimer`s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog)
- Clinical Dementia Rating(CDR)

Diagnoserichtlinien des National Institute on Aging and the Alzheimer’s Association (NIA-AA)

Vorstellung der ersten diagnostischen Kriterien 1984 (Überarbeitung 2011):
- Präsentation der Alzheimer-Krankheit mit einem präklinischen Stadium, einer frühen kognitiven Beeinträchtigung und einer im Verlauf ausgeprägten Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen
- Erweiterung der Kriterien um andere kognitive Aspekte
Kriterien für eine wahrscheinliche Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen der Alzheimer-Krankheit:
- Vorliegen der allgemeinen Demenzkriterien
- Beeinträchtigung der Funktionsfähigkeit bei der Arbeit oder bei alltäglichen Aktivitäten
- Eine Verschlechterung der Symptome im Vergleich zu einem vorherigen Zustand
- Nicht durch ein Delir Delir Delir (Delirium) oder eine schwere psychische Erkrankung erklärbar
- Kognitive Beeinträchtigungen, Diagnostik durch Eigen- und Fremdanamnese
- Kognitive Beeinträchtigung bei ≥ 2 der folgenden Bereiche:
  - Eingeschränkte Fähigkeit, sich neue Informationen anzueignen und sich daran zu erinnern
  - Beeinträchtigung des Denkens und Umgangs mit komplexen Aufgaben, schlechtes Urteilsvermögen
  - Beeinträchtigung des Sehvermögens
  - Eingeschränkte Sprachfunktionen
  - Veränderungen in Persönlichkeit oder Verhalten
- Andere klinische Kriterien:
  - Schleichender Beginn
  - Eindeutiges Fortschreiten der Erkrankung
  - Häufigsten ersten kognitive Defizite: Gedächtnis-, Sprach- oder visuell-räumliche Störungen.
  - Diagnostischer Ausschluss folgender Erkrankungen: vaskulärer Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen, Lewy-Körperchen-Demenz oder frontotemporaler Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen

Weitere Diagnostik

Labordiagnostik zur Untersuchung anderer Demenzursachen:
- Blutbild
- Elektrolyte Elektrolyte Elektrolyte
- Glucose
- Schilddrüsenfunktion (TSH)
- Vitamin B ₁₂ und Folsäure
Liquordiagnostik: Durch die Kombination folgender Parameter ist die Diagnose der Alzheimer-Krankheit mit hoher Sicherheit möglich!
- Erhöhter Tau-Protein-Wert
- Erniedrigter Beta-Amyloid 1-42 Wert (auch bei anderen Formen der Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen erniedrigt)
- Bestimmung des ApoE-Genotyps
Bildgebung zum Ausschluss anderer Pathologien
- MRT-Befunde:
  - Generalisierte und fokale Atrophie
  - Läsionen der weißen Substanz
  - Reduktion des Hippocampusvolumen oder Atrophie des medialen Temporallappens
- Amyloid-PET-Bildgebung: Verwendung von Tracer zur qualitativen Beurteilung der Beta-Amyloid-Plaquedichte

Therapie

Es gibt keine Heilung für die Alzheimer-Krankheit, aber Medikamente können den Funktionsverlust verzögern. Individuelle Therapieentscheidungen werden in Zusammenarbeit mit der betroffenen Person und deren Betreuung durch Abwegen der potenziellen Nutzen, Risiken und Kosten getroffen.

Supportive Therapie
- Lebensstil-Änderungen:
  - Regelmäßiger Schlafrhythmus
  - Fahrverbot (bei Verlust der kognitiven Funktion dringend erforderlich)
- Erhaltung eines guten Gesundheitszustands
- Gedächtnistraining (z. B. Puzzles, interaktive Spiele)
Konservative Therapie
- Acetylcholinesterase-Hemmer: bei leichten bis mittelschweren Symptomen zugelassen
  - Donepezil
  - Rivastigmin
  - Galantamin
- Nichtkompetitiver N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Antagonist: bei moderaten bis schweren Symptomen zugelassen
  - Memantin
- Niedrig dosierte Antipsychotika: nur als letztes Mittel zur Kontrolle von Agitiertheit und Halluzinationen
- Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer zur Behandlung einer begleitenden Depression
- Monoklonaler Antikörper gegen Beta-Amyloid: Aducanumab (in Europa nicht zugelassen)
  - Bei leichten kognitiven Beeinträchtigungen
  - In Studien erhebliche Verringerung des Amyloidspiegel im Gehirn, aber Nutzen gegenüber der Nebenwirkungen fraglich
Gentests bei positiver Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter

Differentialdiagnosen

Vaskuläre Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen(Multiinfarktdemenz): Diese Form der Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen wird durch eine Schädigung der Blutgefäße verursacht und kann alle Bereiche des Gehirns betreffen. Die Klinik definiert sich durch einen abrupten kognitiven Verfall und danach durch eine schrittweise Verschlechterung. Asymmetrische fokale Defizite sind typisch für diese Erkrankung. In der bildgebenden Diagnostik sieht man Lakunäre Defekte. Die Therapie umfasst die Reduzierung von Risikofaktoren und die Behandlung von Bluthochdruck, Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus und Hyperlipidämie sowie die Empfehlung, das Rauchen aufzuhören.
Lewy-Körperchen-Demenz: Hauptsymptome sind Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen, visuelle Halluzinationen, Parkinsonismus, kognitive Fluktuationen, Dysautonomie, Schlafstörungen und neuroleptische Empfindlichkeit. Diagnostisch sind weiße atrophische Läsionen im MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) erkennbar. Die Therapie ist rein symptomatisch.
Frontotemporale Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen: Eine neuropathologisch und klinisch heterogene Erkrankung, die durch eine fokale Degeneration des Frontal- und/oder Temporallappens gekennzeichnet ist. Die frontotemporale Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen manifestiert sich im Alter zwischen 45 und 70 Jahren. Die Verhaltensvariante ist am häufigsten und zeigt sich als frühe, langsam fortschreitende Verhaltensänderungen und Apathie. Erhöhtes Amyloid-Beta-Protein ist der primäre Hinweis für eine frontotemporale Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen. Im PET-Scan sind Veränderungen(Hypoperfusion/Hypometablismus) im Temporallappen zu sehen. Die Therapie ist rein symptomatisch.

Quellen

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Wolk, D. A., Dickerson, B. C. (2020). Clinical features and diagnosis of Alzheimer disease. Auf dem neuesten Stand. Zugriff am 3. August 2021 von https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-alzheimer-disease
Keene, C. D., Montine, T. J., Kuller, L. H. (2018). Epidemiology, pathology, and pathogenesis of Alzheimer disease. Auf dem neuesten Stand. Zugriff am 3. August 2021 von https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease
Lakhan, S. E. (2021). Alzheimer Disease. Medscape. Zugriff am 3. August 2021 von https://emedicine.medscape.com/article/1134817
Kumar, A., et al. Alzheimer disease. StatPearls. Zugriff am 3. August 2021 von https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499922/
Maccioni, R.B., González, A., Andrade, V., Cortés, N., Tapia, J.P., Guzmán-Martínez, L. (2018). Alzheimer’s disease in the perspective of neuroimmunology. Open Neurol J 12:50–56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6040210/
Atri, A. (2019). The Alzheimer’s Disease Clinical Spectrum: Diagnosis and Management. Medical Clinics of North America, vol. 103, no. 2. Elsevier, pp. 263–293. https://doi.org/10.1016/j.mcna.2018.10.009
Alzheimer’s Association. (2021). Alzheimer’s disease facts and figures. https://www.alz.org/media/Documents/alzheimers-facts-and-figures.pdf
AMWF. S3-Leitlinie Demenzen.AWMF-Register-Nr.: 038-013.https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/038-013l_S3-Demenzen-2016-07.pdf (Zugriff am 19. September 2022)
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