Angeborenes Immunsystem: Barrieren und humorale Mechanismen

Das Immunsystem des Menschen wird in angeborene und adaptive Immunantworten unterteilt. Die angeborene Immunantwort ist die erste Schutzinstanz gegen eine Vielzahl von Krankheitserregern, darunter Bakterien, Pilze, Viren und Parasiten. Im Grunde genommen der gleichen Art und Weise gibt es eine angeborene Immunität bei allen mehrzelligen Organismen. Die angeborene Immunantwort wird innerhalb von Minuten bis Stunden nach einer Infektion aktiviert, wodurch die Mikrobeninvasion bereits im Anfangsstadium eingedämmt wird. Jeder Erreger hat spezifische Komponenten, die von Pattern-recognition Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren (Englisches Akronym: PRRs) erkannt werden. Nach der Identifizierung einer mikrobiellen Invasion wirken humorale Komponenten des Immunsystems (einschließlich des Komplementsystems und Zytokinen) zusammen mit zellulären Komponenten, um eine Zellrekrutierung zu bewirken, die gezielte mikrobielle Abtötung durchzuführen oder Phagozytose zu induzieren. Alle Schritte folgen dem Ziel, den Erreger zu eliminieren. Antimikrobielle Mechanismen bei der Phagozytose sind die Übersäuerung und Nutzung reaktiver Sauerstoffspezies. Der Prozess endet mit der Zerstörung der Bedrohung bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der immunologischen Homöostase. Die angeborene Immunabwehr ist wichtig bei der Aktivierung des adaptiven Immunsystems.

Aktualisiert: 10.07.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Immunsystem

Das Immunsystem ist für die Abwehr (Immunität) eindringender Krankheitserreger, die von Viren bis hin zu Parasiten reichen, zuständig. Seine Bestandteile sind durch Blut- und Lymphkreislauf miteinander verbunden.

Es gibt zwei sich überschneidende Komponenten:

  • Angeborene Immunität (unspezifisch)
  • Adaptive Immunität (spezifische Antigenerkennung):
    • Zellvermittelte Immunität: adaptive Reaktion in Zellen/Geweben, an denen die T-Zellen T-Zellen T-Zellen beteiligt sind
    • Humorale Immunität: adaptive Reaktion in Körperflüssigkeiten („humoral“) mit Beteiligung von B-Zellen B-Zellen B-Zellen und Immunglobulinen

Angeborene versus adaptive Immunität

Tabelle: Angeborene versus adaptive Immunität
Angeborenes Immunsystem angeborenes Immunsystem Zellen des angeborenen Immunsystems Adaptives Immunsystem
Genetik Genetik Grundbegriffe der Genetik Kodierung in der Keimbahn Genveränderungen, die die Lymphozytenentwicklung beeinflussen
Immunantwort Unspezifisch Hochspezifisch
Zeitpunkt der Reaktion Sofort (Minuten bis Stunden) Entwickelt sich im Laufe der Zeit
Gedächtnisreaktion Keine Reagiert bei Antigenerkennung schnell mit Gedächtnis-Antwort
Erregererkennung PRRs wie Toll-like Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren (Englisches Akronym: TLRs) erkennen PAMPs
Komponenten
*Mediatoren mit Funktion für das adaptive Immunsystem

Bestandteile des angeborenen Immunsystems

Angeborene Immunantwort

  • Barrieren:
    • Erste Verteidigungslinie (mechanisch, chemisch und biologisch)
    • definieren und begrenzen Körperoberflächen
    • Sezernieren Substanzen, um Krankheitserreger zu entfernen oder zu reduzieren
  • Erkennung von Mikroorganismen: Das angeborene System erkennt Pathogene mittels:
    • Pattern-recognition Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren (Englisches Akronym: PRRs): Proteine Proteine Proteine und Peptide, die körpereigenes von fremdem Material unterscheiden und für Mikroorganismen spezifische Komponenten erkennen:
      • Pathogen-Associated Molecular Patterns (Englisches Akronym: PAMPs): Strukturen, die unter mikrobiellen Spezies typisch sind
      • Damage-associated Molecular Patterns (Englisches Akronym: DAMPs), auch Alarmine genannt: körpereigene Moleküle, die von beschädigten Zellen freigesetzt werden
    • Je nach Ort der Interaktionen von PRRs und PAMPs können PRRs zellassoziiert sein (transmembrane oder intrazelluläre Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren):
    • Wenn Körperflüssigkeiten interagieren (Blutkreislauf und interstitielle Flüssigkeiten), werden PRRs sezerniert und zirkulieren:
  • Ein Durchbruch der Barrieren löst mehrere Prozesse aus → Entzündung Entzündung Entzündung:
    • Tritt als Reaktion auf eine Infektion oder Verletzung auf
    • Führt zu den Kardinalzeichen einer Entzündung Entzündung Entzündung (Rubor, Calor, Tumor, Dolor, Functio laesa)
    • Sobald der Erreger über PRRs identifiziert wird, werden Proteine Proteine Proteine und Peptide sezerniert:
      • Zytokine (Funktionen umfassen Rekrutierung, Zell-Zell-Kommunikation sowie antivirale, antibakterielle und antimykotische Wirkungen)
      • Chemokine Chemokine Zellen des erworbenen Immunsystems (Zellmigration)
      • Komplementsystem (hilft bei der Eliminierung der Erreger)
      • Einige PRRs (z.B. AMPs) sind auch an der Elimination von Krankheitserregern beteiligt.
  • Zelluläre Immunantwort: Verschiedene Zellen (z.B. Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems) werden rekrutiert und beteiligen sich an der Elimination von Pathogenen.
  • Die Immunantwort wird beendet, wenn kein Bedarf mehr besteht (Homöostase).
Erkennung von Mikroben

Erkennung von Mikroben:
A. Mikroben setzen Pathogen-Associated Molecular Patterns (englisches Akronym: PAMPs) frei, die an Pattern-recognition Rezeptoren (englisches Akronym: PRRs), wie z. B. Toll-like-Rezeptoren, auf Immunzellen binden können.
B. Geschädigte Zellen setzen Moleküle frei, die als Damage-associated Molecular Patterns (englisches Akronym: DAMPs) bezeichnet werden. Diese Moleküle binden sowohl an PRRs als auch an spezielle DAMP-Rezeptoren auf Immunzellen.
Die Bindung dieser Rezeptoren fördert die Freisetzung von Entzündungsmediatoren, wie Zytokinen, Chemokinen und Komplement.
PMN: Polymorphkernige Leukozyten

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Zellen des angeborenen Immunsystems

Stammzellen differenzieren in 2 Wege

Stammzellen differenzieren in 2 Wegen:
Die myeloische Reihe bringt Erythrozyten, Thrombozyten und Zellen der angeborenen Immunantwort hervor. Die lymphatische Reihe differenziert zu Zellen des adaptiven Immunsystems und zu natürlichen Killerzellen.

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Barrieren

Mechanische Barriere

Epithelzellen begrenzen Körperoberflächen und sind Antigenen besonders ausgesetzt.

  • Keratinozyten der Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion:
    • Exprimieren Mannose-bindendes Lektin (Abkürzung: MBL): Vermitteln die Abtötung von Candida Candida Candida/Candidose
    • Regelmäßige Desquamation und Schweißsekretion: verhindert die Adhäsion und Eindringen von Mikroorganismen
  • Atemwege, GI- und Urogenitaltrakt:
    • Schleim, eine Flimmerepithelschicht und Ablösung: reduzieren die Adhäsion von Krankheitserregern in den Atemwegen
    • Darmperistaltik und Urinfluss: verhindert das Festsetzen von Krankheitserregern

Chemische Barriere

  • Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion und Magen Magen Magen: produzieren Salzsäure, um Bakterien abzutöten
  • Speichel und Tränen produzieren Lysozyme: zerstören Proteoglykane Proteoglykane Chemie der Kohlenhydrate der baktieriellen Zellwand
  • Die Atemwege und der GI-Trakt produzieren Defensine: positiv geladene Peptide Peptide Proteine und Peptide, die Löcher/Kanäle in der Zellwandung von Bakterien, Pilzen und Viren erzeugen
  • Paneth-Zellen (liegen nahe der Stammzellen der Darmkrypten): sezernieren AMPs, Defensin und Lysozym
  • Surfactant in den Alveolen: bindet an die Pathogenoberfläche und ermöglicht die Phagozytose

Biologische Barriere

Dazu gehören:

  • Mikrobiom (kommensale Organismen, die im und am Körper leben):
  • IgA und IgG
3 verschiedene Arten von Barrieren sind wichtige Bestandteile der angeborenen Immunität
Drei

verschiedene Arten von Barrieren sind wichtige Bestandteile der angeborenen Immunität

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Zellassoziierte PRRs

Zellassoziierte PRRs werden von verschiedenen Immunzellen exprimiert und können intrazellulär (endolysosomal/zytoplasmatisch) oder transmembran sein.

TLRs

  • Erkennen eine Reihe menschlicher Krankheitserreger
  • 10 TLRs beim Menschen bekannt
  • TLRs erkennen einen bestimmten mikrobiellen Baustein (z.B. eine Aminosäuresequenz von Endotoxinen oder Proteoglykanen):
    • Transkriptionsfaktoren werden aktiviert.
    • Der Prozess führt zur Synthese von proinflammatorischen Zytokinen und Zelloberflächenmolekülen, was letztendlich zu einer schnellen angeborenen Immunantwort führt.
  • TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 und TLR6 erkennen mikrobielle Zellwandkomponenten:
    • TLR4 erkennt Lipopolysaccharide (Abkürzung: LPS) in der äußeren Membran gramnegativer Bakterien (Beteiligung beim septischem Schock Schock Schock: Überblick).
    • TLR4 bindet an virale Hüllproteine.
    • TLR5 erkennt Geißeln von begeißelten Bakterien.
    • TLR1, TLR2 und TLR6 erkennen Lipoproteine.
  • TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 und TLR10 liegen zytoplasmatisch vor:
  • TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 und TLR9:
    • Triggern Sie die Produktion von Typ-1-Interferon (Abkürzung: IFN) (z. B. IFN-α, IFN-β)
    • Antivirale Aktivität

Übersicht verschiedener TLRs

Tabelle: Verschiedene TLRs
Toll-like-Rezeptor Lokalisierung Ligand Herkunft des Liganden
TLR1 Plasmamembran Triacyl-Lipoproteine Bakterien
TLR2 Lipoprotein Bakterien, Viren, Parasiten
TLR3 Endolysosom dsRNA Viren
TLR4 Plasmamembran LPS Bakterien, Viren
TLR5 Geißeln Bakterien
TLR6 Diacyl-Lipoprotein Bakterien, Viren
TLR7, TLR8 Endolysosom ssRNA Viren, Bakterien
TLR9 CpG-Inseln Viren, Bakterien, Protozoen
TLR10 Unbekannt Influenzavirus, Listeria monocytogenes
dsRNA: doppelsträngige RNA (engl. double-stranded RNA)
LPS: Lipopolysaccharid
ssRNA: einzelsträngige RNA (engl. single-strandend RNA)
CpG: Cytosin-Phosphat-Guanin
Pattern recognition receptors (PRRs)

Pattern-recognition Rezeptoren (PRRs):
Phagozytierende Zellen enthalten PRRs, die in der Lage sind, verschiedene Pathogen-Associated Molecular Patterns (Englisches Akronym: PAMPs) zu erkennen. Toll-like-Rezeptoren (TLRs) (als grüne Strukturen dargestellt), die eine Subform der PRRs sind, erkennen verschiedene mikrobielle Komponenten, einschließlich Lipopeptide, Geißeln oder Proteoglykane. Die PRRs liegen auf der Plasmamembran oder intrazellulär vor.
Wenn ein PRR ein PAMP erkennt, wird ein Signal an den Zellkern gesendet, das Gene aktiviert, die an der Phagozytose, der Zellproliferation, der verstärkten intrazellulären Abtötung und der Produktion und Sekretion von antiviralen Interferonen und proinflammatorischen Zytokinen beteiligt sind.

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RLRs

  • Intrazellulär lokalisiert (zytoplasmatische Sensoren): erkennen die in das Zytoplasma eindringenden Krankheitserreger
  • RIG-I
  • Erkennen viraler Nukleinsäuren Nukleinsäuren Nukleinsäuren
  • Aktivierte RLRs steigern die Synthese von IFN-α und IFN-β, was die Reaktion auf eine Virusinfektion erhöht.

NLRs

  • Intrazellulär lokalisiert (zytoplasmatische Sensoren): erkennen die in das Zytoplasma eindringenden Krankheitserreger
  • nucleotide-binding oligomerization domain (engl. Akronym: NOD)
  • Erkennen die Strukturen bakterieller Proteoglykane Proteoglykane Chemie der Kohlenhydrate und Muramyl-Dipeptide
  • Beteiligt an der Abwehr des Wirts gegen Viren, Parasiten, Pilze und intrazelluläre Bakterien (z.B. Listerien Listerien Listeria-Monocytogenes-Infektion (Listeriose))
  • Caspase-1-Aktivierung: proinflammatorische Zytokine ↑, erleichtert Pyroptose oder den inflammatorischen Zelltod Zelltod Zellschäden und Zelltod
  • Agieren synergetisch mit TLRs

CTLs

  • Exprimierung auf der Zelloberfläche mit einer assoziierten Transmembrandomäne
  • Erkennen Kohlenhydratreste an Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen:
    • Bakterien und Hefen haben Mannan auf der Oberfläche (Polysaccharid, welches beim Menschen nicht vorkommen).
    • Mannan-bindendes Lektin (engl. Akronym: MBL) (auch bekannt als Mannose-bindendes Protein):
    • Dectin-1: erkennt β-Glucan in der Pilzzellwand (z.B. Candida Candida Candida/Candidose)
  • Auch verantwortlich für die Erkennung von körpereigenen Proteinen nekrotischer Wirtszellen

Sezernierte und zirkulierende PRRs

Sezernierte und zirkulierende PRRs umfassen viele Proteine Proteine Proteine und Peptide (z.B. AMP, Lektine, Kollektine).

AMPs

  • Sezernierte PRRs: kurze, positiv geladene Peptide Peptide Proteine und Peptide mit natürlicher antimikrobieller Aktivität
  • Gegen Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen aktiv
  • Vor allem auffindbar:
    • Innerhalb neutrophiler Granula
    • In Sekreten von Epithelzellen, die Haut- und Schleimhautoberflächen bedecken
  • Hauptfunktionen:
    • Kationische AMPs werden elektrostatisch von der negativ geladenen Bakterienoberfläche (Phospholipidmembran) angezogen.
    • Wechselwirkung zwischen Peptiden und der mikrobiellen Membran führt zu:
      • Störung und Permeabilisierung der mikrobiellen Membran
      • Bakterielles Absterben
    • AMPs stören zelluläre Prozesse:
    • Immunmodulatorische Wirkung:
      • Stimulation von Chemotaxis
      • Regulierung einer übermäßigen proinflammatorischen Reaktion (z.B. TLR-Aktivität, Zytokinproduktion), um Schäden für den Wirt zu vermeiden
      • Regulierung kommensaler Mikroorganismen durch Beschränkung der Besiedlung und Abwehr opportunistischer Bakterien
Wichtige Funktionen antimikrobieller Peptide (AMPs)

Wichtige Funktionen antimikrobieller Peptide (AMPs):
AMPs können das Immunsystem modulieren (z. B. Stimulierung der Chemotaxis, Regulierung der Zytokinproduktion), mikrobielle Membranen zerstören und wichtige intrazelluläre Prozesse beeinflussen (z. B. DNA- und Proteinsynthese).

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Arten von AMPs

  • Defensine:
    • Kurze Peptide Peptide Proteine und Peptide mit 3 Disulfidbrücken (Schutz vor Proteaseaktivität)
    • α-Defensine:
      • Vorkommen in neutrophilen Granula und intestinalen Paneth-Zellen
      • Können Mikroben direkt oder indirekt durch Einfangen in Netzen abtöten
    • β-Defensine:
      • Weit verbreitet auf Epitheloberflächen (z.B. Atemwege, Magen-Darm-Trakt)
      • Trauma oder Infektion erhöht die Produktion
  • Cathelicidine:
  • Andere AMPs:
    • Im Auge exprimierte AMPs:
      • C-terminale Fragmente von Keratin
      • Lysozym
      • Lactoferrin
      • Lipocalin
    • In den Harnwegen exprimierte AMPs:
      • Lipocalin 2: wirkt uropathogenen Escherichia coli Escherichia coli Escherichia coli entgegen
      • Uromodulin: ein Protein, das an die Pili von Bakterien bindet, das Anhaften von Bakterien verhindert und das Wegspülen durch den Urin erleichtert
    • Hepcidin:
      • Reguliert den Eisenstoffwechsel (Eisenaufnahme und -verteilung über die Nahrung)
      • Relevante Wirkung gegen eisenabhängige Organismen wie Malaria Malaria Malaria, Tuberkulose Tuberkulose Tuberkulose und HIV-1

Antibakterielle Oligosaccharide Oligosaccharide Chemie der Kohlenhydrate

Lektine

  • Proteine Proteine Proteine und Peptide, die an mikrobielle Kohlenhydrate Kohlenhydrate Chemie der Kohlenhydrate binden und den Lektin-Komplement-Weg auslösen
  • Beispiele:
    • Galectin: unterbricht die Bakterienmembran, hemmt die Replikation des Influenzavirus und führt zur Zellapoptose
    • MBL: identifiziert Mannosereste und opsonisiert; Aktivierung des Komplementsystems

Collectine

  • Eine Gattung von Lektinen mit kollagenähnlichen Proteinen
  • Binden an mikrobielle Kohlenhydrat- oder Lipidmoleküle
  • Funktionen:
    • Aktivierung Komplementsystem
    • Opsonisierung
    • Lyse mikrobieller Organismen
  • Zu dieser Gattung gehören:
    • C1q
    • MBL: ein von der Leber Leber Leber produziertes Kollektin und Akute-Phase-Protein
    • Surfactant-Proteine A und D:
      • Produziert von alveolären Typ-II-Zellen
      • Hauptbestandteil von Lungensurfactant (hält Alveolen offen)

Pentraxine

  • Gekennzeichnet durch die C-terminale Pentraxin-Domäne mit 5 Untereinheiten
  • Funktion: aktiviert den klassischen Komplementweg mit mikrobieller Lyse und Opsonisierung
  • Die Proteinfamilie umfasst:
    • CRP: ein klassisches Akute-Phase-Protein (bei TLR-Aktivierung sezerniert oder als Wirkung proinflammatorischer Zytokine)
    • Serum-Amyloid A (Abkürzung: SAA)-Komponente: steht im Zusammenhang mit Amyloidablagerungsstörungen wie Amyloidose Amyloidose Amyloidose und der Alzheimer-Krankheit
    • Pentraxin 3 (PTX 3)

Komplementsystem

Auf die Erkennung von pathogenen Molekülen folgt die Reaktion des Immunsystems. Das Komplementsystem ist eine Immunreaktion, die kaskadenartig aktiviert wird, um Mikroben zu zerstören.

Komplementsystem

  • Wichtiger Bestandteil sowohl der angeborenen als auch der adaptiven Immunität
  • Besteht aus fast 60 Plasma- und Membranproteinen, wobei die Aktivierung sowohl in Immunzellen als auch im extrazellulären Raum stattfindet
  • C1q:
    • Eine zirkulierende, zellassoziierte PRR
    • Teil von C1: die 1. Komponente des Komplementsystems
    • Bei Bindung durch einen Antikörper (fixiert an eine Mikrobe, einen Immunkomplex oder beschädigtes Gewebe) → wird die Komplementkaskade ausgelöst
  • Aktivierung über verschiedene Pfade möglich

Aktivierungswege

Die Komplementaktivierung erfolgt über unterschiedliche Wege (alle beginnen mit einem anderen initiierenden Molekül), aber alle produzieren C3b (das zentrale Molekül der Komplementkaskade):

  • Klassischer Weg (Aktivität durch den CH50-Test untersuchbar):
    • Ausgelöst durch antigenbindende Antikörper (hauptsächlich IgG und IgM)
    • C1 ist ein Komplex von C1q mit den 2 Proteasen: C1r und C1s (C1q + C1r + C1s):
      • Die C1q-Subkomponente bindet an den Fc-Teil des Antikörpers.
      • C1r aktiviert und spaltet C1s automatisch.
    • C1s spaltet C4 und dann C2 → Fragmente von C4 und C2 (C4b bzw. C2b) → C3-Konvertase (C4b2b)
    • C3-Konvertase spaltet C3 und produziert C3b (wirkt als Opsonin) und C3a (wirkt als Anaphylatoxin).
    • C5-Konvertasen (C4b2b3b) werden aus gespaltenen Komponenten gebildet.
    • C5-Konvertasen → spalten C5 → C5a (ein Anaphylatoxin) und C5b (initiieren den membrane attack complex [engl. Akronym: MAC])
  • Lektin-Weg:
    • Auch als Mannan- und Mannose-Bindungsweg bekannt
    • Ausgelöst durch Lektine ( Proteine Proteine Proteine und Peptide, die repetitive Muster von Kohlenhydraten erkennen [z.B. Mannose, N-Acetylglucosamin/GlcNAc])
    • MBL bindet an Mannose.
    • Führt zur Spaltung von C4 und C2 durch MBL-assoziierte Serinproteasen (MASPs) (ähnlich wie C1s und C1r) → C3-Konvertase (C4b2b)
    • Die Kaskade setzt sich als klassischer Weg fort.
  • Alternativer Weg:
    • Antikörper oder Lektine werden zur Aktivierung nicht benötigt.
    • Abhängig von der ständigen Anwesenheit von C3 in geringen Mengen im Kreislauf („C3-Tickover“)
    • Tickover tritt mit einer Rate von 1 % pro Stunde im Blut auf, wobei C3 auf gesundem Gewebe landet oder mit Krankheitserregern oder Ablagerungen in Kontakt kommt:
      • Auf gesundem Gewebe bleibt C3 inaktiviert.
      • Ohne Ziel wird C3 abgebaut.
      • C3 wird aktiviert, wenn es auf Krankheitserreger oder Zelltrümmer trifft.
    • Aktiviertes C3 bindet Faktor B → gebundener Faktor B wird von Faktor D lysiert → produziert Ba (freigesetzt) und Bb → bildet C3-Konvertase (C3bBb)
    • C3-Konvertase (C3bBb) wird durch Properdin stabilisiert → C3bBbP
    • C3-Konvertase spaltet weiterhin mehr C3 zu C3b → Amplifikations-Wiederholungen führen zu großen Ablagerungen von C3b auf dem Ziel
    • C5-Konvertase wird gebildet (C3bBb3b) und C5 wird anschließend gespalten.
  • Aus aktivierten Signalwegen produzierte Effektoren:
    • Anaphylatoxine: C3a, C4a und C5a (C5a erleichtert auch die Chemotaxis von Neutrophilen)
    • Opsonin: C3b
    • MAC: C5b bis C5b-9 (Zytolyse)
  • Inhibitoren regulieren die Komplementaktivierung von körpereigenen Zellen:
    • Abklingbeschleunigungsfaktor (CD55)
    • C1-Inhibitor (C1-INH)
Complement initiation pathways

Die Aktivierung der verschiedenen Komplement-Wege führt zum zugrundeliegenden abtötenden Weg:
Die grünen Kästchen nennen die Wege; Bestandteile des Komplementsystems sind an den Pfeilen angegeben. Der klassische Aktivierungsweg wird durch Antigen-Antikörper-Komplexe (Ag-Ab-Komplexe), die vom C1q-Komplex mit C1r und C1s erkannt werden, aktiviert. Die Proteasen C1r und C1s spalten C4 und C2, um die für den Klassischen Weg typische C3-Konvertase C4b2b zu erhalten. Der Lektin-Weg wird durch das Binden von MBL oder Ficolinen an Kohlenhydrate auf der Zielmembran ausgelöst.
Die MBL-associated serine proteases (engl. Akronym: MASPs) spalten dann C4 und C2, um die the C3-Konvertase C4b2b zu bilden. Der alternative Weg wird ausgelöst, wenn geringe Mengen des Proteins C3b unmittelbar an Pathogene, Fremdmaterial oder beschädigte Gewebe bindet. Durch die Verbindung mit Faktor B wird C3bB gebildet. Faktor B wird von Faktor D gespalten, sodass die C3-Konvertase (C3bBb) des Alternativen Wegs entsteht. Sie wird vom Properdin stabilisiert. C3b opsoniert Ziele für die Phagozytose und B-Zell-Antwort.
Alle drei Aktivierungswege laufen dahingehend zusammen, dass C3 durch individuelle Konvertasen gespalten wird, um das Anaphylatoxin C3a und noch wichtiger C3b zu bilden, welches die C5-Konvertasen (C4b2a3b und C3bBb3b) bildet. Die C5-Konvertasen spalten daraufhin C5 in C5a und C5b. Die Anaphylatoxine C3a, C4a, und C5a binden/aktivieren Immunzellen und führen zur Kontraktion glatter Muskulatur über die Rezeptoren C3aR und C5aR. Der membrane attack complex (engl. Akronym: MAC) bildet sich, wenn C5b an C6, C7, C8, und multiples C9 bindet. Der MAC bildet Poren in der Membran, welche den Zelltod durch die Folgen der Osmose bewirkt.

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Hauptfunktionen

Letztendlich zielen alle Komplementwege darauf ab, Mikroben und Zelltrümmer/apoptotische Zellen zu eliminieren:

  • Anaphylatoxine (C3a–C5a) verursachen:
    • Chemotaxis (führt Leukozyten zu Entzündungsherden)
    • Freisetzung von Mediatoren (z.B. Histamin aus Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems)
    • Aktivierung nicht-immunogener Zelltypen (einschließlich Epithel- und Endothelzellen)
    • Kontraktion der glatten Muskulatur
    • Erweiterung der Blutgefäße und Exsudation von Plasma Plasma Transfusionsprodukte/Zellen
  • Opsonisierung durch Identifizierung von Fremd- und beschädigtem Eigenmaterial, was Folgendes ermöglicht:
  • Zelllyse über den MAC eliminiert Ziele:

Zytokine

Zytokine sind lösliche Proteine Proteine Proteine und Peptide, die von verschiedenen Zellen freigesetzt werden, und wie das Komplementsystem überlappende Rollen in der angeborenen und adaptiven Immunität spielen.

Wichtige Zytokine

Übersicht der Zytokine

Tabelle: Zytokine
Zytokine Ursprung Funktion und Aktivität
IL-1 Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems, Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems, B-Zellen B-Zellen B-Zellen, Fibroblasten, die meisten Epithelzellen
IL-2 T-Zellen T-Zellen T-Zellen
IL-3 T-Zellen T-Zellen T-Zellen, NK-Zellen, Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems Hämatopoese-Vorläufer-Stimulation
IL-4 T-Zellen T-Zellen T-Zellen, Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems, Basophile Basophile Zellen des angeborenen Immunsystems
  • Th2-Differenzierung und -proliferation
  • B-Zell-Reifung und Klassenwechsel zu IgE und IgG
IL-5 T-Zellen T-Zellen T-Zellen, Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems, Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems
  • Wachstum und Differenzierung von Eosinophilen
  • B-Zell-Wachstum, Klassenwechsel zu IgA
IL-6 Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems, Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems, B-Zellen B-Zellen B-Zellen, Fibroblasten, die meisten Epithelzellen
  • Fieber Fieber Fieber, Produktion von Akute-Phase-Proteinen
  • T- und B-Zell-Wachstum
IL-7 Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese, Thymus-Epithelzellen Differenzierung von B-Zellen B-Zellen B-Zellen, T-Zellen T-Zellen T-Zellen und NK-Zellen
IL-8 Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems, Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems, T-Zellen T-Zellen T-Zellen, Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems, Fibroblasten, Endothelzellen, Epithelzellen
IL-9 T-Zellen T-Zellen T-Zellen
IL-10 Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems, Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems, T-Zellen T-Zellen T-Zellen, B-Zellen B-Zellen B-Zellen, Keratinozyten, Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems
  • Antiphlogistikum
  • Abschwächung der Immunantwort (Zytokine ↓, hemmt T-Zellen T-Zellen T-Zellen und NK-Zellen)
IL-11 Stromazellen des Knochenmarks
  • Produktion von Akute-Phase-Proteinen
  • Bildung und Reifung von Megakaryozyten ↑
IL-12 Aktiviert Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems, Dendritische Zellen, Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems
  • Bildung von Th1-Zellen
  • IFN-ɣ
IFN-ɣ T-Zellen T-Zellen T-Zellen, NK-Zellen
TNF-ɑ Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems, Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems, Mastzellen Mastzellen Zellen des angeborenen Immunsystems, Basophile Basophile Zellen des angeborenen Immunsystems, Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems, NK-Zellen, B-Zellen B-Zellen B-Zellen, T-Zellen T-Zellen T-Zellen, Fibroblasten, Thymus-Epithelzellen
  • Proinflammatorisch
  • Capillary leak
  • Leukozyten-Rekrutierung und Zytotoxizität
  • Kachexie bei Krebs
TGF-β In den meisten Zellen Antiphlogistikum
Abkürzungen:
IL: Interleukin
IFN: Interferon
NK: natürlicher Killer
Th2: Typ 2 T-Helfer
TNF: Tumornekrosefaktor
Hinweis: Die Liste ist nicht vollständig, aber die wichtigen Zytokine sind enthalten.

Mikrobielle Abtötung

Nach der Pathogenerkennung und Rekrutierung von Immunzellen (mit koordinierter Hilfe von Komplementen und Zytokinen) werden körpereigene Strategien zur Eliminierung der Pathogenen umgesetzt.

Elimination von Krankheitserregern

The stages of phagocytosis

Die Stadien der Phagozytose:
Einschluss eines Pathogens, Bildung eines Phagosoms, Verdauung des pathogenen Partikels im Phagolysosom, Ausstoßen von unverdautem Material aus der Zelle

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Oxidativer Burst

Respiratory burst initiated by the NADPH oxidase complex

Oxidativer Burst, ausgelöst durch den NADPH-Oxidase-Komplex:
Der Phagozyten-NADPH-Oxidase-Komplex wird aktiviert, wodurch O2 zu einem freien Sauerstoffradikal (Superoxidanion (O2)) und dann zu H2O2 reduziert wird. Neutrophile und Monozyten (unter Verwendung von Myeloperoxidase) kombinieren H2O2 mit Cl, um Hypochlorit (HOCl•) zu produzieren, das hilft, die Bakterien zu zerstören.

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Klinische Relevanz

  • Hereditäres Angioödem Hereditäres Angioödem Hereditäres Angioödem (C1-Esterase-Inhibitor-Mangel): verursacht durch einen Mangel oder eine Dysfunktion von C1-INH, einem Protein, das den klassischen Weg der Komplementaktivierung reguliert. Die Erkrankung ist durch einen erhöhten Bradykinin-Spiegel gekennzeichnet, der zu einer erhöhten Gefäßpermeabilität führt. Zu den Symptomen zählen wiederkehrende Angioödeme (Schwellungen von Gesicht, Lippen und Zunge Zunge Mundhöhle: Lippen und Zunge). Auch der Magen-Darm-Trakt kann betroffen sein (Übelkeit, Bauchschmerzen und Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter). Die Diagnose beinhaltet die Messung des Komplementfaktor-Spiegels (niedriger C4-Spiegel und verminderte Spiegel/Funktionalität von C1-INH). Die Behandlung umfasst die Applikation von gereinigtem, humanem C1-INH, Kallikrein-Inhibitoren und Bradykinin-Inhibitoren. ACE-Hemmer sind kontraindiziert.
  • C1q-Mangel: eine seltene Erkrankung, die entweder von fehlendem oder defektem C1q-Protein gekennzeichnet ist. Die Erkrankung wird durch Mutationen in einem der drei für C1q kodierenden Gene verursacht und wird autosomal-rezessiv vererbt. In den meisten Fällen ist die Krankheit mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) verbunden. Andere klinische Manifestationen sind chronische Nierenerkrankungen, wiederkehrende Hautläsionen, chronische Infektionen und Alopezie Alopezie Alopezie. Die Behandlung erfolgt symptomorientiert. Die Produktion von C1q kann durch allogene HSC-Transplantation wiederhergestellt werden.
  • Terminaler Komplementfaktorenmangel (C5–C9): eine genetische Erkrankung, die die MAC-Funktion beeinflusst. In den Vereinigten Staaten betreffen häufig Mängel C5, C6 oder C8; im Vereinigten Königreich vor allem C7 und C8, gefolgt von C5 und C6. Da die Zelllyse immer noch mit C5–C8 fortschreitet, verursacht ein Mangel an C9 weniger schwere Defekte. Der Mangel ist als niedriger/nicht nachweisbarer CH50-Titer erkennbar. Personen mit terminalem Komplementmangel haben ein Risiko für wiederkehrende Neisseria- Infektionen.
  • Septische Granulomatose Septische Granulomatose Septische Granulomatose: eine genetische Erkrankung, die durch Granulombildung und wiederkehrende, schwere bakterielle- sowie Pilzinfektionen gekennzeichnet ist. Eine defekte NADPH-Oxidase (verantwortlich für den oxidativen Burst) in Neutrophilen und Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems führt zu einer gestörten Phagozytose. Infektionen betreffen häufig Lunge Lunge Lunge: Anatomie, Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion, Lymphknoten Lymphknoten Lymphsystem und Leber Leber Leber. Dihydrorhodamin (DHR) 123 (ein neutrophiler Funktionstest) ist abnormal und die Gentypisierung bestätigt die Diagnose.
  • Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes (SLE): eine chronische, autoimmun-entzündliche Erkrankung, die zur Ablagerung von Immunkomplexen in Organen mit systemischen Manifestationen führt. Zu den Symptomen gehören Fieber Fieber Fieber, Schwäche, Gewichtsverlust, Polyarthritis, Hautveränderungen (v.a. Schmetterlingserythem), Alopezie Alopezie Alopezie, kardiopulmonale, renale sowie neurologische Manifestationen. Die Diagnose basiert auf klinischen Befunden und Tests (z.B. anti-nukleäre Antikörper, SLE-spezifische Antikörper). Niedrige C4 und C3 werden in etwa 50 % der Fälle festgestellt, weil vorhandene Immunkomplexe den klassischen Komplementweg aktivieren. Das Krankheitsmanagement zielt darauf ab, die Symptome zu kontrollieren und Organschäden zu verhindern. Zu den Behandlungsoptionen gehören Kortikosteroide, Hydroxychloroquin und Immunsuppressiva Immunsuppressiva Immunsuppressiva.

Quellen

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  15. Herold, G. (2021) Innere Medizin 2021. De Gruyter. ISBN: 978-3-11-073889-6

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eLearning Award 2023

Lecturio und die Exporo-Gruppe wurden für ihre digitale Compliance-Akademie mit dem eLearning Award 2023 ausgezeichnet.

eLearning Award 2019

Lecturio und die TÜV SÜD Akademie erhielten für den gemeinsam entwickelten Online-Kurs zur Vorbereitung auf den
Drohnenführerschein den eLearning Award 2019 in der Kategorie “Videotraining”.

Comenius-Award 2019

Comenius-Award 2019

Die Lecturio Business Flat erhielt 2019 das Comenius-EduMedia-Siegel, mit dem die Gesellschaft für Pädagogik, Information und Medien jährlich pädagogisch,  inhaltlich und gestalterisch
herausragende didaktische Multimediaprodukte auszeichnet.

IELA-Award 2022

Die International E-Learning Association, eine Gesellschaft für E-Learning Professionals und Begeisterte, verlieh der Lecturio Learning Cloud die Gold-Auszeichnung in der Kategorie “Learning Delivery Platform”.

Comenius-Award 2022

In der Kategorie “Lehr- und Lernmanagementsysteme” erhielt die Lecturio Learning Cloud die Comenius-EduMedia-Medaille. Verliehen wird der Preis von der Gesellschaft für Pädagogik, Information und Medien für pädagogisch, inhaltlich und gestalterisch herausragende Bildungsmedien.

B2B Award 2020/2021

Die Deutsche Gesellschaft für Verbraucherstudien (DtGV) hat Lecturio zum Branchen-Champion unter den deutschen Online-Kurs-Plattformen gekürt. Beim Kundenservice belegt Lecturio den 1. Platz, bei der Kundenzufriedenheit den 2. Platz.

B2B Award 2022

Für herausragende Kundenzufriedenheit wurde Lecturio von der Deutschen Gesellschaft für Verbraucherstudien (DtGV) mit dem deutschen B2B-Award 2022 ausgezeichnet.
In der Rubrik Kundenservice deutscher Online-Kurs-Plattformen belegt Lecturio zum zweiten Mal in Folge den 1. Platz.

Simon Veiser

Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

Dr. Frank Stummer

Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

Sobair Barak

Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

Wolfgang A. Erharter

Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

Holger Wöltje

Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

Frank Eilers

Frank Eilers ist Keynote Speaker zu den Zukunftsthemen Digitale Transformation, Künstliche Intelligenz und die Zukunft der Arbeit. Er betreibt seit mehreren Jahren den Podcast „Arbeitsphilosophen“ und übersetzt komplexe Zukunftsthemen für ein breites Publikum. Als ehemaliger Stand-up Comedian bringt Eilers eine ordentliche Portion Humor und Lockerheit mit. 2017 wurde er für seine Arbeit mit dem Coaching Award ausgezeichnet.

Yasmin Kardi

Yasmin Kardi ist zertifizierter Scrum Master, Product Owner und Agile Coach und berät neben ihrer Rolle als Product Owner Teams und das höhere Management zu den Themen agile Methoden, Design Thinking, OKR, Scrum, hybrides Projektmanagement und Change Management.. Zu ihrer Kernkompetenz gehört es u.a. internationale Projekte auszusteuern, die sich vor allem auf Produkt-, Business Model Innovation und dem Aufbau von Sales-Strategien fokussieren.

Leon Chaudhari

Leon Chaudhari ist ein gefragter Marketingexperte, Inhaber mehrerer Unternehmen im Kreativ- und E-Learning-Bereich und Trainer für Marketingagenturen, KMUs und Personal Brands. Er unterstützt seine Kunden vor allem in den Bereichen digitales Marketing, Unternehmensgründung, Kundenakquise, Automatisierung und Chat Bot Programmierung. Seit nun bereits sechs Jahren unterrichtet er online und gründete im Jahr 2017 die „MyTeachingHero“ Akademie.

Andreas Ellenberger

Als akkreditierter Trainer für PRINCE2® und weitere international anerkannte Methoden im Projekt- und Portfoliomanagement gibt Andreas Ellenberger seit Jahren sein Methodenwissen mit viel Bezug zur praktischen Umsetzung weiter. In seinen Präsenztrainings geht er konkret auf die Situation der Teilnehmer ein und erarbeitet gemeinsam Lösungsansätze für die eigene Praxis auf Basis der Theorie, um Nachhaltigkeit zu erreichen. Da ihm dies am Herzen liegt, steht er für Telefoncoachings und Prüfungen einzelner Unterlagen bzgl. der Anwendung gern zur Verfügung.

Zach Davis

Zach Davis ist studierter Betriebswirt und Experte für Zeitintelligenz und Zukunftsfähigkeit. Als Unternehmens-Coach hat er einen tiefen Einblick in über 80 verschiedene Branchen erhalten. Er wurde 2011 als Vortragsredner des Jahres ausgezeichnet und ist bis heute als Speaker gefragt. Außerdem ist Zach Davis Autor von acht Büchern und Gründer des Trainingsinstituts Peoplebuilding.

Wladislav Jachtchenko

Wladislaw Jachtchenko ist mehrfach ausgezeichneter Experte, TOP-Speaker in Europa und gefragter Business Coach. Er hält Vorträge, trainiert und coacht seit 2007 Politiker, Führungskräfte und Mitarbeiter namhafter Unternehmen wie Allianz, BMW, Pro7, Westwing, 3M und viele andere – sowohl offline in Präsenztrainings als auch online in seiner Argumentorik Online-Akademie mit bereits über 52.000 Teilnehmern. Er vermittelt seinen Kunden nicht nur Tools professioneller Rhetorik, sondern auch effektive Überzeugungstechniken, Methoden für erfolgreiches Verhandeln, professionelles Konfliktmanagement und Techniken für effektives Leadership.

Alexander Plath

Alexander Plath ist seit über 30 Jahren im Verkauf und Vertrieb aktiv und hat in dieser Zeit alle Stationen vom Verkäufer bis zum Direktor Vertrieb Ausland und Mediensprecher eines multinationalen Unternehmens durchlaufen. Seit mehr als 20 Jahren coacht er Führungskräfte und Verkäufer*innen und ist ein gefragter Trainer und Referent im In- und Ausland, der vor allem mit hoher Praxisnähe, Humor und Begeisterung überzeugt.

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