Kryptokokkose/ Cryptococcus

Die Kryptokokkose ist eine opportunistische Pilzinfektion, die durch die Cryptococcus-Spezies verursacht wird. Die wichtigsten Erreger beim Menschen sind C. neoformans und C. gattii. Cryptokokkus neoformans findet sich in der Regel im Taubenkot und wird durch das Einatmen von Staub aus kontaminiertem Boden erworben. Die Mehrheit der betroffenen Patient*innen ist immungeschwächt. Besonders betroffen sind Patient*innen mit AIDS AIDS HIV-Infektion und AIDS, chronischer Corticosteroideinnahme und Organtransplantationen. Der wichtigste Virulenzfaktor ist die antiphagozytäre Kapsel des Erregers, welche aus sich wiederholenden Kapselpolysaccharid-Antigenen besteht. Die Infektion betrifft in der Regel die Lunge Lunge Lunge: Anatomie und äußert sich als einzelne Läsionen im Lungenparenchym oder als Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung). Die Infektion kann sich auf das Gehirn und die Meningen, die Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, die Knochen Knochen Aufbau der Knochen und die Organe ausbreiten. Als Therapie steht im Rahmen einer Kryptokokkenmeningitis Amphotericin B und Flucytosin Flucytosin Flucytosin, Griseofulvin und Terbinafin zur Verfügung, gefolgt von Fluconazol. Die Kryptokokkose ist eine AIDS-definierende Erkrankung, die in der Regel mit einer CD4-Zellzahl von < 100 Zellen/μL einhergeht.

Aktualisiert: 23.06.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Allgemeine Merkmale des Cryptococcus

Eigenschaften

  • Morphologie: runde oder ovale, stark eingekapselte Hefe (kein dimorpher Pilz!)
    • 5-10 µm im Durchmesser
    • Variable Kapseldicke: kann > 50 % des Hefedurchmessers betragen
  • Merkmale:
    • Obligat aerob
    • Urease positiv
    • Nachweis durch Tusche-, Methenaminsilber- und Mucicarmin-Färbungen möglich

Klinisch relevante Arten

  • Gattung Cryptococcus : über 50 Arten bekannt
  • Für den Menschen pathogene Arten: C. neoformans und C. gattii
  • C. neoformans als wichtigstes pathogenes Mitglied der Gattung

Formen der Erkrankung

Epidemiologie

Inzidenz

  • Deutliche Zunahme der Inzidenz der Kryptokokkose zwischen 1981 und 1992 aufgrund der AIDS-Epidemie
  • Entwicklung und Einsatz von Kortikosteroiden → verbesserte Überlebensraten der Patient*innen → Anstieg der Inzidenz
  • Globale Inzidenzrate: 1 Million jährlich
  • In DE: Jährlich ca. 50 bis 60 Personen in Behandlung
  • Die meisten der gemeldeten Fälle traten bei AIDS-Patient*innen auf:
    • Etwicklung einer Kryptokokken-Infektion bei etwa 7-15 % der AIDS-Patient*innen → AIDS-definierende Erkrankung
    • Rückgang der Inzidenz in den letzten 20 Jahren dank der Fortschritte bei der antiretroviralen Therapie

Morbidität und Mortalität

  • Etwa 120.000 bis 234.000 Todesfälle pro Jahr weltweit
  • Drastische Verbesserung der Mortalität durch den Einsatz von Amphotericin B
  • 14 % Mortalitätsrate trotz Therapie mit Amphotericin B + Flucytosin Flucytosin Flucytosin, Griseofulvin und Terbinafin

Pathogenese

Infektiöser Prozess

  • Reservoirs:
    • Erreger zum Großteil in mit altem Vogelkot kontaminierter Erde lokalisiert
    • Zum Teil auch in morschem Holz und Baumhöhlen
  • Übertragung: Einatmung der Hefesporen aus kontaminierte Erde
  • Pathogenität und Krankheitsverlauf:
    • Ablagerung der Sporen in den Alveolen → Phagozytierung durch Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems
    • Keine Erkennung des Erregers durch Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems aufgrund der kräftigen Kryptokokken-Polysaccharidkapsel → Keine Aktivierung von Leukozyten
    • Glucuronoxylomannan und Glucuronoxylomannogalactan (zusammen als GXM bezeichnet):
      • Bestandteile der Kapsel
      • Hochgradig immunsuppressiv
    • C. neoformans und C. gattii: Produktion der Phenoloxidase
      • ↑ Produktion von Melanin
      • Anreicherung von Melanin in der Zellwand → Verhinderung von Angriffen des Wirtsimmunsystems
  • Immunkompetente Menschen: Infektion meistens selbstlimitierend
  • Immungeschwächte Menschen:
    • Infektion der primären Eintrittspforte → Ausbreitung durch eine hämatogene Dissemination
    • Eindämmung der Infektion durch das geschwächte Immunsystem → im Verlauf aufgrund eines geschwächten Immunstatus Reaktivierung des Primärherds

Risikofaktoren des Wirtes

Der wichtigste Risikofaktor für eine Infektion ist ein geschwächtes Immunsystem. In abnehmender Häufigkeit sind die folgenden Erkrankungen am häufigsten mit einer Infektion verbunden:

Klinik

Allgemeine Erkenntnisse

Das klinische Bild variiert je nach Lokalisation der Infektion und dem Immunstatus des Wirtes:

  • Bei immunkompetenten Personen: Infektion häufig im Verlauf asymptomatisch und selbstlimitierend
  • Pulmonale Infektion am häufigsten, gefolgt von einer ZNS-Infektion
  • Disseminierten Infektion: andere Stellen im Körper betroffen

Pulmonale Kryptokokkose

  • Stark variable Verläufe: Asymptomatischer Verlauf bei bis zu 30 % der immunkompetenten Personen
  • Leichte bis mittelschwere Symptome:
    • Fieber Fieber Fieber
    • Unwohlsein
    • Husten mit spärlichem Auswurf
    • Thoraxschmerzen
    • Hämoptysen (selten)
  • Häufige radiologische Befunde: einzelne oder mehrere knotige Läsionen
    • Gut definiert
    • Nicht verkalkt
  • In schweren Fällen: ARDS ARDS Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) (Acute Resperiratory Distress Syndrome)

Kryptokokkus-Meningitis/Meningoenzephalitis

  • Wichtigste klinische Manifestation der Kryptokokkeninfektion und häufigster Ort einer hämatogenen Dissemination
  • Die häufigste ZNS-Mykose bei immungeschwächten Patient*innen:
    • 90 % der Fälle bei Patient*innen mit AIDS AIDS HIV-Infektion und AIDS
    • AIDS-definierender Zustand: CD4-Zellzahl < 100 Zellen/µl
  • Schleichender Beginn der Symptome:
    • Entwicklung der Symptome im Verlauf von Wochen bis Monaten nach der Erstinfektion
    • Kopfschmerzen als häufigstes Symptom
    • Veränderter mentaler Status
    • Photophobie
    • Verhaltensänderungen
    • Übelkeit und/oder Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
    • Meningismus
    • Fokale neurologische Defizite
      • Typischerweise augen- oder gesichtsbezogen
      • Entstehung eher in einem späteren Stadium
  • Patient*innen mit geschwächtem Immunsystem:
    • Minimale oder unspezifische Symptome möglich
    • Fieber Fieber Fieber oft nicht vorhanden oder nur schwach ausgeprägt

Kutane Kryptokokkose

Kutane Kryptokokkose

Kutane Kryptokokkose: Papulonoduläre Läsionen (einige mit Krusten und nabelartigem Zentrum) befinden sich im Gesicht und auf dem oberen Rücken. Die Kryptokokkeninfektion wird in dem Gewebe der Hautläsionen bestätigt.

Bild: “Disseminated cryptococcosis with cutaneous involvement in an immunocompetent patient” von Gabriely Lessa Sacht et al. Lizenz: CC BY 4.0

Diagnostik

Labordiagnostik

  • Infektion außerhalb des ZNS:
    • Arten der Infektion:
      • Pulmonal: Sputum, bronchopulmonale Lavage, Pleuraflüssigkeit
      • Kutan: Haut-/Gewebeproben
    • Tests:
      • Anfärbung von Hefe mit Farbstoffen (Kapsel wird sichtbar)
      • Kultur auf Staib-Agar
      • Serum-Kryptokokken-Antigen (CrAg) durch Latex-Agglutination, Enzym-Immunoassays oder Lateral-Flow-Assay → Hohe Sensitivität des Antigentests!
  • Kryptokokken-Meningitis/Meningoenzephalitis:
    • Lumbalpunktion mit vorausgehender kranieller Bildgebung (Ausschluss eines erhöhten Hirndruckes)
    • Liquoruntersuchungen und Kultur:
      • Tuschefleck mit “Heiligenschein”
      • Erhöhtes Eiweiß
      • Niedriger oder normaler Blutzucker
      • Liquor: CrAg-positiv

Bildgebende Verfahren

  • Röntgen-Thorax und CT-Thorax:
    • Variation des Röntgen-Thorax Befund je nach Ausmaß und Erscheinungsbild:
    • CT-Befund: Genauere Details einsehbar → bei Verdacht auf Pulmonale Kryptokokkose bei immungeschwächten Patient*innen
  • Kranielle Bildgebung:
    • Vor einer Lumbalpunktion obligate Durchführung eines CT oder MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns
    • Besonders wichtig bei Patient*innen mit fokalen neurologischen Defiziten oder Papillenödem (Suche nach Ursachen für erhöhten Hirndruck)
    • MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) bei der Erkennung von Hirnläsionen wesentlich sensitiver als ein CT:
      • Einzelne oder multiple fokale Raumforderungen
      • Granulome
      • Gelatinöse Pseudozysten (d. h. charakteristische “Seifenblasenläsionen”)

Therapie

Allgemeine Prinzipien

  • Gezielte Behandlung der Lunge Lunge Lunge: Anatomie und des ZNS (am häufigsten betroffene Lokalisationen)
  • Bei Kryptokokkeninfektionen ohne pulmonaler oder neuronaler Beteiligung → disseminierte Infektion (eine Infektion an einer einzelnen Stelle auch möglich)
  • Abwägen der Optionen anhand des Immunstatus des Wirts und dem Ort der Infektion:
    • Therapieansatz bei einer ZNS-Infektion:
      • Induktion: 5-Flucytosin + Amphotericin B für mindestens 2 Wochen
      • Konsolidierung: Fluconazol für 8 Wochen
      • Erhaltung: Fluconazol (niedrigere Dosis) für 12 Monate nach der Diagnose
    • Fluconazol: 6-12 Monate
    • Bei bestimmten Bevölkerungsgruppen oder Situationen Alternativen erwägen
  • Überwachung des Pilzwachstums während der Behandlung einer ZNS-Infektion durch wiederholte Liquoranalysen

Therapieansatz

  • Immunkompetent:
    • Pulmonale Infektion (keine ZNS-Infektion):
      • Leichte pulmonale Symptome oder lokale Infektion (keine diffusen Infiltrate): Fluconazol für 6-12 Monate
      • Schwere pulmonale Symptome (diffuse pulmonale Infiltrate): s.h. Therapieansatz ZNS-Infektion
    • ZNS-Infektion oder disseminierte Infektion (≥ 2 nicht zusammenhängende Stellen): s.h. Therapieansatz ZNS-Infektion
  • Immungeschwächt:
    • Behandlung bei allen AIDS-Patient*innen obligat
    • Aufschub der antiretrovirale Therapie bis zum Beginn der ersten Kryptokokken-Behandlung (sonst Gefahr eines Immunrekonstitutionellen inflammatorischen Syndroms (IRIS)).
    • Leichte pulmonale Infektion: Fluconazol 6-12 Monate
    • ZNS-Infektion, schwere Pulmonale Infektion oder disseminierte Infektion: s.h. Therapieansatz ZNS-Infektion
  • Senkung des intrakraniellen Drucks:
    • Tägliche Lumbalpunktion bis zur Asymptomatik
    • Lumbale oder ventrikuläre Drainagen
Tabelle: Behandlung von Kryptokokken-Infektionen
Zustand Behandlung
ZNS-Infektion Amphotericin B + Flucytosin Flucytosin Flucytosin, Griseofulvin und Terbinafin, gefolgt von einer Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie
Immunkompetente Personen und immunsupprimierte Personen mit leichter pulmonalen Infektion (lokal) Fluconazol
Immunkompetente und immunsupprimierte Personen mit schwerer pulmonaler Infektion Behandlung s.h. ZNS-Infektion
Immunkompetente und immunsupprimierte Personen mit extrapulmonaler, nicht zerebraler Infektion (≥ 2 nicht zusammenhängende Lokalisationen) Behandlung s.h. ZNS-Infektion

Prävention

  • Antiretrovirale Therapie für Patient*innen mit AIDS AIDS HIV-Infektion und AIDS
  • Routinetest auf CrAg bei neu diagnostizierten HIV-Infizierten (CD4-Zellzahl ≤ 100 Zellen/µl) ohne Anzeichen einer Meningitis Meningitis Meningitis:
    • Positiver Test → Liquordiagnostik
    • Behandlung einer isolierten, serumpositiven Kryptokokken-Antigenämie ohne Meningitis Meningitis Meningitis wie eine lokale pulmonale Infektion
    • Keine Empfehlung einer routinemäßigen primär antimykotische Prophylaxe bei CrAg-negativen Patient*innen, unabhängig von der CD4-Zellzahl:
      • Unklarer Überlebensvorteil durch Prophylaxe
      • Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
      • Potenzial für die Entstehung von Arzneimittelresistenzen

Differentialdiagnosen

  • Opportunistische Mykosen: eine Gruppe von Infektionen, die bei Patient*innen mit geschwächtem Immunsystem auftreten (insbesondere bei Personen mit einer CD4-Zellzahl < 200 Zellen/μL). Gesunde Menschen mit einem normalen Immunsystem sind in der Regel nicht betroffen. Die allgemeinen Anzeichen und Symptome können denen der Kryptokokkose ähnlich sein. Anamnese, Mikroskopie und Kultur von Sputum oder BAL zur Identifizierung spezifischer Erreger können helfen, Pilzinfektionen zu unterscheiden.
  • Tuberkulose Tuberkulose Tuberkulose (TB): eine Infektionskrankheit, die durch Bakterien des Mycobacterium Mycobacterium Mykobakterien tuberculosis-Komplexes verursacht wird. Wie die Kryptokokkose befällt auch die Tuberkulose Tuberkulose Tuberkulose in der Regel die Lunge Lunge Lunge: Anatomie, kann aber auch auf andere Körperteile übergreifen. Sowohl die Tuberkulose Tuberkulose Tuberkulose als auch die Kryptokokkose sind mit einer Latenzzeit verbunden und können mit ähnlichen Anzeichen und Symptomen auftreten. Die Exposition einer Person in einer Umgebung mit hoher Tuberkuloseprävalenz (Gesundheitswesen, Obdachlosenunterkünfte usw.)kann hinweisend sein. Eine CD4-Zellzahl von < 300 Zellen/μL ist typischerweise mit TB verbunden, während < 200 Zellen/μL für eine Kryptokokkose sprechen. Die Diagnose wird mit einem Tuberkulin-Hauttest, Bluttests, einer Sputumkultur und einer pulmonalen Bildgebung gestellt.
  • Histoplasmose Histoplasmose Histoplasmose/Histoplasma capsulatum: eine durch Histoplasma Histoplasma Histoplasmose/Histoplasma capsulatum capsulatum verursachte Infektion. Wie die Kryptokokkose ist auch die Histoplasmose Histoplasmose Histoplasmose/Histoplasma capsulatum eine Pilzinfektion, die durch die Inhalation von Hefesporen erworben wird und vor allem bei Kontakt mit kontaminierter Erde durch immungeschwächten Personen auftritt. Im Gegensatz zur Kryptokokkose wird die Histoplasmose Histoplasmose Histoplasmose/Histoplasma capsulatum mit Fledermauskot in Verbindung gebracht (zusätzlich zum Vogelkot). Die Symptome können unspezifisch sein oder einer Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung) entsprechen. Auch die Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion kann betroffen sein. Die Diagnose kann durch Pilzkulturen oder Urin/Serum-Antigentests gestellt werden. Falls vorhanden, kann eine Biopsie einer Hautläsion mit Kultur und Histologie zur Differenzierung beitragen.
  • Blastomykose Blastomykose Blastomykose/ Blastomyces dermatitidis: eine Lungenerkrankung, die durch das Einatmen der Sporen von Blastomyces verursacht wird. Die Patient*innen können eine Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung) oder eine disseminiert-extrapulmonale Erkrankung entwickeln. Anders als bei der Kryptokokkose ist die Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion der häufigste Lokalisation der Infektion. Eine frühere Exposition in den Regionen der Großen Seen, des Ohio River Valley und des Mississippi River Valley kann gegeben sein, da Blastomyces in diesen Regionen endemisch ist. Die Diagnose wird durch Kulturen und Bildgebung gestellt.

Quellen

  1. Buchanan, K. L. & Murphy, J. W. (1998). What makes Cryptococcus neoformans a pathogen? Emerg Infect Dis 4, 71-83.
  2. Cox, G., Perfect, J. (2021). Microbiology and epidemiology of Cryptococcus neoformans infection. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/microbiology-and-epidemiology-of-cryptococcus-neoformans-infection (Zugriff am 9. Juni 2021).
  3. Cox, G., Perfect, J. (2021). Cryptococcus neoformans infection outside of the central nervous system. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/cryptococcus-neoformans-infection-outside-the-central-nervous-system (Zugriff am 10. Juni 2021).
  4. Cox, G., Perfect, J. (2021).Cryptococcus neoformans: Treatment of meningoencephalitis and disseminated infection in HIV seronegative patients. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/cryptococcus-neoformans-treatment-of-meningoencephalitis-and-disseminated-infection-in-hiv-seronegative-patients (Zugriff am 9. Juni 2021).
  5. Cryptococcosis: NIH. Cryptococcosis | NIH. (n.d.). https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/adult-and-adolescent-opportunistic-infection/cryptococcosis?view=full . (Zugriff am 10. Juni 2021).
  6. Mada, P. (2021). Cryptococcosis: Practice Essentials, Background, Pathophysiology. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/215354-overview#a1 (Zugriff am 9. Juni 2021).
  7. Mada, P.K., Jamil, R.T., Alam, M.U. (2020). Cryptococcus. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK431060/
  8. Revankar, S. (2019).Cryptococcus. Merck Manuals. https://www.merckmanuals.com/professional/infectious-diseases/fungi/cryptococcosis?query=cryptococcus#v36860800 (Zugriff am 9. Juni 2021).
  9. Robert Koch Insitut. Kryptokokkose. Zuletzt Aktualisiert am 04.03.2020. https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/P/Pilzinfektionen/Kryptokokkose.html (Zugriff am 17. Oktober 2022).
  10. Robert Koch Institut. Volker Rickerts.Ilka McCormick Smit. Jasmin Gerkrath. Kryptokokkose: Molekulare Epidemiologie und Pathogenese. Zuletzt Aktualisiert am 25.02.2022. https://www.rki.de/DE/Content/Institut/OrgEinheiten/Abt1/FG16/Kryptokokkose_molekulare_Epidemiologie_und_Pathogenese.html (Zugriff am 17. Oktober).

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Simon Veiser

Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

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Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

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Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

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Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

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