Primäre Myelofibrose

Überblick

Definition

Die primäre Myelofibrose (PMF) ist eine chronische myeloproliferative Neoplasie, die durch Proliferation myeloischer Zellen mit nichtklonaler Fibroblastenproliferation und Hyperaktivität gekennzeichnet ist, was zu einer obliterativen Markfibrose führt. Andere Namen sind chronische idiopathische Myelofibrose und agnogene myeloische Metaplasie.

Epidemiologie

• Inzidenz etwa 0,5–1,5 Fälle pro 100.000 Einwohner
• Männer* etwas häufiger (65 %) von Erkrankung betroffen
• Mittleres Alter bei Diagnosestellung: 65 Jahre
• Selten liegen familiäre Häufungen der Erkrankung vor

Ätiologie

• Im Allgemeinen unbekannt
• Assoziiert mit folgenden Risikofaktoren/Expositionen:
  • Thoriumdioxid (Thorium-basiertes Röntgenkontrastmittel)
  • Erdöl-Produktionsanlagen (Toluol und Benzol)
  • Ionisierende Strahlung
  • Radioaktivität
• Etwa 90 % der Fälle weisen Mutationen in JAK2, CALR oder MPL auf.
  • Januskinase 2 (JAK2) Mutation: 60-65 % der Betroffenen
  • MPL-Mutation: 5 % der Betroffenen
  • CALR-Mutation: 20-25 % der Betroffenen
• Keine JAK2-, CALR- oder MPL -Mutation (triple-negativ): 8–10 % der Betroffenen

Pathophysiologie

Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese

Die Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese beginnt mit der hämatopoetischen Stammzelle, die durch entsprechende chemische Reize ( hämatopoetische Wachstumsfaktoren Hämatopoetische Wachstumsfaktoren Hämatopoetische Wachstumsfaktoren) zur Teilung und Differenzierung veranlasst wird.

• Lymphoide Stammzelle: differenziert zu Lymphozyten Lymphozyten Lymphozyten
• Myeloische Stammzelle: differenziert zu Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten, Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten, Granulozyten ( Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems, Basophile Basophile Zellen des angeborenen Immunsystems, Eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems) und Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems:
  • IL-3 stimuliert die Differenzierung von multipotenten hämatopoetischen Stammzellen zu myeloischen Vorläuferzellen
  • Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) → Differenzierung von myeloischen Vorläufern zu Granulozyten ( Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems) und Monozyten Monozyten Zellen des angeborenen Immunsystems
  • IL-5 → Differenzierung zu Eosinophilen
  • Thrombopoietin (TPO) → Differenzierung zu Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten ( Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten)
  • Erythropoietin (EPO) → Differenzierung zu Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten

Mutationen

Mutationen in Genen, die mit Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese assoziiert sind, werden in einem signifikanten Anteil der Fälle von PMF festgestellt.

• Mutation des Januskinase 2 (JAK2) Gens:
  • Beeinflusst JAK2:
    • Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase (kodiert durch das JAK2 -Gen) im Zytoplasma, die an der Signaltransduktion beteiligt ist (JAK – Signal Transducer of Activators of Transcription (STAT)-Signalweg)
    • Vermittelt die zelluläre Antwort auf Wachstumsfaktoren und Zytokine
  • Wirkung:
    • Schnelle hämatopoetische Zellteilung und Reifung, wobei ein großer Anteil zu Megakaryozyten wird
    • Stimulation von Megakaryozyten zur Sekretion von Fibroblasten-Wachstumsfaktoren
• Mutationen des MPL-Gens:
  • MPL kodiert für das Thrombopoietin-Rezeptorprotein
  • Wirkung: konstitutive Aktivierung des Thrombopoietin-Rezeptors
• Mutationen des CALR-Gens:
  • CALR kodiert für Calreticulin.
  • Calreticulin ist ein Ca²⁺-bindendes Protein im JAK-STAT-Weg und für Zellproliferation und Apoptose essentiell.
  • Wirkung: Induziert die Aktivierung des Thrombopoietin-Rezeptors

Knochenmarkfibrose

• Bei atypischer megakaryozytärer Hyperplasie kommt es zu einer übermäßigen Ausschüttung fibrogener Faktoren, einschließlich:
  • Transformierender Wachstumsfaktor β (TGF-β):
    • Hauptzytokin aus Megakaryozyten
    • ↑ Kollagenablagerung und Angiogenese
    • Interaktion mit Thrombopoietin
  • Platelet-derived growth factor (PDGF)
  • Epidermaler Wachstumsfaktor (EGF)
• Knochenmarkfibrose (fibroblastische und stromale Ablagerung) progressiert und verdrängt die Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese → extramedulläre Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese in Milz Milz Milz und Leber Leber Leber

Klinik

• Etwa 15-30 % der Betroffenen sind asymptomatisch
• Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen:
  • Müdigkeit (häufigstes Symptom)
  • Kurzatmigkeit
  • Palpitationen
• Hypermetabolischer Zustand:
  • Gewichtsverlust
  • Nachtschweiß
  • Fieber Fieber Fieber
• Extramedulläre Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese:
  • Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie:
    • Druckempfindlichkeit im linken oberen Quadranten
    • Abdominelles Völlegefühl mit frühem Sättigungsgefühl
    • Schmerzen in der linken Schulter: aufgrund einer Gewebeinflammation um die Milz Milz Milz
  • Hepatomegalie (mit Komplikationen wie portaler Hypertension, Aszites Aszites Aszites)
• Knochen- und Gelenkbeteiligung:
  • Verursachung starker Knochen- und Gelenkschmerzen, insbesondere in den unteren Extremitäten möglich
  • Osteosklerose Osteosklerose Morbus Paget der Knochen:
    • Diffuse, fleckige Zunahme der Knochendichte
    • Prominente/dicke Knochenbälkchen
    • Gefleckter Knochen Knochen Aufbau der Knochen im Röntgenbild bei bis zu 66 % der Betroffenen
  • Gicht Gicht Gicht (Hyperurikämie), durch erhöhten Anfall von Harnsäure

Diagnostik

Initiale Evaluation

• Anamnese und Symptome
• Untersuchung:
  • Fieber Fieber Fieber
  • Milzvergrößerung (charakteristischer körperlicher Befund bei PMF)
  • Hepatomegalie
  • Druckempfindlichkeit der Knochen Knochen Aufbau der Knochen
  • Wärme über den Schienbeinen und Knien durch vermehrten kortikalen Blutfluss

Labordiagnostik

• Blutbild:
  • Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen (50 % der Fälle weisen Hämoglobin <10 g/dl auf)
  • Thrombozyten Thrombozyten Thrombozyten:
    • Frühstadium: entweder Thrombozytose oder Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
    • Spätstadium: überwiegend Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
  • Leukozyten:
    • Variabel: Leukozytose oder Leukopenie
    • Reflektiert Schwankungen der Neutrophilen
• Biochemie:
  • ↑ LDH: ineffektive Hämatopoese Hämatopoese Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese
  • ↑ Harnsäure: durch erhöhten Zellumsatz
  • ↑ alkalische Leukozytenphosphatase: Leber- und Knochenbeteiligung
  • ↑ Vitamin B₁₂: erhöhte Neutrophilenzahl
• Peripherer Blutausstrich:
  • Tränenzellen (Dakrozyten): verformte Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten aufgrund von Schäden durch die Knochenmarkproduktion
  • Leukoerythroblastose: Freisetzung von kernhaltigen myeloischen („leuko“) und erythroiden („erythro“) Zellen, die unreif („blast“) sind
  • Anisozytose und Poikilozytose
• Knochenmarkaspirat: häufig nicht ergiebig (Punctio sicca)
• Knochenmarkbiopsie:
  • Fibrose: Kennzeichen von PMF, bei fast allen Fällen beobachtet
  • Megakaryozytäre Hyperplasie (mit abnormaler Morphologie)
  • Osteosklerose Osteosklerose Morbus Paget der Knochen
• Zytogenetische Analyse:
  • JAK2-Mutation (Mehrheit der Fälle)
  • CALR-Mutation
  • MPL-Mutation
  • Dreifach-negativ in bis zu 10 %

Diagnosekriterien der WHO

• Hauptkriterien (alle 3 erforderlich):
  • Megakaryozytäre Proliferation und Atypien mit Retikulin und/oder Kollagenfibrose
  • WHO-Kriterien der Folgenden werden nicht erfüllt:
    • Polycythaemia vera Polycythaemia vera Polycythaemia vera (PV)
    • Essentielle Thrombozythämie Essentielle Thrombozythämie Essentielle Thrombozythämie (ET)
    • Chronische myeloische Leukämie (CML)
    • Myelodysplastisches Syndrom Myelodysplastisches Syndrom Myelodysplastische Syndrome (MDS)
    • Andere myeloische Neoplasien
  • Nachweis einer JAK2-, CALR- oder MPL-Mutation oder eines anderen klonalen Markers oder Ausschluss einer reaktiven Fibrose
• Nebenkriterien (≥1 erforderlich):
  • Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, die nicht auf eine Begleiterkrankung zurückzuführen ist
  • Leukozytose (>11.000/μL)
  • Extreme Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie
  • Erhöhte LDH
  • Leukoerythroblastisches Blutbild 

Vergleich mit anderen myeloproliferativen Neoplasien

Myeloproliferative Neoplasien können mit der folgenden WHO-Klassifikation verglichen werden:

Weitere Arten:

• Chronische neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems Leukämie (CNL)
• Chronische eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems Leukämie (CEL), nicht anders angegeben
• Myeloproliferative Neoplasie, nicht klassifizierbar

Therapie

Therapeutischer Ansatz

Eine Risikostratifizierung ist wichtig, um therapeutische Entscheidungen zu treffen.

• Risikostratifizierung:
  • Reduziertes Überleben assoziiert mit:
    • Hohem Alter
    • Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen, Thrombozytopenie Thrombozytopenie Thrombozytopenie
    • Leukozytose, + Blasten
    • Knochenmarkfibrose
    • Transfusionspflichtigkeit
    • Fieber Fieber Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß
  • Treibermutationen:
    • CALR-Mutation: bestes Outcome
    • Triple-negativ: schlechtestes Outcone
  • Andere Hochrisiko-Genmutationen sind mit einer schlechten Prognose verbunden (z.B. ASXL1)
• Transformation zur akuten Leukämie:
  • Selten
  • Prognosefaktoren:
    • Zirkulierende Blasten: ≥ 3 %
    • Thrombozytenzahl: < 100.000/µl

Therapeutische Optionen

• Hochrisiko-PMF:
  • Hämatopoetische Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation, falls geeignet
  • Medikamentöse Therapie:
    • JAK1/2-Inhibitor: Ruxolitinib Ruxolitinib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien, Fedratinib
    • Hydroxyurea: Linderung proliferativer Symptomatik
• PMF mit geringem Risiko:
  • Asymptomatisch: Beobachtung und Überwachung
  • Symptomatisch: JAK-Inhibitoren, Hydroxyurea
• Splenektomie bei Symptomen einer massiven Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie
• Transfusion nach Bedarf

Differentialdiagnosen

Andere chronische myeloproliferative Neoplasien

• Chronische myeloische Leukämie (CML): maligne Vermehrung der granulozytären Zelllinie mit relativ normaler Differenzierung. Der chronisch myeloischen Leukämie liegt ein Philadelphia-Chromosom zugrunde, das das BCR-ABL1-Fusionsgen enthält (PMF weist dieses nicht auf). Die Wirkung der konstitutiven Tyrosinkinase-Aktivierung führt zu einer unkontrollierten Granulozytenproduktion. Betroffene können konstitutionelle Symptome wie Müdigkeit, Schwäche und Blässe und Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie aufweisen. Labordiagnostisch imponieren erhöhte Leukozyten, erhöhte Blastenzahlen im peripheren Blutausstrich und ein Philadelphia-Chromosom, welches zytogenetisch nachgewiesen werden kann. Die Therapie umfasst Tyrosinkinase-Inhibitoren, allogene Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation und eine symptomatische Behandlung.
• Polycythaemia vera (PV): Erkrankung, die ebenfalls mit einer Mutation im JAK2-Gen assoziiert ist. Pathophysiologisch liegt jedoch hauptsächlich eine unregulierte Überproduktion von Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten trotz niedriger Erythropoietinspiegel vor. Die Mehrheit der Betroffenen stellt sich mit Symptomen aufgrund von Hyperviskosität vor. Die Therapie umfasst Phlebotomie, niedrig dosiertes ASS und myelosuppressive Therapien.
• Essentielle Thrombozythämie Essentielle Thrombozythämie Essentielle Thrombozythämie (ET): Vermehrung von Megakaryozyten, assoziiert mit genetischen Mutationen (in JAK2, CALR oder MPL). Die Megakaryozyten sind groß und erscheinen reif. Klinische Manifestationen können Kopfschmerzen, Sehstörungen und Erythromelalgie sein. Erhöhte Thrombozytenzahlen führen sowohl zu Thrombosen als auch zu Blutungen. Die Therapie zielt darauf ab, die Thrombozytenzahl zu reduzieren (beispielsweise medikamentös mit Hydroxyurea) und das Thromboserisiko zu verringern (durch systemische Antikoagulation und/oder Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytenaggregationshemmer Thrombozytenaggregationshemmer). Während ET und PMF ähnliche Mutationen aufweisen, fallen bei PMF eine signifikante Knochenmarkfibrose und Leukoerythroblastose im peripheren Blutausstrich auf.
• Chronische neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems Leukämie (CNL): seltene Erkrankung mit Proliferation reifer Granulozyten in Blut und Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese. Es kann zu einer Organinfiltration kommen, die zu Hepatosplenomegalie führt. Es werden erhöhte Werte alkalischer Leukozytenphosphatase festgestellt. Chronische neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems Leukämie progressiert normalerweise nicht zur AML. Ruxolitinib Ruxolitinib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien stellt eine medikamentöse Therapieoption der Erkrankung dar.
• Chronische eosinophile Eosinophile Zellen des angeborenen Immunsystems Leukämie (CEL): seltene klonale chronische myeloproliferative Erkrankung, gekennzeichnet durch eine übermäßige Produktion von Eosinophilen im Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese, die zu einer eosinophilen Proliferation im Blut und einer Organinfiltration (Hepatomegalie/ Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie) führt. Die Therapie ist supportiv mit der Gabe von Imatinib Imatinib Targeted Therapies: Zielgerichtete Krebstherapie und andere neue antineoplastische Therapien.

Andere Erkrankungen, die der primären Myelofibrose ähneln

• Akute Myelofibrose: sehr seltene Form der AML, bei der eine schwere Knochenmarkfibrose schnell einsetzt. Weitere Befunde sind tropfenförmige Erythrozyten Erythrozyten Erythrozyten, Panzytopenie und ein leukoerythroblastischer Blutausstrich. Die Betroffenen haben Fieber Fieber Fieber, die Milz Milz Milz ist normalerweise nicht palpabel. Die Therapie besteht in einer Induktionschemotherapie mit oder ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation.
• Sekundäre Myelofibrose (post-ET oder post-PV): Eine Fibrose des Knochenmarks kann sich sowohl bei PV als auch bei ET entwickeln. Die sekundäre Myelofibrose erfordert eine vorherige Diagnose von ET oder PV. Klinische Merkmale und Therapieansätze sind im Allgemeinen denen der PMF ähnlich.