Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie

Überblick

Entwicklung der Krebstherapie

Traditionelle Chemotherapie: Effekt sowohl auf Krebszellen als auch auf normale Zellen
Neben den klassischen antineoplastischen Medikamenten heute vermehrter Einsatz von neuen Krebsmedikamenten (zielgerichtete Therapien, englisches Akronym: „targeted therapies“)
- Das Ziel der Medikamente ist die Inhibition molekularer Veränderungen in den malignen Zellen, die als Treiber für das Fortschreiten der Erkrankung fungieren.
- Blockade des onkogenen Signalwegs mit weniger zytotoxischen Wirkungen auf normale Zellen

Zielgerichtete Krebstherapie

Interferenz mit spezifischen Molekülen von bestimmten Signalwegen des Krebszellwachstums und der -vermehrung
Verschiedene Blockademöglichkeiten: Verhinderung der Rezeptorbindung und der intrazellulären Bindung und Hemmung von Kinasen
Großteil der verfügbaren Therapien:
- Kleine Moleküle:
  - Verbindungen (mit Möglichkeit des Eindringens in Zellen) mit intrazellulären Zielen (z. B. Kinasen)
  - Durch Hemmung der Kinasen → Blockade der Aktivierung verschiedener Signalwege (wie z. B. bei Proteinkinase-Inhibitoren)
  - Meiste Medikamentennamen von Proteinkinasehemmern: Endung mit der Silbe „-ib“
- Monoklonale Antikörper:
  - Ziele außerhalb oder auf der Oberfläche von Zellen (z. B. Wachstumsfaktorrezeptoren oder Rezeptorliganden)
  - Namen von monoklonalen Antikörper-Medikamenten: Endung mit der Silbe „ -mab “

Schematische Darstellung der Inhibition von Rezeptor-Tyrosinkinasen:
Links zeigt das Bild den Aufbau des Rezeptors der Zelle. Auf der Zelloberfläche liegt die Ligandenbindungsdomäne und intrazellulär die Kinasedomäne (in diesem Bild Tyrosinkinase).
Rechts zeigt das Bild, wie ein monoklonaler Antikörper antineoplastisch über eine Antikörper-vermittelte Hemmung der Liganden-Bindungsdomäne wirkt. Kleine Moleküle, die in Zellen eindringen können, können die ATP-bindende Domäne (Tyrosinkinase) hemmen.
Bild von Lecturio

Proteinkinase-Inhibitoren

Proteinkinasen

Im menschlichen Genom Genom Grundbegriffe der Genetik: > 500 verschiedene Proteinkinasen
- Funktion der Proteinkinasen: Hinzufügen einer Phosphatgruppe zu Proteinsubstraten ( Serin Serin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren, Threonin oder Tyrosin)
- Nach der Phosphorylierung: Konformationsänderung des Proteins („Einschalten des Proteins“)
- Phosphatasen (Entfernung von Phosphat Phosphat Elektrolyte) = Umkehrung der Wirkung von Kinasen
Besondere Signaltransduktionskaskaden (z. B. BCR-ABL mit Tyrosin als Proteinsubstrat, RAF mit Serin Serin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren/Threonin); modulierende Aktivitäten sind:
- Zellproliferation
- Genexpression
- Metabolismus
- Membrantransport
- Apoptose
Konstitutive Expression von Kinasen → Onkogenese Onkogenese Karzinogenese, wie z. B. im RAS-RAF-MEK-ERK-Weg:
- Signalweg der Zellproliferation und -differenzierung
- Aktivierung bei vielen Krebsarten
- Regulierung der Signalübertragung = Einfluss auf das Krebswachstum
Proteinkinasehemmer:
- Blockierung der Wirkung von Proteinkinase-Enzymen (häufig überexprimiert in malignen Zellen)
- Hemmung von Proteinkinasen: ebenfalls Mechanismus von Arzneimitteln zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen

BCR-ABL-Kinase-Inhibitoren

Philadelphia-Chromosom-Translokation t(9;22) → BCR-ABL1-Fusionsgen
- Fusion und dadurch konstitutive Aktivierung von BCR-ABL → unkontrollierte Zellteilung → ↑ granulozytäre Produktion
- In CML
Tyrosinkinaseninhibitoren, z. B.:
- Imatinib
- 2. Generation:
  - Dasatinib
  - Nilotinib

**Tabelle: BCR-ABL-Kinase-Inhibitoren**
	Imatinib	Dasatinib	Nilotinib
Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Hemmung der BCR-ABL-Tyrosinkinase (dadurch Apoptose von BCR-ABL-positiven Zelllinien) Inhibition von c-KIT, PDGFR Imatinib: auch Hemmung des Stammzellfaktors
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Oral Hepatische Metabolisierung Ausscheidung: meist fäkal
Indikationen	CML Imatinib, Dasatinib: ALL (Ph+) Imatinib: Systemische Mastozytose CML GIST Dermatofibrosarcoma protuberans CEL MDS/MPS
Nebenwirkungen	Myelosuppression TLS Blutung Herz-Kreislauf-Ereignisse (Herzinsuffizienz) Ödeme Dermatologische Reaktionen (z.B. SJS, EM) GI-Irritation Nephrotoxizität Hepatotoxizität	Myelosuppression TLS Blutung Herz-Kreislauf-Ereignisse Ödeme Dermatologische Reaktionen Verlängertes QT Pulmonale Hypertonie Pulmonale Hypertonie Pulmonale Hypertonie	Myelosuppression TLS Blutung Herz-Kreislauf-Ereignisse Ödeme Verlängertes QT Elektrolytstörungen Hepatotoxizität
Kontraindikationen	Überempfindlichkeit gegen die Medikamente Nilotinib, Dasatinib: ↓ K, Mg Verlängertes QT

CEL: chronische eosinophile Leukämie
EM: Erythema multiforme
GIST: GI-Stromatumore
MDS/MPS: myelodysplastisches/myeloproliferatives Syndrom
PDGF: Thrombozyten-abhängiger-Wachstumsfaktor
Ph+: Philadelphia-Chromosom–positiv
SJS: Stevens-Johnson-Syndrom
TLS: Tumorlysesyndrom

BRAF-Kinase-Inhibitoren

BRAF:
- Protein in der RAF-Familie der Serin Serin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren/Threonin-Kinasen
- Wichtige Rolle bei der Vermittlung von Signalen von RAS an MEK und dadurch Zellproliferation
- Mutationen → anhaltende intrazelluläre Signalübertragung → Malignität
  - Bei 60 % der Melanome und 15 % der kolorektalen Karzinome
  - Dadurch erhöhtes Tumorüberleben und erhöhte Mobilität
Verwandte Wirkstoffe (Blockade der Aktivität von BRAF-Genvarianten):
- Vemurafenib
- Dabrafenib

**Tabelle: BRAF-Kinase-Inhibitoren**
	Vemurafenib	Dabrafenib*
Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Inhibition der Kinaseaktivität von mutiertem BRAF (einschließlich V600-Mutation)
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Oral Halbwertszeit: 57 Stunden (Vemurafenib), 8 Stunden (Dabrafenib) Ausscheidung: Fäkal
Indikationen	Melanom Melanom Melanom Erdheim-Chester-Krankheit	Melanom Melanom Melanom NSCLC Schilddrüsenkrebs
Nebenwirkungen	Herz-Kreislauf: verlängertes QT, Bluthochdruck Kutane Malignitäten Uveitis Uveitis Uveitis Dermatologische Reaktionen Hepatotoxizität Nephrotoxizität Pankreatitis Pankreatitis Akute Pankreatitis Fibroproliferative Erkrankungen Strahlensensibilisierung	Herz-Kreislauf: Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich, verlängertes QT Kutane Malignitäten Uveitis Uveitis Uveitis Dermatologische Reaktionen Fieberreaktionen Blutung ↑ Glukose VTE
Kontraindikationen	Überempfindlichkeit gegen die Medikamente

*Die Kombination mit Trametinib führt zu einer stärkeren Hemmwirkung.
NSCLC: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
VTE: venöse Thromboembolie

MEK-Inhibitoren

Mitogen-aktivierte extrazelluläre Kinasen (MEKs) = Serin-Threonin-Kinasen mit Beteiligung am mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalweg
Aktivierung von MAPK bei Melanomen
Inhibitoren:
- Trametinib (als 1. zugelassen)
- Cobimetinib
- Binimetinib
- Selumetinib

**Tabelle: MEK-Inhibitoren**
	Trametinib	Cobimetinib
Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Hemmung der MEK-Aktivierung und Kinase-Aktivität
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Oral Primär Deacetylierung Kein Substrat von CYP-Enzymen Halbwertszeit: 4–5 Tage Ausscheidung: Fäkal	Oral Hepatische Metabolisierung Halbwertszeit: 44 Stunden Ausscheidung: Fäkal
Indikationen	Melanom Melanom Melanom NSCLC Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom Schilddrüsenkarzinom	Melanom Melanom Melanom
Nebenwirkungen	Myelosuppression Hepatotoxizität Kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinsuffizienz, ↓ LVEF) Dermatologische Reaktionen Blutung Hautkrebs Fieberreaktionen ↑ Glukose Kolitis, GI-Perforation Okular: Netzhautablösung Netzhautablösung Netzhautablösung (Amotio/Ablatio retinae) VTE	Myelosuppression Hepatotoxizität Kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinsuffizienz, ↓ LVEF) Dermatologische Reaktionen Blutung Hautkrebs Okular: Netzhautablösung Netzhautablösung Netzhautablösung (Amotio/Ablatio retinae), Retinopathie
Kontraindikationen	Überempfindlichkeit gegen die Medikamente

LVEF: linksventrikuläre Ejektionsfraktion
NSCLC: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
VTE: venöse Thromboembolie

JAK-Inhibitoren

Janus-assoziierte Kinasen (JAKs) = Vermittler von Signalen zwischen Zellen, Zytokinen und Wachstumsfaktoren bei der Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese und Immunantwort
- Interaktion des Rezeptors mit einem Zytokin Zytokin Erworbene Immunantwort oder Wachstumsfaktor → Aktivierung von JAKs → Tyrosinphosphorylierung → Aktivierung von Signaltransduktoren und -aktivatoren der Transkription (STATs)
- Translokation der STATs in den Zellkern → Transkription von Effektorgenen → dadurch Proliferation, Differenzierung, Migration, Apoptose und Zellüberleben
Inhibitoren:
- Ruxolitinib (1. Klasse)
- Wirkstoffe ohne antineoplastische Indikationen:
  - Baricitinib
  - Tofacitinib (zugelassen für entzündliche Erkrankungen wie Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa Colitis ulcerosa und rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis)

**Tabelle: JAK-Inhibitoren**
	Ruxolitinib	Barcitinib
Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Hemmung des JAK-Signalwegs
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Oral Halbwertszeit: 3–6 Stunden (Ruxolitinib), 12 Stunden (Baricitinib) Hepatische Metabolisierung Ausscheidung: meist über den Urin
Indikationen	Polyzythämia vera Myelofibrose Graft-versus-Host-Krankheit Graft-versus-Host-Krankheit Transfusionsreaktionen (akut)	Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis
Nebenwirkungen	Myelosuppression Schwere Infektionen ↑ Leberenzyme Hautkrebs ↑ Lipide Lipide Fettsäuren und Lipide	Myelosuppression Schwere Infektionen (einschließlich TB) ↑ Leberenzyme Hautkrebs ↑ Lipide Lipide Fettsäuren und Lipide ↑ Thromboserisiko GI-Perforation
Kontraindikationen	Überempfindlichkeit gegen die Medikamente

JAK: Janus-assoziierte Kinasen

Cyclin-abhängige Kinase (CDK)-Inhibitoren

CDKs = Serin Serin Synthese nicht-essenzieller Aminosäuren/Threonin-Proteinkinasen mit Vermittlung von Signalübertragungen im Verlauf des Zellzyklus Zellzyklus Zellzyklus (G0/G1 zur S-Phase) und somit Beeinflussung der Zellproliferation
Komplex aus Cyclin D und CDK → Phosphorylierung des Retinoblastom-Genproteins (RB1) → dadurch Induktion von S-Phase-Genen
Unangemessene Zellzyklusprogression → Tumorgenese
Arzneimittelklasse mit der Endung „-ciclib“
Inhibitoren:
- Palbociclib
- Abemaciclib
- Ribociclib

**Tabelle: CDK-Inhibitoren**
	Palbociclib	Abemaciclib
Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	CDK-Inhibitor; Hemmung des Fortschreitens des Zellzyklus Zellzyklus Zellzyklus und dadurch Arrest in der G1-Phase
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Oral Halbwertszeit: ca. 30 Stunden (Palbociclib), ca. 18 Stunden (Abemaciclib) Hepatische Metabolisierung Ausscheidung: Fäkal
Indikationen	Brustkrebs Brustkrebs Mammakarzinom (Brustkrebs) im fortgeschrittenen Stadium
Nebenwirkungen	Myelosuppression Lungentoxizität ↑ Leberenzyme	Myelosuppression Lungentoxizität ↑ Leberenzyme Thromboembolie Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö)
Kontraindikationen	Überempfindlichkeit gegen die Medikamente

Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren

BTKs beteiligt am Überleben, Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von B-Zellen B-Zellen B-Zellen
Hemmung von BTK zur Behandlung von B-Zell-Malignomen
Inhibitoren:
- Ibrutinib (1. Generation)
- Acalabrutinib (2. Generation, mit höherer Selektivität für BTK)

**Tabelle: BTK-Inhibitoren**
	Ibrutinib	Acalabrutinib
Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Hemmung von BTK und dadurch reduzierte B-Zell-Proliferation und Tumorwachstum
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Oral Halbwertszeit: 4–6 Stunden (Ibrutinib), 1 Stunde (Acalabrutinib) Hepatische Metabolisierung Ausscheidung: Fäkal
Indikationen	Graft-versus-Host-Krankheit Graft-versus-Host-Krankheit Transfusionsreaktionen (chronisch) CLL/SLL Mantelzell-Lymphom Marginalzell-Lymphom Waldenström Makroglobulinämie	CLL/SLL Mantelzell-Lymphom
Nebenwirkungen	Myelosuppression Herz-Kreislauf-Effekte (Arrhythmien, Bluthochdruck) Blutung Schwere Infektionen Sekundäre Malignome Nierentoxizität TLS	Myelosuppression Herz-Kreislauf-Effekte (Arrhythmien) Blutung Schwere Infektionen Sekundäre Malignome ↑ Leberenzyme
Kontraindikationen	Überempfindlichkeit gegen die Medikamente

SLL: kleines lymphatisches Lymphom
TLS: Tumorlysesyndrom

Anaplastische Lymphomkinase (ALK)-Inhibitoren

Anaplastische Lymphomkinase = Tyrosinkinase mit Überexpression in bestimmten Tumoren, wie z. B. nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom Lungenkarzinom Lungenkarzinom (NSCLC)
Möglichkeit des Gens ALK zur Bildung von Fusionsgenen und somit onkogener Treiber
- ALK-NPM-Fusionsgen → Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL)
- EML4-ALK-Fusionsgen → in einigen NSCLC
Inhibitoren:
- Crizotinib
- Alectinib
- Ceritinib

**Tabelle: ALK-Inhibitoren**
	Crizotinib	Alectinib	Ceritinib
Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Hemmung von ALK und Blockade der Proliferation und des Überlebens von ALK-positiven Tumoren
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Oral Halbwertszeit: 42 Stunden Hepatische Metabolisierung Ausscheidung: Fäkal	Oral Halbwertszeit: ca. 33 Stunden Hepatische Metabolisierung Ausscheidung: Fäkal	Oral Halbwertszeit: 41 Stunden Hepatische Metabolisierung Ausscheidung: Fäkal
Indikationen	NSCLC (ALK-positiv), metastasiert Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALK-positiv)
Nebenwirkungen	Kardiovaskuläre Toxizität ( Bradykardie Bradykardie Bradyarrhythmien, verlängertes QT) Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö), Übelkeit und Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter Hepatotoxizität Lungentoxizität
Kontraindikationen	Überempfindlichkeit gegen die Medikamente

Wachstumsfaktor-Rezeptor-Inhibitoren

Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR)-Inhibitoren

EGFR:
- Teil der ErbB-Familie von Wachstumsfaktorrezeptoren mit einer wichtigen Rolle beim Wachstum und der Differenzierung von Epithelzellen
- Überexpression in einigen Krebsarten
- Ligandenbindung an die extrazelluläre Domäne von EGFR → intrazelluläre Signalgebung (intrazelluläre Domäne mit Tyrosinkinase) und Kreuzphosphorylierung, dadurch:
  - Zellwachstum
  - Angiogenese
  - Invasion und Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung
Monoklonale Antikörper-Inhibitoren von EGFR:
- Erkennen der extrazellulären Domäne von EGFR:
  - Blockierung der Ligandenbindung
  - Rekrutierung von Immunzellen zum Erzeugen einer Immunantwort
- Antikörper:
  - Cetuximab
  - Panitumumab
Protein-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKIs) von EGFR:
- Eindringen in Tumorzellen und Hemmung von EGFR-Tyrosinkinase
- Inhibitoren:
  - Gefitinib
  - Inhibitoren der 2. Generation: Erlotinib, Afatinib
  - Inhibitoren der 3. Generation: Osimertinib (für NSCLC)

**Tabelle: Monoklonale Antikörper der EGFR-Bindung**
	Cetuximab	Panitumumab
Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Monoklonale Antikörper mit Bindung der extrazellulären Domäne von EGFR Anschließende Blockade der ligandenabhängigen Aktivierung von Rezeptorkinasen Mutationen in KRAS (Teil der EGFR-Signalkaskade): ↓ Wirkung von Cetuximab
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	IV Halbwertszeit: 5 Tage	IV Halbwertszeit: 7,5 Tage
Indikationen	Metastasiertes kolorektales Karzinom (KRAS-Wildtyp) Cetuximab: Kopf- und Halsplattenepithelkarzinome
Nebenwirkungen	Hautausschlag Hautausschlag Generalisierte und lokalisierte Exantheme (Akneiform) Pruritus Kopfschmerzen Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö) ↓ Mg Interstitielle Lungenerkrankung Herzstillstand
Kontraindikationen	Überempfindlichkeit gegen die Medikamente oder deren Bestandteile

**Tabelle: Protein-Tyrosinkinase-Inhibitoren von EGFR**
	Afatinib	Erlotinib	Gefitinib
Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Inhibitor der EGFR-Tyrosinkinase
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Oral (↓ Absorption mit fetthaltigen Mahlzeiten) Halbwertszeit: 37 Stunden Minimaler enzymatischer Stoffwechsel Ausscheidung: Fäkal	Oral (↑ Absorption mit Nahrung) Halbwertszeit: 36 Stunden Hepatische Metabolisierung Ausscheidung: Fäkal	Oral Halbwertszeit: 48 Stunden Hepatische Metabolisierung Ausscheidung: Fäkal
Indikationen	NSCLC (mit Mutationen)	NSCLC (mit Mutationen) Pankreaskarzinom (fortgeschritten)	NSCLC (mit EGFR-Mutationen)
Nebenwirkungen	Hautausschlag Hautausschlag Generalisierte und lokalisierte Exantheme Anorexie, Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö) Linksventrikuläre Dysfunktion Interstitielle Lungenerkrankung Hepatotoxizität Nephrotoxizität Erlotinib: Warfarin-Antikoagulans-Aktivität
Kontraindikationen	Überempfindlichkeit gegen die Medikamente oder deren Bestandteile

EGFR: Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors
NSCLC: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR)-Inhibitoren

Angiogener Wachstumsfaktor
Wichtig bei Tumoren mit Notwendigkeit einer intakten Gefäßstruktur zum Wachstum
Verschiedene Wege und Mittel zur Hemmung des VEGFR-Signalwegs:
- Direkte Inhibitoren der VEGFR-Tyrosinkinase oder VEGF-TKIs:
  - Sorafenib (Multikinasehemmer)
  - Pazopanib (Multikinasehemmer)
  - Sunitinib
- Monoklonale Antikörper gegen den VEGF-Liganden:
  - Bevacizumab
  - Ramucirumab
- VEGF-Falle = löslicher Rezeptor aus extrazellulären Domänen von VEGFR (Bindung des VEGF-Liganden und somit ↓ Signalisierung): Ziv-Aflibercept

**Tabelle: Inhibitoren des VEGFR-Signalweges**
	Bevacizumab	Ziv-Aflibercept	Sorafenib
Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Monoklonaler Antikörper gegen VEGF-Liganden	Rekombinantes Fusionsprotein als Falle	Hemmung von VEGFR-Tyrosinkinasen (und auch PDGF)
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	IV (in der Krebstherapie) Halbwertszeit: 20 Tage bei Erwachsenen	IV Halbwertszeit: ca. 6 Tage	Oral Halbwertszeit: 1–2 Tage Hepatische Metabolisierung
Indikationen	Fortgeschrittenes Zervixkarzinom Zervixkarzinom Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs) Metastasiertes CRC Metastasiertes HCC Rezidiv GBM NSCLC Eierstock-, Eileiter-, Peritonealkarzinom RCC	Metastasiertes CRC	Fortgeschrittenes HCC Fortgeschrittenes RCC
Nebenwirkungen	Myelosuppression Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie Herzinsuffizienz Blutung GI-Perforationen ↑ Arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. TIA TIA Transitorische ischämische Attacke (TIA), Schlaganfall) Wundheilungskomplikationen Proteinurie Bevacizumab: ↑ Kardiotoxizität von Anthrazyklinen
Kontraindikationen	Überempfindlichkeit gegen das Medikament Unbehandelte ZNS-Metastasen	Keine	Überempfindlichkeit gegen das Medikament Vermeiden der Anwendung mit Carboplatin und Paclitaxel (bei Lungenkarzinom Lungenkarzinom Lungenkarzinom) durch toxische Wirkungsverstärkung durch Sorafenib

CRC: kolorektales Karzinom
GBM: Glioblastom
HCC: hepatozelluläres Karzinom
NSCLC: nicht kleinzelliges Lungenkarzinom
PDGF: Thrombozyten-assoziierter-Wachstumsfaktor
RCC: Nierenzellkarzinom
TIA: transiente ischämische Attacke
VEGFR: vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor-Rezeptor

Inhibitoren des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2)

HER2: auch bekannt als Neu oder ErbB2
Überexpression → intrazelluläre Tyrosinkinase-Aktivierung → onkogene Signalübertragung
Überexprimiertes HER2: bei bis zu 30 % der Brustkrebserkrankungen
Monoklonale Antikörper gegen HER2/Neu:
- Trastuzumab
- Pertuzumab
TKI: Lapatinib

**Tabelle: HER2-Inhibitoren**
	Trastuzumab	Pertuzumab	Lapatinib
Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Monoklonaler Antikörper mit Bindung von HER2 (extrazelluläre Domäne)		Dual-Kinase-Inhibitor (Hemmung von EGFR und HER2)
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	IV Halbwertszeit: ca. 5,8 Tage	IV Halbwertszeit: 18 Tage	Oral Hepatische Metabolisierung Halbwertszeit: ca. 24 Stunden Ausscheidung: Fäkal
Indikationen	Mammakarzinom Mammakarzinom Mammakarzinom (Brustkrebs) Magenkarzinom Magenkarzinom Magenkarzinom	Mammakarzinom Mammakarzinom Mammakarzinom (Brustkrebs)	Mammakarzinom Mammakarzinom Mammakarzinom (Brustkrebs)
Nebenwirkungen	Kardiotoxizität: Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich Lungentoxizität Nierentoxizität Dermatologische Reaktionen Geburtsfehler	Kardiotoxizität Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö) Geburtsfehler	Kardiotoxizität Hepatotoxizität Lungentoxizität Myelosuppression (mit Capecitabin) Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö) Dermatologische Reaktionen
Kontraindikationen	Überempfindlichkeit gegen die Medikamente

Thrombozyten-assoziierte-Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR)-Inhibitoren

„Platelet-Derived Growth Factors“ (PDGFs) = Bindung des Rezeptors und Aktivierung der Rezeptor-Proteinkinasen
- Wichtig für das Überleben und die Proliferation mesenchymaler Zellen
- Erleichterung des Krebswachstums durch dysfunktionale Signalübertragung und Angiogenese
TKIs (Inhibitoren mit PDGFR-Aktivität):
- BCR-ABL-Kinase-Inhibitoren: Imatinib, Dasatinib, Nilotinib
- VEGFR-Kinase-Inhibitoren: Sunitinib, Sorafenib
Monoklonaler Antikörper gegen PDGFR: Olaratumab
- Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik: Bindung von PDGFRɑ, Blockade der Rezeptoraktivierung und der Signalübertragung
- Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik: IV, mit einer Halbwertszeit von ungefähr 11 Tagen
- Indikation: Weichteilsarkom
- Nebenwirkungen:
  - Neutropenie Neutropenie Neutropenie, Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
  - Übelkeit, Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter, Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö)
  - Infusionsbedingte Reaktionen
  - Teratologisch
- Kontraindikation: Überempfindlichkeit gegen das Medikament

PARP-Inhibitoren

Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)

Ein Produkt der DNA-Reparatur-Genen
Katalyse des Transfers von ADP-Ribose auf Zielproteine (Prozess namens PARylierung)
Beteiligung an:
- Basenexzisionsreparatur und Nukleotidexzisionsreparatur
- Transkription und Zellzyklusregulation
Hemmung von PARP → ↓ Reparaturfähigkeit → Tumorzell-Apoptose und ↑ Empfindlichkeit der Zellen gegenüber anderen Chemotherapeutika (z. B. Alkylantien)

Inhibitoren von PARP

Olaparib
Rucaparib
Niraparib

**Tabelle: PARP-Inhibitoren**
	Olaparib	Rucaparib	Niraparib
Pharmakodynamik Pharmakodynamik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	PARP-Inhibitor
Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakokinetik und Pharmakodynamik	Oral Metabolisierung durch CYP3A Halbwertszeit: ca. 15 Stunden Ausscheidung: urinal und fäkal	Oral Lebermetabolismus (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2) Halbwertszeit: 26 Stunden Ausscheidung: urinal und fäkal	Oral Überwindung der Blut-Hirn-Schranke Blut-Hirn-Schranke Nervensystem: Histologie Stoffwechsel: CYP3A4 Halbwertszeit: 36 Stunden Ausscheidung: urinal und fäkal
Indikationen	Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom Ovarialkarzinom Ovarialkarzinom Metastasiertes Mammakarzinom Mammakarzinom Mammakarzinom (Brustkrebs) Metastasiertes Pankreaskarzinom Metastasiertes Prostatakarzinom Prostatakarzinom Prostatakarzinom	Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom Ovarialkarzinom Ovarialkarzinom Metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom Prostatakarzinom Prostatakarzinom	Eierstock-, Eileiter- oder primäres Peritonealkarzinom
Häufige Nebenwirkungen	Myelosuppression Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter Sekundäre Malignität
Nebenwirkungen	Lungentoxizität Thromboembolische Ereignisse	Ödeme ↑ Cholesterin Cholesterin Cholesterinstoffwechsel	Herz-Kreislauf-Effekte ( Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie) Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
Kontraindikationen	Überempfindlichkeit gegen das Medikament	Keine	Überempfindlichkeit gegen das Medikament

Weitere zielgerichtete Therapien, Immuntherapien und verschiedene Wirkstoffe

BCL2-Inhibitoren

Beteiligung der BCL2-Proteinfamilie an der Steuerung des programmierten Zelltods (Apoptose)
- Antiapoptotische Proteine Proteine Proteine und Peptide mit BH1- und BH2-Domänen
- Proapoptotische Proteine Proteine Proteine und Peptide mit BH3-Domäne
Förderung von antiapoptotischen Proteinen → erhöhtes Zellüberleben, wie z. B. bei CLL mit Nachweis von BCL2-Überexpression
Inhibitoren: Venetoclax
- 1. in der Klasse
- BH3-Mimetikum
- Wirkung auf die BCL2-Interaktion → ↓ Hemmwirkung auf proapoptotische Proteine Proteine Proteine und Peptide → Apoptose von Krebszellen
- Indikationen:
  - CLL
  - AML

CD20-Inhibitoren

CD20 = Zelloberflächenantigen in B-Zellen B-Zellen B-Zellen und Nachweis in 90 % der B-Zell-Neoplasien
Monoklonale Antikörper-Bindung an CD20 und Initiierung der B-Zell-Lyse über komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) und antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC)
Inhibitoren:
- Rituximab Rituximab Immunsuppressiva
- Ofatumumab
- Obinutuzumab
Indikationen:
- CLL
- Non-Hodgkin-Lymphom

Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren

Beteiligung des Hedgehog-Signalwegs an Zellwachstum und -differenzierung
Assoziation von Mutationen in den Komponenten des Signalwegs mit Basalzellkarzinom Basalzellkarzinom Basalzellkarzinom (unkontrollierte Proliferation von Basalzellen in der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion)
Hemmstoffe = Bindung von Proteinkomponenten und somit Hemmung der Hedgehog-Signaltransduktion
Inhibitoren:
- Vismodegib
- Sonidegib
- Glasdegib
Indikation: Basalzellkarzinom Basalzellkarzinom Basalzellkarzinom
Nebenwirkungen: Geburtsfehler, dermatologische Toxizität

Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Immuncheckpoints = Kontrolle des Immunsystems (z. B. T-Zellen T-Zellen T-Zellen) gegen die Schädigung von normalen Zellen
Bei aktivierten Checkpoints: Entzug der Tumorzellen aus der Immunüberwachung
Durch diese Medikamente Proliferation und Aktivierung von Effektor-T-Zellen Effektor-T-Zellen Zellen des erworbenen Immunsystems möglich durch Hemmung der Immun-Checkpoints:
- „Programmed cell death 1“ (PD-1)
- Zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA4)
Inhibitoren:
- Anti-CTLA4-Antikörper:
  - Ipilimumab
  - Tremelimumab
- Anti-PD-1-Antikörper: Nivolumab
Indikationen:
- Kolorektales Karzinom
- Hepatozelluläres Karzinom Hepatozelluläres Karzinom Hepatozelluläres Karzinom (HCC) und Lebermetastasen (HCC)
- Malignes Pleuramesotheliom
- Melanom Melanom Melanom
- NSCLC
- Nierenzellkarzinom Nierenzellkarzinom Nierenzellkarzinom
- Nivolumab auch bei Urothelkarzinom, Hodgkin-Lymphom Hodgkin-Lymphom Hodgkin-Lymphom und Magenkarzinom Magenkarzinom Magenkarzinom
Nebenwirkungen: immunvermittelte Wirkungen (z. B. Nephritis, Pneumonitis)

mTOR-Inhibitoren

Beteiligung des mTOR-Signalwegs an der Regulierung des Zellwachstums, des Stoffwechsels und der Immunzelldifferenzierung
- Bei einigen Tumoren abnormale Aktivierung des Signalwegs
- Hemmung der Aktivität der mTOR-Serin/Threonin-Kinase durch die Wirkstoffe
- Hemmung und dadurch Zellzyklusarrest → verringerte Zellproliferation
- Wirkstoffe auch mit antiangiogene Effekten
Verwandte Wirkstoffe (Rapamycin-Analoga (Rapalogs)) und Indikationen:
- Everolimus:
  - Nierenzellkarzinom Nierenzellkarzinom Nierenzellkarzinom
  - Verhinderung der Transplantatabstoßung
  - Tuberöse Sklerose-assoziierte partielle epileptische Anfälle, renales Angiomyolipom und subependymales Riesenzell-Astrozytom
  - Neuroendokrine Tumoren
  - Mammakarzinom Mammakarzinom Mammakarzinom (Brustkrebs)
- Temsirolimus: Nierenzellkarzinom Nierenzellkarzinom Nierenzellkarzinom
- Sirolimus:
  - Lymphangioleiomyomatose
  - Verhinderung der Transplantatabstoßung
Nebenwirkungen:
- Schwere Infektionen
- Lungentoxizität
- Angioödem Angioödem Angioödem
- ↑ Lipide Lipide Fettsäuren und Lipide
- Sekundärmalignome

Proteasom-Inhibitoren

Proteasomen = Komplexe zum Abbau von Proteinen in Peptide Peptide Proteine und Peptide
- Einfluss auf verschiedene Signalwege
- Wichtiger antineoplastischer Effekt = Abbau von Faktor Kappa B (NF-κB) (gebunden an IκB)
- Eindringen von NF-κB in den Zellkern unter zellulärem Stress → Genaktivierung des Zellüberlebens
- Abbau von IκB in Proteasomen zur NF-κB-Freisetzung
- Durch die Hemmung von Proteasomen → erhöhte Apoptose und verringertes Überleben von Krebszellen
Inhibitoren:
- Bortezomib
- Carfilzomib
- Ixazomib
Indikationen:
- Multiples Myelom Multiples Myelom Multiples Myelom
- Bortezomib auch bei Mantelzell-Lymphom
Nebenwirkungen:
- Kardiotoxizität
- Myelosuppression
- Hepatotoxizität
- Neuropathie
- Thrombotische Mikroangiopathie
- Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom (TLS)

Thalidomid und Lenalidomid

Ursprünglich Absetzung von Thalidomid wegen Teratogenität und Dysmelie
Immunmodulierende Aktivität (↓ Tumornekrosefaktor Tumornekrosefaktor Tumornekrosefaktor (TNF) ɑ, ↑ natürliche Killerzellen Killerzellen Lymphozyten und Interleukin-2) und antiangiogene Wirkung
Wirkstoffe und Indikationen:
- Thalidomid:
  - Multiples Myelom Multiples Myelom Multiples Myelom
  - Erythema nodosum Erythema nodosum Erythema Nodosum leprosum
- Lenalidomid:
  - Follikuläres Lymphom
  - Mantelzell-Lymphom
  - Marginalzell-Lymphom
  - Multiples Myelom Multiples Myelom Multiples Myelom
  - Myelodysplastisches Syndrom Myelodysplastisches Syndrom Myelodysplastische Syndrome

L-Asparaginase

Wachstum von Leukämiezellen nur in Anwesenheit von exogenem Asparagin
L-Asparaginase = Enzym des Serum-Asparagin-Abbaus (Deamidierung von Asparagin zu Asparaginsäure und Ammoniak)
Indikation: ALL
Nebenwirkungen:
- Hepatotoxizität
- Blutung
- ↑ Glukose
- ↑ Lipide Lipide Fettsäuren und Lipide

Vergleich nicht-traditioneller antineoplastischer Medikamente

**Tabelle: Nicht-traditionelle antineoplastische Medikamente**
Medikament	Aktivität
Proteinkinasehemmer: BCR-ABL-Inhibitoren BRAF-Inhibitoren MEK-Inhibitoren JAK-Inhibitoren CDK-Inhibitoren BTK-Inhibitoren ALK-Inhibitoren	Hemmung der Wirkung von Proteinkinase-Enzymen
Wachstumsfaktor-Rezeptor-Inhibitoren: EGFR-Inhibitoren VEGFR-Inhibitoren HER2/Neu-Inhibitoren PDGFR-Inhibitoren	Monoklonale Antikörper mit Bindung der extrazellulären Domäne und Ligandenblockierung Kleine Moleküle mit Hemmung der Kinaseaktivität
PARP-Inhibitoren	↓ DNA-Reparaturfähigkeit
BCL2-Inhibitoren	Förderung der Apoptose von Krebszellen (in Abhängigkeit von diesem Signalweg)
CD20-Inhibitoren	Zelloberflächenantigenbindung und Initiierung der B-Zell-Lyse
Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren	Proteinkomponentenbindung und Hedgehog-Signaltransduktion, ↓ Zellproliferationshemmung (bei Basalzellkarzinom Basalzellkarzinom Basalzellkarzinom)
Immun-Checkpoint-Inhibitoren	Immun-Checkpoints (CTLA4, PD-1)-Hemmung und dadurch Aktivierung und Proliferation von T-Zellen T-Zellen T-Zellen
mTOR-Inhibitoren	Hemmung der mTOR-Kinase-Aktivität und dadurch reduzierte Proteinsynthese, Zellproliferation und Angiogenese
Proteasom-Inhibitoren	Blockieren der Proteasomaktivität und somit Unterbrechung der Signalübertragung sowie Erhöhung der zellulären Apoptose
Asparaginase	Reduktion von Asparagin im Serum und somit Nährstoffreduktion von Leukämiezellen
Thalidomid	Immunmodulator Antiangiogenese

Quellen

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Cohen, S., Reddy, V. (2021). Janus kinase inhibitors for rheumatologic and other inflammatory disorders: Biology, principles of use and adverse effects. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/janus-kinase-inhibitors-for-rheumatologic-and-other-inflammatory-disorders-biology-principles-of-use-and-adverse-effects (Zugriff am 07.10.2021)
Katzung, B.G., et al. (Eds.). (2021). Cancer chemotherapy. Chapter 54 of Katzung & Trevor’s Pharmacology: Examination & Board Review, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=3058&sectionid=255307933
Sausville, E.A., Longo, D.L. (2018). Principles of cancer treatment. Chapter 69 of Jameson, J, et al. (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2129&sectionid=192014984
Thomson, R.J., Moshirfar, M., Ronquillo, Y. (2021). Tyrosine kinase inhibitors. StatPearls. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/book,s/NBK563322/
Wellstein, A., Giaccone, G., Atkins, M.B., Sausville, E.A. (2017). Pathway-targeted therapies: monoclonal antibodies, protein kinase inhibitors, and various small molecules. Chapter 67 of Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., & Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172487438
National Cancer Institute. (2021). Targeted cancer therapies. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies/targeted-therapies-fact-sheet