Mitochondriale Myopathien: Diagnostik, Therapie

Mitochondriale Myopathien

Mitochondriale Myopathien sind Erkrankungen, die aus einer Dysfunktion der Mitochondrien (der energiesynthetisierenden Zellorganellen) resultieren und durch ausgeprägte muskuläre Symptome gekennzeichnet sind. Die Krankheitsbilder können von verschiedenen Symptomen begleitet werden, wobei sich diese in der Regel hauptsächlich auf Organe mit einem verhältnismäßig hohen Energiebedarf, wie z. B. Skelettmuskulatur Skelettmuskulatur Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur, Gehirn und Herz, beziehen. Mitochondriale Myopathien werden durch Mutationen der nuklearen DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA (nDNA) oder der mitochondrialen DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA (mtDNA) verursacht, welche typischerweise zu einer verringerten Energieproduktion der Zellen führen. Die klinische Präsentation kann eine isolierte Myopathie, aber beispielsweise auch eine Enzephalomyopathie, Ophthalmoplegie oder eine Multisystemerkrankung sein. Die Diagnostik umfasst eine eingehende medizinische und familiäre Anamnese sowie Labordiagnostik und genetische Untersuchungen. Bei der Muskelbiopsie fällt in der Regel eine subsarkolemmale und intermyofibrilläre Proliferation von Mitochondrien auf, welche als „ausgefranste rote Fasern“ (englisches Akronym: RRF) sichtbar werden. Dieser Befund weist auf eine kompensatorische Reaktion der Zelle auf einen vorherrschenden Energiemangel hin. Für die Behandlung mitochondrialer Myopathien steht aktuell keine kurative Therapie zur Verfügung, sodass die Behandlung hauptsächlich aus der symptomatischen Therapie der vorherrschenden Symptome besteht.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Differentialdiagnosen

Quellen

Kostenloser
Download

Lernleitfaden
Medizin ➜

Mit Video-Repetitorien von Lecturio kommst du sicher
durch Physikum, M2 und M3.

Kostenlos testen

Überblick

Definition

Mitochondriale Myopathien sind Erkrankungen, die aus einer Fehlfunktion der Mitochondrien (der energieerzeugenden Zellbestandteile) resultieren. Diese Erkrankungen sind durch ausgeprägte neurologische und muskuläre Symptome (z. B. Muskelschwäche) gekennzeichnet und werden von verschiedenen Begleitsymptomen ergänzt. Die Symptome beziehen sich hauptsächlich auf Organe mit hohem Energiebedarf. In den meisten Fällen handelt es sich um Multisystemerkrankungen.

Ätiologie

mtDNA besteht aus einem zirkulären DNA-Molekül, welches für 13 an der Atmungskette beteiligte Proteine Proteine Proteine und Peptide, sowie 2rRNAs und 22 tRNAs kodiert.
Weitere mitochondriale Proteine Proteine Proteine und Peptide sind nukleär kodiert (werden in die Mitochondrien transportiert).
Mutation(en) der nukleären DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA (nDNA) oder der mitochondrialen DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA (mtDNA), welche eine beeinträchtigte oxidative Phosphorylierung zur Folge haben.
- mtDNA-bedingte Mutationen werden maternal vererbt.
- Treten auch sporadisch auf
Pathologien betreffen:
- Gene, welche Proteine Proteine Proteine und Peptide der Atmungskette kodieren
- Gene, welche Hilfsproteine der Atmungskette kodieren (z. B. für den Zusammenbau erforderlich)
- Mitochondriale RNA-Translation
- Lipidmilieu der inneren Mitochondrien-Membran
- Entfernung der mtDNA (Defekt in der mtDNA-Erhaltung)
- Mitochondriale Dynamik (Fusion/Spaltung)

Epidemiologie

Weltweit ist es schwierig, die genaue Prävalenz zu bestimmen. Gründe dafür sind:
- Daten sind in bestimmten Regionen nicht verfügbar
- Weniger schwere Symptome bleiben unbemerkt und werden daher nicht gemeldet.
Eine Studie aus England ermittelte von 1994 bis 2014 folgende Daten für mitochondriale Erkrankungen:
- Gesamtprävalenz: ca. 1:4300 (betrifft Mutationen des mitochondrialen und nukleären Genoms)
- Prävalenz mitochondrialer Erkrankungen des Erwachsenenalters basierend auf einer mtDNA-Mutation: 20:100.000
- Prävalenz symptomatischer Mutationen von mitochondrialen nukleären Genen: 2,9:100.000 im Erwachsenenalter

Pathophysiologie

Mitochondrien

Organellen Organellen Die Zelle: Organellen mit mehreren Funktionen:
- Energiegewinnung in Form von ATP durch oxidative Phosphorylierung
- Beteiligung an Apoptose, Kalziumhomöostase und Produktion reaktiver Sauerstoffspezies
- Enthalten der Phospholipidmembran, welche als Grenze zum Zytosol Zytosol Die Zelle: Zytosol und Zytoskelett und Lokalisation der Atmungskette dient
- Replikation und Transkription eigener DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA und Translation der Messenger-RNA ( mRNA mRNA Die Ribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten von RNA) in Proteine Proteine Proteine und Peptide
Während das Mitochondrium seine eigene DNA DNA Die Desoxyribonukleinsäure – Aufbau, Struktur und verschiedene Arten der DNA besitzt, wird der Großteil der benötigten Proteine Proteine Proteine und Peptide von der nDNA kodiert und in die Organellen Organellen Die Zelle: Organellen transportiert.

Mitochondrium der eukaryontischen Zelle — Aufbau eines Mitochondriums
Bild: „*Mitochondrion of the eukaryotic cell*“ von Mariana Ruiz Villarreal. Lizenz: Public Domain

Mitochondriale Erkrankung

Sowohl nukleäre als auch mitochondriale Gene produzieren Proteine Proteine Proteine und Peptide, die für die Mitochondrien notwendig sind, um ihre verschiedenen Funktionen auszuführen.
Mutationen in der nDNA oder mtDNA beeinträchtigen mitochondriale Funktionen, was letztendlich zu einer verringerten Energieproduktion und einem erhöhten Risiko radikaler Sauerstoffschädigung führt.
nDNA:
- Mutationen können autosomal-rezessiv, autosomal-dominant oder X-chromosomal sein.
- Auch De-novo–Mutationen kommen vor.
mtDNA:
- Eine befruchtete Eizelle trägt überwiegend maternale Mitochondrien; somit wird der mitochondriale Genotyp maternal vererbt.
- Sporadische Mutationen können auftreten, was darauf hindeutet, dass die Nachkommen eine andere mtDNA haben können als die Mutter.
- Jede Zelle hat mehrere Mitochondrien und jedes Mitochondrium hat mehrere DNA-Moleküle.
  - Homoplasmie: mtDNAs sind alle identisch.
  - Heteroplasmie: In einigen mtDNA-Kopien ist eine Mutation vorhanden.
- Die klinische Expression der Mutation(en) ist aufgrund der Heteroplasmie variabel.
Gehirn, Herz und Muskeln benötigen im Allgemeinen viel Energie, sodass Defekte in der mitochondrialen Funktion diese Organe am ehesten beeinträchtigen.
- Muskelerkrankungen (Myopathien) können die vorherrschende Manifestation sein.
- Andere Erkrankungen haben eine Vielzahl von Erscheinungsformen, abhängig von den betroffenen Organen.

Klinik

Allgemeine Erkenntnisse

Anzeichen und Symptome sind abhängig von betroffenen Organen oder Geweben:

Skelettmuskulatur Skelettmuskulatur Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur:
- Muskelschwäche
- Fatigue
- Entwicklungsverzögerungen
- Wachstumsverzögerungen
Nervensystem Nervensystem Nervensystem: Aufbau, Funktion und Erkrankungen:
- Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter
- Probleme mit Gleichgewicht und Koordination ( Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien)
- Lerndefizite
- Schwerhörigkeit Schwerhörigkeit Hörminderung
Herz:
- Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich
- Reizleitungsstörungen
Augen:
- Ophthalmoplegie
- Ptosis
- Sehverlust (Optikusatrophie)
Magen-Darm-Erkrankungen (veränderte Motilität), Lebererkrankungen, Pankreasfunktionsstörung ( Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus) und Nierenprobleme (Glomerulopathie)

Spezifische Pathologien

Isolierte Myopathie (ausschließlich Muskelsymptome):
- Schwäche, Fatigue, verminderte Belastbarkeit
- Betrifft in der Regel proximale Gliedmaßen
- Muskuläre Belastungsintoleranz
- Rhabdomyolysen
Chronisch-progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO) :
- Progressive Ophthalmoparese mit Ptosis (meist bilateral und asymmetrisch)
- Symptomatische Überschneidung mit anderen mitochondrialen Myopathien.
- Muskuläre Belastungsintoleranz
- > 50 % sporadisch (singuläre mtDNA-Deletionen oder – Duplikationen)
Kearns-Sayre-Syndrom (KSS):
- Externe Ophthalmoplegie mit Ptosis
- Pigmentretinopathie vor dem 20. Lebensjahr
- Beginn der Symptomatik vor dem 20. Lebensjahr
- Mindestens eines der folgenden Symptome:
  - Kardiale Reizleitungsstörungen
  - Zerebelläre Ataxie Zerebelläre Ataxie Kleinhirnerkrankungen
  - Liquoreiweißerhöhung (mind. 100 mg/dl)Schallempfindungsschwerhörigkeit
  - Zerebelläre Ataxie Zerebelläre Ataxie Kleinhirnerkrankungen
- Weitere Symptome:
  - Anämie
  - Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus
  - Kognitive Defekte
  - Kachexie
  - Kleinwuchs Kleinwuchs Kleinwuchs bei Kindern
  - Nephropathien
- In den meisten Fällen sporadisch auftretend (> 80 % der Patient*innen: singuläre mtDNA-Deletionen)
- Im MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) können Signalveränderungen in Thalamus Thalamus Thalamus, subkortikalem Marklager, Stammganglien Stammganglien Basalganglien (Stammganglien) und Hirnstamm Hirnstamm Hirnstamm, sowie eine zerebelläre und zerebrale Atrophie sichtbar sein.
Hereditäre Leber-Optikus-Neuropathie (englisches Akronym: LHON):
- Präsentiert sich in der Regel mit einer zunächst unilateralen, im Verlauf beidseitigen Optikusneuropathie (permanenter Sehverlust vorwiegend bei jungen Männern*)
- Krankheitsbeginn in der Regel zwischen dem 10. und 50. Lebensjahr
- Maternal vererbt (assoziiert mit mtDNA-Punktmutation)
- Weitere, seltene Symptome können sein:
  - Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter
  - Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien
  - Intelligenzminderung
  - Periphere Neuropathie
  - Kardiale Reizleitungsstörungen
- In der bildgebenden Diagnostik können zerebral sogenannte „white matter lesions“ auffallen und in der Liquordiagnostik liegen teilweise oligoklonale Banden vor.
Schwere Enzephalomyopathie im Säuglings- oder Kindesalter:
- Auftretend im Säuglings- oder Kleinkindalter
- Präsentiert sich häufig mit Enzephalomyopathie: Hypotonie Hypotonie Hypotonie, Enzephalopathie, Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter und/oder Ophthalmopathie
- Schlechte Prognose
Multisystemerkrankung (variable Kombination von Manifestationen, wobei das Leigh-Syndrom und die mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktatazidose und schlaganfallähnliche Episoden (MELAS) am häufigsten vorkommen):
- Leigh-Syndrom:
  - Subakute nekrotisierende Enzephalomyelopathie, oft im Säuglings- und Kleinkindalter
  - Pathologie: bilaterale, symmetrische nekrotisierende Läsionen mit schwammartigen Veränderungen in Basalganglien Basalganglien Basalganglien (Stammganglien), Thalamus Thalamus Thalamus, Hirnstamm Hirnstamm Hirnstamm und Rückenmark Rückenmark Rückenmark
- MELAS:
  - Unterschiedliche Grade von kognitiver Beeinträchtigung und Demenz Demenz Demenz: Schwerwiegende neurokognitive Störungen im Verlauf
  - Laktatazidose
  - Schlaganfallähnliche Episoden (Hemiparese, Hemianopsie Hemianopsie Die Sehbahn und Gesichtsfeldausfälle oder kortikale Blindheit) vor dem 40. Lebensjahr
  - Episoden oft begleitet von Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter, migräneartigem Kopfschmerz und epileptischen Anfällen
  - Innenohrschwerhörigkeit
  - Netzhautdystrophie
  - Pigmentretinopathie
  - Gastrointestinale Symptome
  - Kleinwuchs Kleinwuchs Kleinwuchs bei Kindern
  - Fokale Substanzdefekte (parieto-occipital) im MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT)
- Myoklonusepilepsie mit ausgefransten roten Fasern (MERRF):
  - Myoklonien (fokal und generalisiert)
  - Nachweis von RFF in der Muskelbiopsie
  - Epilepsie Epilepsie Epilepsie
  - Myopathie
  - Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien
  - Kleinwuchs Kleinwuchs Kleinwuchs bei Kindern
  - Muskuläre Belastungsintoleranz
  - Zerebelläre Atrophie im Schädel-MRT
- LHON
- Maternal vererbte Taubheit und Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus (englisches Akronym: MIDD)
- Neuropathie, Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien und Retinitis pigmentosa (NARP)
- Pearson-Syndrom ( sideroblastische Anämie Sideroblastische Anämie Sideroblastische Anämie und Pankreasdysfunktion)
Coenzym Q10 (CoQ10)-Defizienz:
- Coenzym Q10 ist ein wichtiger Elektronenträger, Antioxidans und ein wichtiger Faktor bei der DNA-Reparatur und der Zellmembranregulation.
- Mitochondriale Störungen führen zu reduzierten CoQ10-Spiegeln.
- Erkrankungsalter variabel (frühe Kindheit bis zur 7. Lebensdekade)
- Kann nur mit proximaler Muskelschwäche auftreten (isolierte Myopathie)
- Kann auch Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien, Enzephalomyopathie und nephrotisches Syndrom Nephrotisches Syndrom Nephrotisches Syndrom beinhalten
- > 15 involvierte Gene bekannt

Kearns-Sayre syndrome (KSS):
Patient mit bilateraler Ptosis
Bild: „Bilateral ptosis“ von Department of Pediatric Neurology, Ghaem Medical Center, Mashhahd University of Medical Sciences, Mashhad, Iran. Lizent: CC BY 3.0

Clinical features of the MERRF mutation — Kearns-Sayre syndrome (KSS):
Patient mit bilateraler Ptosis
Bild: „Bilateral ptosis“ von Department of Pediatric Neurology, Ghaem Medical Center, Mashhahd University of Medical Sciences, Mashhad, Iran. Lizent: CC BY 3.0

Diagnostik

Anamnese und körperliche Untersuchung:
- Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter bis zu 3 Generationen, einschließlich Todesfällen bei Neugeborenen oder Kindern
- Familiäre Bedingungen der maternalen Vererbung
- Neurologische Untersuchung
Besonderheiten der mtDNA-Diagnostik:
- Homoplasmie oder Heteroplasmie
- Heteroplasmiegrad gibt den Anteil mutierter mtDNA an und kann sich im Verlauf ändern.
- Ab einem gewissen Schwellenwert des Heteroplasmiegrades (überwiegend Vorhandensein der mutierten mtDNA) kommt es zu einem Abfall der Energiesynthese, was in Funktionsstörungen und somit in Symptomen resultieren kann.
Labordiagnostik:
- Differenzialblutbild
- Metabolische Diagnostik
- CK
- CK-MB
- Laktat (in Ruhe und unter Belastung)
- Harnsäure
- HbA1c
- Aminosäuren
- Liquordiagnostik (umfasst Laktat, Pyruvat Pyruvat Glykolyse, Aminosäuren und 5-Methyltetrahydrofolat)
- Quantitative und qualitative organische Säuren im Urin
Molekulargenetische Diagnostik: Bei klassischer Präsentation (z. B. LHON) können zunächst genetische Untersuchungen durchgeführt werden (Einzelfallentscheidung).
- Southern Blot
- Real-time PCR
- mtDNA-Deletionsscreening (aus Muskelgewebe Muskelgewebe Arten von Muskelgewebe)
Muskelbiopsie:
- Mitochondriale Akkumulation in der subsarkolemmalen und intermyofibrillären Region der Muskelfasern
- Mitochondrien vermehren sich, um die fehlende Energieproduktion auszugleichen.
- In Gomori-Trichom-Färbung: Mitochondrien sind als rote Fasern vor blauem Hintergrund (zackige rote Fasern) zu sehen.
- In der Succinatdehydrogenase (SDH)- Färbung wird die mitochondriale Proliferation als blaue Fasern sichtbar.
Zusätzliche Untersuchungen je nach Begleitsymptomatik:
- Elektrokardiographie Elektrokardiographie Normales Elektrokardiogramm (EKG)
- Echokardiographie (transthorakal)
- Elektromyographie
- Bildgebende Verfahren:
  - Schädel-MRT
  - Schädel-CT
- Ophtalmologische Untersuchung (mit Fundoskopie)

Modified Gomori trichrome stain showing several ragged red fibers — Muskelbiopsie bei einem Patienten mit typischen Merkmalen einer mitochondrialen Enzephalomyopathie, Laktatazidose und Schlaganfall-ähnlichen Episoden (MELAS):
Modifizierte Gomori-Trichrom-Färbung mit mehreren RRF (Pfeile)
Bild : „*Modified Gomori trichrome stain*“ von Abu-Amero KK, Al-Dhalaan H, Bohlega S, Hellani A, Taylor RW. Lizenz: CC BY 2.0 , bearbeitet von Lecturio.

Ragged blue fibres — Muskelbiopsie bei einem Patienten mit typischen Merkmalen einer mitochondrialen Enzephalomyopathie, Laktatazidose und Schlaganfall-ähnlichen Episoden (MELAS):
Modifizierte Gomori-Trichrom-Färbung mit mehreren RRF (Pfeile)
Bild : „*Modified Gomori trichrome stain*“ von Abu-Amero KK, Al-Dhalaan H, Bohlega S, Hellani A, Taylor RW. Lizenz: CC BY 2.0 , bearbeitet von Lecturio.

Therapie

Keine kurative Therapiemöglichkeit
Hauptsächlich symptomatisch
Wenn möglich regelmäßige Bewegung (aerogenes Konditionstraining)
Ernährungsberatung (kalorisch ausgewogen, mehrere kleine Mahlzeiten täglich)
Meiden kataboler Zustände
Physiotherapie und Ergotherapie
Humangenetische Beratung
Ausstellung eines Notfallpasses für Muskelkranke
Abhängig von der individuellen Symptomatik:
- Ggf. Atemunterstützung:
  - Für Patient*innen mit assoziierten Atembeschwerden
  - Nichtinvasive Maßnahmen (z. B. kontinuierlicher positiver Luftdruck (CPAP))
  - In einigen Fällen ist eine Tracheotomie Tracheotomie Grundlegende Verfahren erforderlich.
- Augenärztliche und audiologische Untersuchung und ggf. Therapie
- Kardiologische Untersuchung
- Behandlung eines eventuell vorliegenden Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus
- Logopädie bei Dysphagie Dysphagie Dysphagie
- Konventionelle Therapie bei epileptischen Anfällen (Vermeidung von Valproat aufgrund sekundärer L-Carnithin-Defizienz)
- Schnelle Fiebersenkung und adäquate Flüssigkeitssubstitution bei fieberhaften Infekten
Pharmakologische Therapie:
- Idebenon (einziges zugelassenes Arzneimittel): indiziert bei LHON ab dem 12. Lebensjahr
- Ggf. Verabreichung von: Thiamin, Vitamin E Vitamin E Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen, Succinat, Folinsäure, Vitamin C Vitamin C Wasserlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen, Niacin (Einzelfallabwägung)
- Vermeiden bestimmter Medikamente (z. B. Statine Statine Statine, Valproat, Barbiturate, Tetracycline Tetracycline Tetracycline, Aminoglykoside Aminoglykoside Aminoglykoside, Ringer-Laktat-Infusionen, Biguanide, antiretrovirale Medikamente, etc.)
Gentherapie ist Forschungsgegenstand in Bezug auf die Therapie in Zukunft

Differentialdiagnosen

Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter bei Kindern: treten auf, wenn eine unkontrollierte übermäßige synchrone neuronale Aktivität im Gehirn auftritt, die plötzliche vorübergehende Veränderungen der motorischen Funktionen, Empfindungen, des Verhaltens oder des mentalen Status verursacht. Die Diagnose hängt von einer gründlichen Anamnese, körperlichen Untersuchung und EEG-Befunden ab. Die meisten Kinder, die einen Anfall erleiden, erholen sich ohne Folgeerscheinungen. Es werden verschiedene Typen beobachtet, darunter tonisch, myoklonisch und atonisch. Die Prognose hängt von der ursprünglichen Ursache und dem Vorliegen einer zugrunde liegenden neurologischen Pathologie ab.
Friedreich-Ataxie Friedreich-Ataxie Friedreich-Ataxie: autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, welche durch progressive spinozerebelläre Degeneration gekennzeichnet ist. Die Friedreich-Ataxie Friedreich-Ataxie Friedreich-Ataxie zeigt sich in der Regel im 1.–2. Lebensjahrzehnt mit progressiver Gangataxie, Schwäche, Tremor, Dysarthrie, Dysphagie Dysphagie Dysphagie, hypertropher Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich und/oder Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus. Patient*innen werden letzten Endes bettlägerig. Die Diagnose wird durch Gentests bestätigt, die eine Trinukleotid-Repeat-Expansion im FXN -Gen zeigen. Die Behandlung ist unterstützend, und die meisten Patient*innen sterben im 4. oder 5. Lebensjahrzehnt an einer Herzerkrankung.
Myotone Syndrome: Gruppe heterogener Erbkrankheiten, die hauptsächlich die Muskulatur betreffen. Myotone Dystrophie, eine Trinukleotid/Tetranukleotid-Repeat-Expansionsstörung, ist die relevanteste Störung in dieser Gruppe. Verschiedene Typen können sich anhand Muskelschwächen, Myotonien und Myalgien präsentieren. Betroffene Patient*innen können sich auch mit Katarakten, kardialen Reizleitungsstörungen und Insulinresistenz vorstellen. Eine Muskelbiopsie und genetische Untersuchungen sind wegweisend bei der Diagnostik.

Quellen

Ahuja A. S. (2018). Understanding mitochondrial myopathies: a review. Peer J 6:e4790. https://doi.org/10.7717/peerj.4790
O’Ferrall, E. (2021). Mitochondrial structure, function and genetics. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/mitochondrial-structure-function-and-genetics (Zugriff am 14.06.2021)
O’Ferrall, E (2021). Mitochondrial myopathies: clinical features and diagnosis. In J. F. Dashe (Ed.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/mitochondrial-myopathies-clinical-features-and-diagnosis (Zugriff am 25.03.2021)
O’Ferrall, E. (2021). Mitochondrial myopathies: treatment. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/mitochondrial-myopathies-treatment (Zugriff am 14.06.2021)
C. Kornblum et al. AWMF Leitlinie „Mitochondriale Erkrankungen“ In. Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. AWMF-Registernummer: 030/049. https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/030-049l_S1_Mitochondriale-Erkrankungen_2021-02_01.pdf (Zugriff am 02.10.2022)