DiGeorge-Syndrom

Epidemiologie und Ätiologie

Epidemiologie

• Inzidenz: 1 von 4.000 – 6.000 Lebendgeburten
• Häufigstes menschliches Chromosomendeletations-Syndrom
• Wachsende Prävalenz aufgrund folgender Faktoren:
  • Die operative Korrektur von Herzfehlern verbessert die Überlebensrate der betroffenen Patienten und erhöht damit ihre Wahrscheinlichkeit, die Krankheit zu vererben.
  • Eltern, die sich ihrer genetischen Erkrankung zuvor nicht bewusst waren, werden durch immer größere Kapazitäten für genetische Untersuchungen diagnostiziert.
  • Frühere genetische Untersuchungsmethoden waren nicht in der Lage, alle Deletationen nachzuweisen; neuere Technologien decken auch atypische Deletationen ab.

Ätiologie

• Abkürzung: DGS
• Zusammenfassung mit dem Conotruncal Anomaly Face Syndrome, Shprintzen- und velokardiofazialen Syndrom unter dem englischen Akronym CATCH-22:
  • C: cardiac defect (Angeborene Herzfehler)
  • A: abnormal face (Gesichtsdysmorphie)
  • T: thymic hypoplasia (Hypoplasie des Thymus und auch der Parathyroidea)
  • C: cleft palate ( Gaumenspalte Gaumenspalte Lippen-Kiefer-Gaumen- und Gaumenspalte)
  • H: hypocalcemia ( Hypokalzämie Hypokalzämie Hypokalzämie/ Hypoparathyreoidismus Hypoparathyreoidismus Hypoparathyreoidismus)
  • 22: 22q11 Deletation (Chromosomendeletation auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 22)
• Verursacht durch eine heterozygote Heterozygote Grundbegriffe der Genetik Deletation eines Teils des langen Arms (q) von Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 22, Region 1, Bande 1, Subbande 2 (22q11.2) (75 % aller Neumutationen)
• Die Deletation von 22q11.2 ist 10-mal häufiger als das zweithäufigste Deletationssyndrom, was darauf hindeutet, dass diese Region von Natur aus instabil ist.
• 93% der Fälle sind de novo-Mutationen während der frühen fetalen Entwicklung.
• 7% der Fälle sind autosomal-dominant vererbt.

Pathophysiologie

• Ungefähr 30 – 50 Gene sind von der Deletation von 22q11.2 betroffen.
  • Unterbricht die Entwicklung der 3. und 4. Schlundtasche und der entsprechenden Kiemenbögen Kiemenbögen Kiemenbögen und Arterienbögen
  • Erzeugt eine Störung in der Embryonalentwicklung von Gehirn, Hals, Skelett und Nieren Nieren Niere
• TBX1 ist das Hauptgen, das für den DiGeorge-Phänotyp verantwortlich ist. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Organbildung und -regulation von:
  • Schädelknochen
  • Mesenchym von Gesicht und Gaumen Gaumen Mundhöhle: Gaumen (Palatum)
  • Gefäßsystem des Herzens
  • Thymus und Nebenschilddrüse
• 22q11.2-Deletationen sind mit einem höheren Risiko für eine früh einsetzende Parkinson-Krankheit verbunden.

Klinik

Das DiGeorge-Syndrom weist eine große klinische Vielfalt zwischen betroffenen Individuen auf. Die Manifestationen können Folgendes umfassen:

• Angeborene Herz-Kreislauf-Erkrankungen:
  • Unterbrochener Aortenbogen
  • Persistierender Truncus arteriosus Truncus arteriosus Truncus arteriosus communis
  • Fallot’sche Tetralogie
  • Vorhof- oder Ventrikelseptumdefekt Ventrikelseptumdefekt Ventrikelseptumdefekt (VSD) (ASD/VSD)
  • Gefäßringe (die eine tracheale oder ösophageale Kompression verursachen)
• Gesichts- und Schädeldysmorphien:
  • Hypertelorismus, Breitnase, Ptosis
  • Gaumenspalte Gaumenspalte Lippen-Kiefer-Gaumen- und Gaumenspalte
  • Tief ansetzende oder nach hinten gedrehte Ohren
• Endokrine Störungen:
  • Hypoparathyreoidismus Hypoparathyreoidismus Hypoparathyreoidismus (50 % der Fälle; verursacht Hypokalzämie Hypokalzämie Hypokalzämie, die zu Krämpfen führen kann)
  • Mangel an Growth Hormon
• Thymusaplasie/Hypoplasie (führt zu Immundefekten aufgrund verminderter T-Zellen T-Zellen T-Zellen):
  • Komplettes DiGeorge-Syndrom:
    • Nur 1 % der Fälle
    • Kein Thymus ausgebildet
    • Verursacht schweren kombinierten Immundefekt; manifestiert sich als rezidivierende Infektionen, chronische Diarrhö und Wachstumsstörungen
    • Letal, wenn nicht frühzeitig behandelt
  • Partielles DiGeorge-Syndrom:
    • normale bis verminderte T-Zellen T-Zellen T-Zellen
    • Ungefähr 75 % der Patienten mit Thymusbeteiligung
    • Unterschiedlicher Grad des Immundefekts, obwohl im Erwachsenenalter eine normale Anzahl von T-Zellen T-Zellen T-Zellen erreicht werden kann (durch Proliferation bestehender T-Zellen T-Zellen T-Zellen)
    • Assoziiert mit Immunglobulin A (IgA)-Mangel
• Neurologische Symptome:
  • Lernbehinderungen (bis zu 90 % der Fälle), Sprachverzögerung
  • Hohes Risiko für früh einsetzende Parkinson-Krankheit
  • Schallleitungs- und Schallempfindungsschwerhörigkeit
• Psychische Störungen:
  • Depression, bipolare Störung Bipolare Störung Bipolare Störung
  • Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom ( ADHS ADHS Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS))
  • Schizophrenie Schizophrenie Schizophrenie
• Sonstiges: laryngotracheoösophageale Defekte, Motilitätsstörungen der Verdauung Verdauung Digestion und Resorption, Skelettanomalien, Anomalien des Urogenitaltrakts und der Atemwege, Autoimmunerkrankungen wie Morbus Basedow Morbus Basedow Morbus Basedow (Graves’ Disease) und rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis Rheumatoide Arthritis

Diagnose und Management

Diagnostik

Die Diagnosestellung ist aufgrund der Variabilität der Phänotypen schwierig. Bei suggestiven Symptomen und bestehender Verdachtsdiagnose stehen folgende Untersuchungen zur Verfügung:

• Genetische Untersuchung – array comparative genomic hybridization (aCGH):
  • Bevorzugter Test
  • Erkennt Deletationen oder Duplikationen
• Labordiagnostik und bildgebende Verfahren, um damit asssoziierte Defekte zu identifizieren:
  • Kardiologie:
    • Elektrokardiogramm Elektrokardiogramm Normales Elektrokardiogramm (EKG) ( EKG EKG Normales Elektrokardiogramm (EKG))
    • Echokardiographie
  • Endokrinogie:
    • Serum-Calcium- und -Phosphorspiegel (PTH ↓, Calcium ↓, Phosphor ↑)
    • Schilddrüsenuntersuchung
    • Röntgenthorax (um das Fehlen des Thymus zu überprüfen)
  • Immunfunktionstests:
    • Blutbild zur Untersuchung auf Lymphopenie, Immunglobulinspiegel, T- und B-Zell-Untergruppen
    • Nierensonographie (nach strukturellen Anomalien des Urogenitaltrakts suchen)

Therapie

Die Therapie zielt darauf ab, die verschiedenen Ausprägungen der Krankheit zu behandeln. Frühe Intervention und Entwicklungsbewertung sind der zentrale Punkt.

• Bei totalem Fehlen des Thymus: Thymustransplantation oder hämatopoetische Zelltransplantation (SZT)
• Antibiotika (zur Behandlung häufiger Infektionen), i.v.-Immunglobuline
• Vorsichtiger Einsatz von Bluttransfusionen und Lebendimpfstoffen
• Herzchirurgie Herzchirurgie Herzchirurgie zur Korrektur angeborener Herzfehler
• Lebenslange Nahrungsergänzung mit Vitamin D Vitamin D Fettlösliche Vitamine und deren Mangelerscheinungen und Kalzium Kalzium Elektrolyte

Prognose

Es gibt keine kurative Therapie für das DiGeorge-Syndrom. Die Lebenserwartung hängt stark vom Grad der Herzfehler (größter lebenslimitierender Faktor) und des Immundefekts ab.

• Komplettes DiGeorge-Syndrom:
  • Ohne Transplantation beträgt die Lebenserwartung von Säuglingen < 1 Jahr.
• Partielles DiGeorge-Syndrom:
  • abhängig vom Schweregrad des Herzfehlers, der intellektuellen Entwicklung und der Versorgung Begleiterkrankungen

Differenzialdiagnosen

• CHARGE-Syndrom: eine seltene genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang. Die Abkürzung CHARGE steht für die Konstellation klinischer Merkmale, die bei dieser Erkrankung beobachtet werden: Kolobom (Coloboma), Herzfehler (heart defect), Atresie der Choane (Atresia choanae), Wachstumsverzögerung (retarded growth and developement), Anomalien der Genitalien (genital abnormality) und Ohren (ear abnormality). Wie beim DGS kommt es zu Herzfehlern, Gaumenspalten und Hörverlust, aber die übrigen Merkmale werden beim DGS nicht beobachtet. Genetische Untersuchungen bestätigen die Diagnose. Das CHARGE-Syndrom hat keine 22q11-Deletation. Die Behandlung erfolgt symptomatisch, wobei die Therapie für Atemwege, von Herzfehlern und die Ernährung in den ersten Lebensjahren Priorität haben.
• Zellweger-Syndrom Zellweger-Syndrom Zellweger-Syndrom: auch zerebral-hepatisches-renales Syndrom genannt, ist eine seltene angeborene Störung der Peroxisomenbiosynthese und gilt als angeborene Stoffwechselstörung. Es ist die schwerste Form eines Spektrums von Erkrankungen, die als Zellweger-Spektrumstörungen (ZSD) bezeichnet werden. Es ist durch die Reduktion oder das Fehlen funktioneller Peroxisomen gekennzeichnet. Die Symptome sind vom Geburt an vorhanden und umfassen Hypotonie Hypotonie Hypotonie, schlechte Ernährbarkeit und Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter. Wie beim DGS liegt eine kraniofaziale Dysmorphie vor. Das DGS hat jedoch typischerweise keine Hepatomegalie mit einhergehender Zirrhose. Das Zellweger-Syndrom Zellweger-Syndrom Zellweger-Syndrom ist aktuell nicht heilbar.
• Teratogen-Exposition: Teratogene wie Isotretinoin, Ethanol oder mütterliche Erkrankungen wie Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus beeinflussen den Fetus in utero und führen zu einem ähnlichen Phänotyp wie beim DGS. Der Unterschied besteht darin, dass beim DGS eine genetische Anomalie vorliegt. Außerdem hängen die Anomalien vom Entwicklungszeitraum ab, in dem die Exposition erfolgte.