X-chromosomale Hypophosphatämie

Überblick

Definition

Die X-chromosomale Hypophosphatämie (XLH) ist eine seltene genetische Erkrankung des Knochenstoffwechsels, die mit einer pathologisch stark erhöhten renalen Phosphatausscheidung und daraus resultierender Hypophosphatämie einhergeht. Die Lebensqualität der Patient*innen ist in der Regel stark eingeschränkt. Folgen der Erkrankung im Kindesalter können Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis, Wachstumsstörungen und Deformitäten der Extremitäten sein.

Epidemiologie

• Die X-chromosomal vererbte Variante ist die häufigste Variante der hereditären hypophosphatämischen Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis
  • Andere Formen sind extrem selten:
    • Autosomal-dominant
    • Autosomal-rezessiv
  • In der Regel familiär auftretend, in einigen Fällen jedoch auch sporadisch
  • In jedem 5. Fall liegt eine de-novo-Mutation des PHEX-Gens vor.
• Prävalenz: 1:20000 Neugeborene

Ätiologie

• Inaktivierende Mutationen im PHEX-Gen (Phosphat-regulierendes Gen mit Homologie zu Endopeptidasen auf dem X-Chromosom)
• X-chromosomale Vererbung
• Hypophosphatämie wird verursacht durch erhöhte Spiegel des Fibroblasten-like growth factor 23 (FGF23, endokriner Hauptregulator des Phosphathaushalts)

Pathophysiologie

• Durch zwei Mechanismen wird der Phosphathaushalt mittels FGF23 und seinem Ko-Aktivator alpha-Klotho reguliert.
  • Hemmung der Phosphatabsorption durch Reduktion von Natriumphosphat-Co-Transportern im proximalen Tubulus der Niere
  • Verminderung der 25-Hydroxyvitamin-D-1-alpha-Hydroxylase-Aktivität führt zu einer indirekten Verringerung der intestinalen Vitamin-D-Resorption, sowie zu einer Unterdrückung der Bildung von aktivem Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen
• Mithilfe dieser Mechanismen kann der Körper durch FGF23 auf beispielsweise Wachstums-bedingten, hohen Phosphatbedarf reagieren
• Hauptquelle für FGF23 sind Osteozyten Osteozyten Knochenentwicklung und Ossifikation
• Phosphat Phosphat Elektrolyte spielt eine entscheidende Rolle bei:
  • Wachstum und Entwicklung
  • Knochenbildung
  • Säure-Basen-Homöostase
  • Zellmetabolismus
• Phosphat Phosphat Elektrolyte kommt im menschlichen Körper sowohl in organischer als auch in anorganischer Form vor:
  • 85 % des Phosphats im Knochen Knochen Aufbau der Knochen sind als Calciumphosphat an Calcium gebunden, das für strukturelle Festigkeit sorgt.
  • 14 % des Phosphats sind auf zellulärer Ebene als Bestandteil von Lipiden, Proteinen, Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren sowie Stoffwechsel- und Signalwegen vorhanden.
  • 1 % des Phosphats ist im Serum und in der extrazellulären Flüssigkeit vorhanden.
• Wenn Phosphat Phosphat Elektrolyte für die Homöostase benötigt wird, wird es in der Regel durch Knochenabbau gewonnen.
• Für Säuglinge und Kinder sind hohe Phosphatspiegel erforderlich, um eine ausreichende Skelettmineralisierung aufrechtzuerhalten, sodass es bei einer Hypophosphatämie zu Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis kommen kann.
• Eine durch Phosphat Phosphat Elektrolyte regulierte Apoptose von Knorpelzellen in den Wachstumsfugen ist bei Kindern essenziell für Knochenmineralisation und Längenwachstum der Knochen Knochen Aufbau der Knochen.
  • Wachstumsfugen der langen Röhrenknochen sind vulnerabel hinsichtlich Phosphatmangel
  • Hypophosphatämie kann hier zu einer Anhäufung von Osteoid und Knorpelzellen an den Metaphysen führen, was als Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis bezeichnet wird.

Klinik und Diagnostik

Klinik

Das klinische Erscheinungsbild von XLH kann von asymptomatisch bis schwer symptomatisch variieren. Die meisten der typischen Symptome spiegeln die Hypophosphatämie wider und können sowohl skelettal als auch extraskelettal auftreten. Da der Phosphatmangel auf den kindlichen Knochen Knochen Aufbau der Knochen andere Auswirkungen hat als auf den adulten, sind auch die Symptome in der Regel unterschiedlich.

Symptome bei Kindern und Jugendlichen:

• Pathologische Verbreiterung der Wachstumsfugen
• Hemmung der Knochenmineralisation ( Osteomalazie Osteomalazie Osteomalazie und Rachitis)
  • Minderung der mechanischen Resistenz
  • Deformitäten der Beine mit Beginn des Laufens (ca. 12. Lebensmonat) sind häufig das erste Symptom.
• Hemmung des Längenwachstums der Knochen Knochen Aufbau der Knochen
• Hinderung einer physiologischen Beinachsenentwicklung
• Torsionsdeformitäten
• Muskelschmerzen
• Muskelsteifheit
• Kleinwuchs Kleinwuchs Kleinwuchs bei Kindern
• Wirbelsäulendeformitäten (z. B. Spinalkanalstenose Spinalkanalstenose Spinalkanalstenose)
• Parodontitis durch hypomineralisiertes Dentin Dentin Anatomie der Zähne
• Tiefstand der Kleinhirntonsillen durch Dysregulation der Schädelossifikation: In 18 % der Fälle tritt eine Chiari-Malformation auf.
• 14 % der Patient*innen erleiden einen Hörverlust.

Symptome bei Erwachsenen

• Muskuloskelettale Symptome
• Schwäche und Ermüdbarkeit der Skelettmuskulatur Skelettmuskulatur Muskelphysiologie der Skelettmuskulatur: verursacht durch eine verringerte ATP-Synthese → oxidative Phosphorylierung als Folge der Hypophosphatämie
• Muskelschmerzen (z. B. verminderte Sprung- oder Greifkraft)
• Muskelsteifheit
• Einschränkung der Mobilität
• Gelenk- und Knochenschmerzen
• Entzündung Entzündung Entzündung von Sehnenansätzen
• Pseudofrakturen (typischerweise an den langen Röhrenknochen)
• Parodontitis durch hypomineralisiertes Dentin Dentin Anatomie der Zähne

Diagnostik

Eine frühzeitige Diagnosestellung ist für die Optimierung der Therapie essenziell.

Anamnese:

• Fälle von XLH in der Familie
• Therapierefraktäre Rachitiszeichen

Labordiagnostik:

• Verringertes Serumphosphat
• Moderat erhöhte ALP-Werte
• Inadäquat erhöhte Serum-FGF23 Spiegel (alters- und geschlechtsspezifische Referenzwerte beachten)
• Normales Serumkalzium
• PTH-Spiegel im oberen Normbereich
• Berechnung der tubulären maximalen Reabsorption von Phosphat Phosphat Elektrolyte (TmP/GFR)
• Genanalyse: Nachweis von pathogenen PHEX-Mutationen

Bildgebende Verfahren:

Eine radiologische Untersuchung sollte durchgeführt werden, um physiologische Verkrümmungen und Knochendysplasien auszuschließen:

• Insbesondere Durchführung eines Röntgen Röntgen Röntgen der langen Röhrenknochen
• Weitere mögliche Befunde:
  • Aufweitung der Metaphyse Metaphyse Aufbau der Knochen (Erlenmeyerkolben-Deformität)
  • „Rachitischer Rosenkranz“ auf dem Röntgenbild des Thorax: eine Reihe von wulstartigen Erhebungen an der Verbindung zwischen einer Rippe und ihrem Knorpel (vergrößerte costochondrale Gelenke), die einem Rosenkranz ähneln

Therapie und Überwachung

Die Behandlungsziele bestehen darin, Osteomalazie Osteomalazie Osteomalazie und Rachitis und Skelettdeformitäten sowie das Wachstum bei Säuglingen und die körperliche Aktivität bei Kindern zu verbessern und die Schmerzen zu lindern.

Therapie

• Möglichst frühzeitiger Beginn einer medikamentösen Therapie
• Konventionelle Therapie:
  • Orale Verabreichung von Phosphatsalzen
  • Gabe von aktivem Vitamin-D (Calcitriol, Alfacalcidol)
  • 3–6-mal tägliche Gaben erforderlich, da die Halbwertszeiten kurz sind
  • Engmaschige Kontrollen
  • Durch die erhöhte Phosphatzufuhr wird die FGF23-Synthese gesteigert.
  • Zu hohe Dosierungen können Hyperparathyreodismus oder Nephrokalzinose zur Folge haben.
  • Bei Erwachsenen nur in symptomatischen Fällen empfohlen
• Antikörpertherapie:
  • Monoklonaler Antikörper Burosumab
  • Bindet FGF23 und wirkt dadurch direkt auf den Pathomechanismus ein
  • Normalisierung der Phosphatausscheidung
  • Nicht in Kombination mit oralem Phosphat Phosphat Elektrolyte und aktivem Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen zu verabreichen
• Vermeiden antiresorptiver Medikamente ( Bisphosphonate Bisphosphonate Bisphosphonate, Denosumab Denosumab Weitere antiresorptive Medikamente)
• Orthopädische Betreuung
• Ggf. chirurgische Interventionen (z. B. Varus- und Valguskorrektur durch Hemiepiphysiodesen)
• Zahnärztliche Betreuung

Überwachung

• Multidisziplinäre Betreuung
• Regelmäßige klinische und radiologische Kontrolluntersuchungen
• Monitoring von Deformitäten besonders in der Wachstumsphase

Differentialdiagnosen

• Autosomal-dominante hypophosphatämische Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis : ein seltenes Syndrom, das durch renalen Phosphatabbau und Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis gekennzeichnet ist und der X-chromosomalen Form ähnelt, aber autosomal-dominant vererbt wird. Es gibt einen Anstieg von FGF23, ähnlich dem, der in der X-chromosomal vererbten Variante beobachtet wird. Dieser Anstieg ist jedoch uneinheitlich und der Serumphosphatspiegel kann von normalen Werten auf niedrige abfallen. Eisenmangel während der Menstruation Menstruation Menstruationszyklus und Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung kann einen Anstieg von FGF23 auslösen und zu einer Hypophosphatämie führen. Ungefähr die Hälfte der Patient*innen mit autosomal-dominanter hypophosphatämischer Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis zeigen ähnliche Symptome wie bei XLH in der frühen Kindheit, während andere erst in der Pubertät Pubertät Pubertät oder im frühen Erwachsenenalter Symptome zeigen. Die Behandlung der autosomal-dominanten hypophosphatämischen Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis ähnelt der von XLH.
• Autosomal-rezessive hypophosphatämische Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis (ARHR): eine Erkrankung ähnlich der X-chromosomalen und autosomal-dominanten Form, allerdings noch seltener. Mutationen wurden in 3 verschiedenen Genen beschrieben. Die autosomal-rezessive hypophosphatämische Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis zeigt sich im späten Säuglingsalter mit Hypophosphatämie, Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis und Osteomalazie Osteomalazie Osteomalazie und Rachitis. Diese Merkmale variieren und sind mutationsspezifisch und altersabhängig. Darüber hinaus entwickeln einige Patient*innen Osteosklerose Osteosklerose Morbus Paget der Knochen und Knochenwachstum, Nerventaubheit, Gesichts- und Zahnanomalien sowie Lernbehinderungen. Die Therapie von ARHR ist dem von XLH ähnlich.
• Hypophosphatämische Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis mit Hyperkalziurie (HRH): eine seltene autosomal-rezessive genetische Erkrankung, die entweder im Kindes- oder Erwachsenenalter auftreten kann. Die heterozygote Heterozygote Grundbegriffe der Genetik Form ist weniger schwer und zeigt sich mit leichter Hypophosphatämie, Hyperkalziurie und Nephrolithiasis Nephrolithiasis Nephrolithiasis ohne Knochenerkrankung. Die hypophosphatämische Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis mit Hyperkalziurie unterscheidet sich von XLH dadurch, dass die Hypophosphatämie nicht durch die FGF23-Aktivität vermittelt wird und die Beeinträchtigung auf den Phosphattransport beschränkt ist. Der Vitamin D-Spiegel im Serum ist normal. Die Behandlung erfordert eine engmaschige Überwachung, um erhöhten Calcitriol- und Phosphatspiegeln vorzubeugen.
• Fanconi-Syndrom: eine seltene autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die zu einer Störung der Absorptionsfunktion des proximalen Nierentubulus führt, was in Elektrolytstörungen, Hyperphosphatämie und Ausscheidung bestimmter Aminosäuren im Urin resultiert. Das klinische Erscheinungsbild kann sich in jedem Alter mit mehreren Symptomen manifestieren, darunter langsames Wachstum, Osteomalazie Osteomalazie Osteomalazie und Rachitis, Polyurie Polyurie Kaliumregulation durch die Niere, Dehydratation, Schwäche, Zittern und Müdigkeit. Die erworbene Form resultiert aus der Exposition gegenüber Chemikalien, Schwermetallen und Medikamenten oder aufgrund von Amyloidose Amyloidose Amyloidose und multiplem Myelom. Die Diagnose basiert auf dem klinischen Bild und den Laborergebnissen. Die Therapie umfasst die Behandlung der metabolischen Azidose mit Alkalitherapie.
• Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis und Osteomalazie Osteomalazie Osteomalazie und Rachitis: Erkrankungen, die auf eine verminderte Knochenmineralisierung zurückzuführen sind. Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis beeinflusst den Knorpel der epiphysären Wachstumsfugen bei Kindern, während Osteomalazie Osteomalazie Osteomalazie und Rachitis die Stellen des Knochenumsatzes bei Kindern und Erwachsenen beeinflusst. Rachitis Rachitis Osteomalazie und Rachitis zeigt sich häufig mit Skelettdeformitäten und Wachstumsanomalien. Die Diagnose wird auf der Grundlage einer Kombination aus klinischen Befunden, Labordiagnostik und Bildgebung gestellt. Die Behandlung erfolgt mit Vitamin D-, Kalzium- und Phosphorergänzung.
• Fibröse Knochendysplasie: eine seltene Erkrankung, bei der normaler Knochen Knochen Aufbau der Knochen durch fibröses, narbenartiges Gewebe ersetzt wird. Bei der fibröse Knochendysplasie handelt es sich um eine genetische Erkrankung, die eine Schwächung der Knochen Knochen Aufbau der Knochen und schließlich die Entwicklung von Knochenbiegungen und anderen Pathologien verursacht. Die Erkrankung ist nicht vererblich. Es gibt keine kurative Behandlung und die Therapie zielt darauf ab, Schmerzen zu kontrollieren und die Knochen Knochen Aufbau der Knochen zu stabilisieren.
• Tumorinduzierte Osteomalazie Osteomalazie Osteomalazie und Rachitis (osteogene Malazie): ein paraneoplastisches Syndrom, welches durch Knochenschmerzen, Muskelschwäche und Knochenbrüche gekennzeichnet ist. Osteogene Malazie tritt aufgrund hoher FGF23-Spiegel im Blut auf, die von mesenchymalen Tumoren sezerniert werden. Die Behandlung umfasst die Entfernung des Tumors, falls er lokalisiert werden kann, und die Ergänzung mit aktivem Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen und Phosphat Phosphat Elektrolyte.