Angeborenes Immunsystem: Barrieren und humorale Mechanismen

Überblick

Immunsystem

Das Immunsystem ist für die Abwehr (Immunität) eindringender Krankheitserreger, die von Viren bis hin zu Parasiten reichen, zuständig. Seine Bestandteile sind durch Blut- und Lymphkreislauf miteinander verbunden.

Es gibt zwei sich überschneidende Komponenten:

• Angeborene Immunität (unspezifisch)
• Adaptive Immunität (spezifische Antigenerkennung):
  • Zellvermittelte Immunität: adaptive Reaktion in Zellen/Geweben, an denen die T-Zellen beteiligt sind
  • Humorale Immunität: adaptive Reaktion in Körperflüssigkeiten („humoral“) mit Beteiligung von B-Zellen und Immunglobulinen

Angeborene versus adaptive Immunität

Bestandteile des angeborenen Immunsystems

Angeborene Immunantwort

• Barrieren:
  • Erste Verteidigungslinie (mechanisch, chemisch und biologisch)
  • definieren und begrenzen Körperoberflächen
  • Sezernieren Substanzen, um Krankheitserreger zu entfernen oder zu reduzieren
• Erkennung von Mikroorganismen: Das angeborene System erkennt Pathogene mittels:
  • Pattern-recognition Rezeptoren (Englisches Akronym: PRRs): Proteine, die körpereigenes von fremdem Material unterscheiden und für Mikroorganismen spezifische Komponenten erkennen:
    • Pathogen-Associated Molecular Patterns (Englisches Akronym: PAMPs): Strukturen, die unter mikrobiellen Spezies typisch sind
    • Damage-associated Molecular Patterns (Englisches Akronym: DAMPs), auch Alarmine genannt: körpereigene Moleküle, die von beschädigten Zellen freigesetzt werden
  • Je nach Ort der Interaktionen von PRRs und PAMPs können PRRs zellassoziiert sein (transmembrane oder intrazelluläre Rezeptoren):
    • Toll-like Rezeptoren (Englisches Akronym: TLRs)
    • retinoic acid inducible gene I-ähnliche Rezeptoren (Englisches Akronym: RLRs)
    • NOD-like Rezeptoren (Englisches Akronym: NLRs)
    • C-Typ-Lectin-Rezeptoren (Abkürzung: CTLs)
  • Wenn Körperflüssigkeiten interagieren (Blutkreislauf und interstitielle Flüssigkeiten), werden PRRs sezerniert und zirkulieren:
    • Antimikrobielle Peptide (Abkürzung: AMPs)
    • Collectine
    • Lektine
    • Pentraxine
    • Antimikrobielle Oligosaccharide
• Ein Durchbruch der Barrieren löst mehrere Prozesse aus → Entzündung:
  • Tritt als Reaktion auf eine Infektion oder Verletzung auf
  • Führt zu den Kardinalzeichen einer Entzündung (Rubor, Calor, Tumor, Dolor, Functio laesa)
  • Sobald der Erreger über PRRs identifiziert wird, werden Proteine sezerniert:
    • Zytokine (Funktionen umfassen Rekrutierung, Zell-Zell-Kommunikation sowie antivirale, antibakterielle und antimykotische Wirkungen)
    • Chemokine (Zellmigration)
    • Komplementsystem (hilft bei der Eliminierung der Erreger)
    • Einige PRRs (z.B. AMPs) sind auch an der Elimination von Krankheitserregern beteiligt.
• Zelluläre Immunantwort: Verschiedene Zellen (z.B. Makrophagen) werden rekrutiert und beteiligen sich an der Elimination von Pathogenen.
• Die Immunantwort wird beendet, wenn kein Bedarf mehr besteht (Homöostase).

Zellen des angeborenen Immunsystems

• Viele Untergruppen von Zellen (die an der angeborenen Reaktion beteiligt sind) entwickeln sich aus hämatopoetischen Stammzellen (Englisches Akronym: HSCs) im Knochenmark (einem primären lymphatischen Organ):
  • HSCs → Myeloische Stammzellen → differenzieren zu:
    • Granulozyten: professionelle Phagozyten (Neutrophile Granulozyten, Monozyten/Makrophagen), Eosinophile Granulozyten, Basophile Granulozyten, Mastzellen
    • Megakaryozyten → Thrombozyten
  • HSCs → lymphatische Stammzelle → differenzieren zu Lymphozyten (die im Allgemeinen in den sekundären lymphatische Organen aktiviert werden und dort proliferieren) wie:
    • B-Zellen und T-Zellen (adaptive Immunität)
    • Natürliche Killerzellen (NK; meist angeborene Immunität)
    • NK–T-Zellen (Verbindung zwischen angeborener und adaptiver Immunität)
• Jede Zellen für sich hat unterschiedliche Funktionen und Ziele bei der Immunantwort.
• Zu den entscheidenden Funktionen gehören:
  • Phagozytose: Mikroorganismen oder beschädigte Partikel werden eingehüllt und verdaut.
  • Antigenpräsentation: wird von dendritischen Zellen, Makrophagen und B-Zellen durchgeführt und sorgt für die Antigenerkennung durch das adaptive Immunsystem

Barrieren

Mechanische Barriere

Epithelzellen begrenzen Körperoberflächen und sind Antigenen besonders ausgesetzt.

• Keratinozyten der Haut:
  • Exprimieren Mannose-bindendes Lektin (Abkürzung: MBL): Vermitteln die Abtötung von Candida
  • Regelmäßige Desquamation und Schweißsekretion: verhindert die Adhäsion und Eindringen von Mikroorganismen
• Atemwege, GI- und Urogenitaltrakt:
  • Schleim, eine Flimmerepithelschicht und Ablösung: reduzieren die Adhäsion von Krankheitserregern in den Atemwegen
  • Darmperistaltik und Urinfluss: verhindert das Festsetzen von Krankheitserregern

Chemische Barriere

• Haut und Magen: produzieren Salzsäure, um Bakterien abzutöten
• Speichel und Tränen produzieren Lysozyme: zerstören Proteoglykane der baktieriellen Zellwand
• Die Atemwege und der GI-Trakt produzieren Defensine: positiv geladene Peptide, die Löcher/Kanäle in der Zellwandung von Bakterien, Pilzen und Viren erzeugen
• Paneth-Zellen (liegen nahe der Stammzellen der Darmkrypten): sezernieren AMPs, Defensin und Lysozym
• Surfactant in den Alveolen: bindet an die Pathogenoberfläche und ermöglicht die Phagozytose

Biologische Barriere

Dazu gehören:

• Mikrobiom (kommensale Organismen, die im und am Körper leben):
  • Nicht pathogene, koagulase-negative Staphylokokken: Hemmen das Wachstum von Staphylococcus aureus durch die Sekretion antimikrobieller Peptide
  • Dysbiose: eine Veränderung der Mikrobiomzusammensetzung des GI-Trakts (z.B. bei der Anwendung von Antibiotika), die zu einer Clostridioides-difficile -Infektion führen kann
• IgA und IgG

Zellassoziierte PRRs

Zellassoziierte PRRs werden von verschiedenen Immunzellen exprimiert und können intrazellulär (endolysosomal/zytoplasmatisch) oder transmembran sein.

TLRs

• Erkennen eine Reihe menschlicher Krankheitserreger
• 10 TLRs beim Menschen bekannt
• TLRs erkennen einen bestimmten mikrobiellen Baustein (z.B. eine Aminosäuresequenz von Endotoxinen oder Proteoglykanen):
  • Transkriptionsfaktoren werden aktiviert.
  • Der Prozess führt zur Synthese von proinflammatorischen Zytokinen und Zelloberflächenmolekülen, was letztendlich zu einer schnellen angeborenen Immunantwort führt.
• TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 und TLR6 erkennen mikrobielle Zellwandkomponenten:
  • TLR4 erkennt Lipopolysaccharide (Abkürzung: LPS) in der äußeren Membran gramnegativer Bakterien (Beteiligung beim septischem Schock).
  • TLR4 bindet an virale Hüllproteine.
  • TLR5 erkennt Geißeln von begeißelten Bakterien.
  • TLR1, TLR2 und TLR6 erkennen Lipoproteine.
• TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 und TLR10 liegen zytoplasmatisch vor:
  • Erkennen von Organismen stammende Nukleinsäuren
  • Endogene Nukleinsäuren → an Autoimmunität beteiligt
• TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 und TLR9:
  • Triggern Sie die Produktion von Typ-1-Interferon (Abkürzung: IFN) (z. B. IFN-α, IFN-β)
  • Antivirale Aktivität

Übersicht verschiedener TLRs

RLRs

• Intrazellulär lokalisiert (zytoplasmatische Sensoren): erkennen die in das Zytoplasma eindringenden Krankheitserreger
• RIG-I
• Erkennen viraler Nukleinsäuren
• Aktivierte RLRs steigern die Synthese von IFN-α und IFN-β, was die Reaktion auf eine Virusinfektion erhöht.

NLRs

• Intrazellulär lokalisiert (zytoplasmatische Sensoren): erkennen die in das Zytoplasma eindringenden Krankheitserreger
• nucleotide-binding oligomerization domain (engl. Akronym: NOD)
• Erkennen die Strukturen bakterieller Proteoglykane und Muramyl-Dipeptide
• Beteiligt an der Abwehr des Wirts gegen Viren, Parasiten, Pilze und intrazelluläre Bakterien (z.B. Listerien)
• Caspase-1-Aktivierung: proinflammatorische Zytokine ↑, erleichtert Pyroptose oder den inflammatorischen Zelltod
• Agieren synergetisch mit TLRs

CTLs

• Exprimierung auf der Zelloberfläche mit einer assoziierten Transmembrandomäne
• Erkennen Kohlenhydratreste an Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen:
  • Bakterien und Hefen haben Mannan auf der Oberfläche (Polysaccharid, welches beim Menschen nicht vorkommen).
  • Mannan-bindendes Lektin (engl. Akronym: MBL) (auch bekannt als Mannose-bindendes Protein):
    • Gefunden in dendritischen Zellen und Makrophagen, die Mannose in Mikroben binden
    • Aktiviert Komplementfaktoren
    • Opsonin-verstärkende Phagozytose
  • Dectin-1: erkennt β-Glucan in der Pilzzellwand (z.B. Candida)
• Auch verantwortlich für die Erkennung von körpereigenen Proteinen nekrotischer Wirtszellen

Sezernierte und zirkulierende PRRs

Sezernierte und zirkulierende PRRs umfassen viele Proteine (z.B. AMP, Lektine, Kollektine).

AMPs

• Sezernierte PRRs: kurze, positiv geladene Peptide mit natürlicher antimikrobieller Aktivität
• Gegen Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen aktiv
• Vor allem auffindbar:
  • Innerhalb neutrophiler Granula
  • In Sekreten von Epithelzellen, die Haut- und Schleimhautoberflächen bedecken
• Hauptfunktionen:
  • Kationische AMPs werden elektrostatisch von der negativ geladenen Bakterienoberfläche (Phospholipidmembran) angezogen.
  • Wechselwirkung zwischen Peptiden und der mikrobiellen Membran führt zu:
    • Störung und Permeabilisierung der mikrobiellen Membran
    • Bakterielles Absterben
  • AMPs stören zelluläre Prozesse:
    • DNA/RNA/Proteinsynthese
    • Enzymatische Aktivität
    • Zellwandsynthese
  • Immunmodulatorische Wirkung:
    • Stimulation von Chemotaxis
    • Regulierung einer übermäßigen proinflammatorischen Reaktion (z.B. TLR-Aktivität, Zytokinproduktion), um Schäden für den Wirt zu vermeiden
    • Regulierung kommensaler Mikroorganismen durch Beschränkung der Besiedlung und Abwehr opportunistischer Bakterien

Arten von AMPs

• Defensine:
  • Kurze Peptide mit 3 Disulfidbrücken (Schutz vor Proteaseaktivität)
  • α-Defensine:
    • Vorkommen in neutrophilen Granula und intestinalen Paneth-Zellen
    • Können Mikroben direkt oder indirekt durch Einfangen in Netzen abtöten
  • β-Defensine:
    • Weit verbreitet auf Epitheloberflächen (z.B. Atemwege, Magen-Darm-Trakt)
    • Trauma oder Infektion erhöht die Produktion
• Cathelicidine:
  • LL-37: C-terminales Peptid des cathelicidin antimicrobial peptide (engl. Akronym: CAMP) aus Neutrophilen und Epithelzellen, induziert durch Vitamin D
  • Spielen eine Rolle bei der Wundheilung, Angiogenese und Abbau abgestorbener Zellen
  • Neutralisierende Aktivität gegen LPS
• Andere AMPs:
  • Im Auge exprimierte AMPs:
    • C-terminale Fragmente von Keratin
    • Lysozym
    • Lactoferrin
    • Lipocalin
  • In den Harnwegen exprimierte AMPs:
    • Lipocalin 2: wirkt uropathogenen Escherichia coli entgegen
    • Uromodulin: ein Protein, das an die Pili von Bakterien bindet, das Anhaften von Bakterien verhindert und das Wegspülen durch den Urin erleichtert
  • Hepcidin:
    • Reguliert den Eisenstoffwechsel (Eisenaufnahme und -verteilung über die Nahrung)
    • Relevante Wirkung gegen eisenabhängige Organismen wie Malaria, Tuberkulose und HIV-1

Antibakterielle Oligosaccharide

• Vorkommen in Muttermilch: Schutz für Neugeborene
• Oligosaccharide bauen Biofilme ab, die von Bakterien als Schutz genutzt werden.

Lektine

• Proteine, die an mikrobielle Kohlenhydrate binden und den Lektin-Komplement-Weg auslösen
• Beispiele:
  • Galectin: unterbricht die Bakterienmembran, hemmt die Replikation des Influenzavirus und führt zur Zellapoptose
  • MBL: identifiziert Mannosereste und opsonisiert; Aktivierung des Komplementsystems

Collectine

• Eine Gattung von Lektinen mit kollagenähnlichen Proteinen
• Binden an mikrobielle Kohlenhydrat- oder Lipidmoleküle
• Funktionen:
  • Aktivierung Komplementsystem
  • Opsonisierung
  • Lyse mikrobieller Organismen
• Zu dieser Gattung gehören:
  • C1q
  • MBL: ein von der Leber produziertes Kollektin und Akute-Phase-Protein
  • Surfactant-Proteine A und D:
    • Produziert von alveolären Typ-II-Zellen
    • Hauptbestandteil von Lungensurfactant (hält Alveolen offen)

Pentraxine

• Gekennzeichnet durch die C-terminale Pentraxin-Domäne mit 5 Untereinheiten
• Funktion: aktiviert den klassischen Komplementweg mit mikrobieller Lyse und Opsonisierung
• Die Proteinfamilie umfasst:
  • CRP: ein klassisches Akute-Phase-Protein (bei TLR-Aktivierung sezerniert oder als Wirkung proinflammatorischer Zytokine)
  • Serum-Amyloid A (Abkürzung: SAA)-Komponente: steht im Zusammenhang mit Amyloidablagerungsstörungen wie Amyloidose und der Alzheimer-Krankheit
  • Pentraxin 3 (PTX 3)

Komplementsystem

Auf die Erkennung von pathogenen Molekülen folgt die Reaktion des Immunsystems. Das Komplementsystem ist eine Immunreaktion, die kaskadenartig aktiviert wird, um Mikroben zu zerstören.

Komplementsystem

• Wichtiger Bestandteil sowohl der angeborenen als auch der adaptiven Immunität
• Besteht aus fast 60 Plasma- und Membranproteinen, wobei die Aktivierung sowohl in Immunzellen als auch im extrazellulären Raum stattfindet
• C1q:
  • Eine zirkulierende, zellassoziierte PRR
  • Teil von C1: die 1. Komponente des Komplementsystems
  • Bei Bindung durch einen Antikörper (fixiert an eine Mikrobe, einen Immunkomplex oder beschädigtes Gewebe) → wird die Komplementkaskade ausgelöst
• Aktivierung über verschiedene Pfade möglich

Aktivierungswege

Die Komplementaktivierung erfolgt über unterschiedliche Wege (alle beginnen mit einem anderen initiierenden Molekül), aber alle produzieren C3b (das zentrale Molekül der Komplementkaskade):

• Klassischer Weg (Aktivität durch den CH50-Test untersuchbar):
  • Ausgelöst durch antigenbindende Antikörper (hauptsächlich IgG und IgM)
  • C1 ist ein Komplex von C1q mit den 2 Proteasen: C1r und C1s (C1q + C1r + C1s):
    • Die C1q-Subkomponente bindet an den Fc-Teil des Antikörpers.
    • C1r aktiviert und spaltet C1s automatisch.
  • C1s spaltet C4 und dann C2 → Fragmente von C4 und C2 (C4b bzw. C2b) → C3-Konvertase (C4b2b)
  • C3-Konvertase spaltet C3 und produziert C3b (wirkt als Opsonin) und C3a (wirkt als Anaphylatoxin).
  • C5-Konvertasen (C4b2b3b) werden aus gespaltenen Komponenten gebildet.
  • C5-Konvertasen → spalten C5 → C5a (ein Anaphylatoxin) und C5b (initiieren den membrane attack complex [engl. Akronym: MAC])
• Lektin-Weg:
  • Auch als Mannan- und Mannose-Bindungsweg bekannt
  • Ausgelöst durch Lektine (Proteine, die repetitive Muster von Kohlenhydraten erkennen [z.B. Mannose, N-Acetylglucosamin/GlcNAc])
  • MBL bindet an Mannose.
  • Führt zur Spaltung von C4 und C2 durch MBL-assoziierte Serinproteasen (MASPs) (ähnlich wie C1s und C1r) → C3-Konvertase (C4b2b)
  • Die Kaskade setzt sich als klassischer Weg fort.
• Alternativer Weg:
  • Antikörper oder Lektine werden zur Aktivierung nicht benötigt.
  • Abhängig von der ständigen Anwesenheit von C3 in geringen Mengen im Kreislauf („C3-Tickover“)
  • Tickover tritt mit einer Rate von 1 % pro Stunde im Blut auf, wobei C3 auf gesundem Gewebe landet oder mit Krankheitserregern oder Ablagerungen in Kontakt kommt:
    • Auf gesundem Gewebe bleibt C3 inaktiviert.
    • Ohne Ziel wird C3 abgebaut.
    • C3 wird aktiviert, wenn es auf Krankheitserreger oder Zelltrümmer trifft.
  • Aktiviertes C3 bindet Faktor B → gebundener Faktor B wird von Faktor D lysiert → produziert Ba (freigesetzt) und Bb → bildet C3-Konvertase (C3bBb)
  • C3-Konvertase (C3bBb) wird durch Properdin stabilisiert → C3bBbP
  • C3-Konvertase spaltet weiterhin mehr C3 zu C3b → Amplifikations-Wiederholungen führen zu großen Ablagerungen von C3b auf dem Ziel
  • C5-Konvertase wird gebildet (C3bBb3b) und C5 wird anschließend gespalten.
• Aus aktivierten Signalwegen produzierte Effektoren:
  • Anaphylatoxine: C3a, C4a und C5a (C5a erleichtert auch die Chemotaxis von Neutrophilen)
  • Opsonin: C3b
  • MAC: C5b bis C5b-9 (Zytolyse)
• Inhibitoren regulieren die Komplementaktivierung von körpereigenen Zellen:
  • Abklingbeschleunigungsfaktor (CD55)
  • C1-Inhibitor (C1-INH)

Hauptfunktionen

Letztendlich zielen alle Komplementwege darauf ab, Mikroben und Zelltrümmer/apoptotische Zellen zu eliminieren:

• Anaphylatoxine (C3a–C5a) verursachen:
  • Chemotaxis (führt Leukozyten zu Entzündungsherden)
  • Freisetzung von Mediatoren (z.B. Histamin aus Mastzellen)
  • Aktivierung nicht-immunogener Zelltypen (einschließlich Epithel- und Endothelzellen)
  • Kontraktion der glatten Muskulatur
  • Erweiterung der Blutgefäße und Exsudation von Plasma/Zellen
• Opsonisierung durch Identifizierung von Fremd- und beschädigtem Eigenmaterial, was Folgendes ermöglicht:
  • Die sofortige Abtötung des opsonisierten Ziels
  • Transport zu Gewebemakrophagen in Leber oder Milz durch Erythrozyten
  • Aktivierung von B-Zellen (führt zur Antigenproduktion und immunologischem Gedächtnis)
• Zelllyse über den MAC eliminiert Ziele:
  • Störung der Integrität der Zellmembran (über porenbildende Proteine)
  • Bakterielle Zelllyse

Zytokine

Zytokine sind lösliche Proteine, die von verschiedenen Zellen freigesetzt werden, und wie das Komplementsystem überlappende Rollen in der angeborenen und adaptiven Immunität spielen.

Wichtige Zytokine

• Wirkung in Bezug auf die Zielzelle:
  • Autokrin (Zielzelle ist dieselbe Zelle, die das Zytokin abgibt)
  • Parakrin (nahe Zielzelle)
  • Endokrin (Zytokin wird in den Kreislauf ausgeschüttet, um auf ein entferntes Ziel zu wirken)
• Allgemeine Übersicht über die wichtigsten Funktionen:
  • Entzündliche Zytokine als frühe Reaktion auf eine Infektion (vermittelt Fieber und Sepsis):
    • Tumornekrosefaktor (TNF)-ɑ
    • Interleukin-1 (IL-1)
    • Interleukin-6 (IL-6)
  • Chemotaxis: Interleukin-8 (IL-8)
  • T-Zell-Proliferation und Aktivierung: Interleukin-2 (IL-2)
  • Th2-Differenzierung und -proliferation: Interleukin-4 (IL-4)
  • Wechsel der B-Zell-Klasse zu IgE und IgG: IL-4
  • Wechsel der B-Zell-Klasse zu IgA: Interleukin-5 (IL-5)
  • Entzündungshemmend (schwächt die Immunantwort ab): Interleukin-10 (IL-10), transforming growth factor (TGF)-β
  • Antivirale (DNA/RNA-Virus) Aktivität: IFN-ɑ, IFN-β, IFN-ɣ
• Wichtigste Ursprünge:
  • Makrophagen sezernieren: IL-1, IL-6, IL-8, Interleukin-12 (IL-12), TNF-ɑ
  • Alle T-Zellen sezernieren: IL-2, Interleukin-3 (IL-3)
  • Th1-Zellen sezernieren: IFN-ɣ
  • Th2-Zellen sezernieren: IL-4, IL-5, IL-10

Übersicht der Zytokine

Mikrobielle Abtötung

Nach der Pathogenerkennung und Rekrutierung von Immunzellen (mit koordinierter Hilfe von Komplementen und Zytokinen) werden körpereigene Strategien zur Eliminierung der Pathogenen umgesetzt.

Elimination von Krankheitserregern

• Phagozytose:
  • Phagozyten: Makrophagen, Monozyten, Neutrophile, dendritische Zellen
  • Die Anheftung erfolgt entweder durch die Erkennung von PRRs oder wird durch Opsonine vermittelt.
  • Es folgt ein Einschluss des Erregers in ein Vesikel
  • Die Fresszelle bildet eine Pseudopode, die sich um den Erreger wickelt und zu einem abgeschnürten Membranbläschen (Phagosom) wird.
  • Ein Phagolysosom entsteht, wenn das Phagosom mit einem Lysosom verschmilzt.
  • Mikrobielle Abtötungsmechanismen:
    • Die Ansäuerung innerhalb des Phagolysosoms wirkt bakteriostatisch oder bakterizid.
    • pH ↓ aktiviert pH-abhängige, hydrolytische, lysosomale Enzyme (verdaut den Erreger)
    • Antimikrobielle Peptide
    • Produktion giftiger Stickstoff- und Sauerstoffspezies (respiratorischer oder oxidativer Burst)
  • Wenn der Erreger zerstört ist, erleidet der Phagozyt eine Apoptose (z.B. Eiter) oder die Abbauprodukte werden durch Exozytose eliminiert.
• Andere Eliminationsstrategien (wenn der Erreger nicht phagozytiert wird):
  • Große Krankheitserreger (z.B. Nematoden) können nicht aufgenommen werden:
    • Zellgruppen (Neutrophile, Eosinophile, Makrophagen) umgeben den Erreger.
    • Defensine, lysosomale und andere toxische Stoffe werden freigesetzt (Degranulation), um den Erreger ausreichend zu eliminieren.
  • Immunzellen töten die Krankheitserreger oder infizierten Zellen ab (z.B. setzen Neutrophile extrazelluläre Fallen für Neutrophile (NETs) frei, NK-Zellen induzieren Apoptose).

Oxidativer Burst

• Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) aus verschiedenen Zellen (z.B. Makrophagen, Neutrophile)
• Der Nicotinamid-Adenin-Dinukleotidphosphat (NADPH)-Oxidase-Komplex reduziert O₂ zu einem freien Sauerstoffradikal (Superoxidanion (O₂• ^– )) und dann zu Wasserstoffperoxid (H₂O₂).
• Neutrophile und Monozyten (unter Verwendung von Myeloperoxidase) kombinieren H₂O₂ mit Cl ^– → Hypochlorit (HOCl•), was zur Zerstörung der Bakterien beiträgt
• Myeloperoxidase enthält ein Hämpigment, das in Sekreten (z.B. Schleim und Sputum) oder Eiter eine grüne Farbe erzeugt.

Klinische Relevanz

• Hereditäres Angioödem: verursacht durch einen Mangel oder eine Dysfunktion von C1-INH, einem Protein, das den klassischen Weg der Komplementaktivierung reguliert. Die Erkrankung ist durch einen erhöhten Bradykinin-Spiegel gekennzeichnet, der zu einer erhöhten Gefäßpermeabilität führt. Zu den Symptomen zählen wiederkehrende Angioödeme (Schwellungen von Gesicht, Lippen und Zunge). Auch der Magen-Darm-Trakt kann betroffen sein (Übelkeit, Bauchschmerzen und Erbrechen). Die Diagnose beinhaltet die Messung des Komplementfaktor-Spiegels (niedriger C4-Spiegel und verminderte Spiegel/Funktionalität von C1-INH). Die Behandlung umfasst die Applikation von gereinigtem, humanem C1-INH, Kallikrein-Inhibitoren und Bradykinin-Inhibitoren. ACE-Hemmer sind kontraindiziert.
• C1q-Mangel: eine seltene Erkrankung, die entweder von fehlendem oder defektem C1q-Protein gekennzeichnet ist. Die Erkrankung wird durch Mutationen in einem der drei für C1q kodierenden Gene verursacht und wird autosomal-rezessiv vererbt. In den meisten Fällen ist die Krankheit mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) verbunden. Andere klinische Manifestationen sind chronische Nierenerkrankungen, wiederkehrende Hautläsionen, chronische Infektionen und Alopezie. Die Behandlung erfolgt symptomorientiert. Die Produktion von C1q kann durch allogene HSC-Transplantation wiederhergestellt werden.
• Terminaler Komplementfaktorenmangel (C5–C9): eine genetische Erkrankung, die die MAC-Funktion beeinflusst. In den Vereinigten Staaten betreffen häufig Mängel C5, C6 oder C8; im Vereinigten Königreich vor allem C7 und C8, gefolgt von C5 und C6. Da die Zelllyse immer noch mit C5–C8 fortschreitet, verursacht ein Mangel an C9 weniger schwere Defekte. Der Mangel ist als niedriger/nicht nachweisbarer CH50-Titer erkennbar. Personen mit terminalem Komplementmangel haben ein Risiko für wiederkehrende Neisseria- Infektionen.
• Septische Granulomatose: eine genetische Erkrankung, die durch Granulombildung und wiederkehrende, schwere bakterielle- sowie Pilzinfektionen gekennzeichnet ist. Eine defekte NADPH-Oxidase (verantwortlich für den oxidativen Burst) in Neutrophilen und Makrophagen führt zu einer gestörten Phagozytose. Infektionen betreffen häufig Lunge, Haut, Lymphknoten und Leber. Dihydrorhodamin (DHR) 123 (ein neutrophiler Funktionstest) ist abnormal und die Gentypisierung bestätigt die Diagnose.
• Systemischer Lupus erythematodes (SLE): eine chronische, autoimmun-entzündliche Erkrankung, die zur Ablagerung von Immunkomplexen in Organen mit systemischen Manifestationen führt. Zu den Symptomen gehören Fieber, Schwäche, Gewichtsverlust, Polyarthritis, Hautveränderungen (v.a. Schmetterlingserythem), Alopezie, kardiopulmonale, renale sowie neurologische Manifestationen. Die Diagnose basiert auf klinischen Befunden und Tests (z.B. anti-nukleäre Antikörper, SLE-spezifische Antikörper). Niedrige C4 und C3 werden in etwa 50 % der Fälle festgestellt, weil vorhandene Immunkomplexe den klassischen Komplementweg aktivieren. Das Krankheitsmanagement zielt darauf ab, die Symptome zu kontrollieren und Organschäden zu verhindern. Zu den Behandlungsoptionen gehören Kortikosteroide, Hydroxychloroquin und Immunsuppressiva.