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Marfan-Syndrom

Das Marfan-Syndrom ist eine genetische Erkrankung mit autosomal-dominanter Vererbung. Es beeinflusst die Elastizität des Bindegewebes im ganzen Körper, insbesondere im Herz-Kreislauf-, Augen- und Bewegungsapparat. Auch Haut, Lunge und das zentrale Nervensystem sind betroffen. Die Patient*innen sind normalerweise groß und haben lange Gliedmaßen, Finger und Zehen sowie hypermobile Gelenke. Assoziierte Zustände sind Aortenaneurysma oder -dissektion, Mitralklappenprolaps und Linsenluxation. Die Diagnose wird klinisch nach festgelegten Kriterien gestellt, und Gentests werden nur dann durchgeführt, wenn sie das Management beeinflussen können. Die medizinische oder chirurgische Behandlung basiert auf klinischen Manifestationen. Eine kardiovaskuläre Beteiligung wird engmaschig verfolgt, da sie die Haupttodesursache ist.

Aktualisiert: Nov 21, 2022

Epidemiologie und Genetik

Epidemiologie

  • Seltene Erkrankung
  • Vermutete Prävalenz in Deutschland: 1:10000
  • > 8000 Betroffene in Deutschland

Genetik

  • Am häufigsten aufgrund einer Mutation im FBN1 -Gen auf Chromosom 15
    • Beeinflusst das Bindegewebsprotein Fibrillin-1
      • Fibrillin-1 ist der Hauptbestandteil von Mikrofibrillen, die im Bindegewebe vorhandene, elastische Fasern bilden.
      • Mutation im FBN1 -Gen → pathologisches Fibrillinprotein → defekte Mikrofibrillen → ↓ Gewebeelastizität
    • Wirkt sich auf das Bindegewebe im gesamten Körper aus:
      • Organe
      • Blutgefäße
      • Augen
      • Haut
      • Skelett
  • Vererbungsmuster: autosomal dominant
    • 75 % der Fälle haben ebenfalls betroffene Eltern.
    • 25 % der Fälle sind de novo-Mutationen (idiopathisch).
  • Penetranz: komplett
  • Expressivität: variabel
Marfan-Syndrom in der iranischen Familie

Familienmitglieder mit Marfan-Syndrom

Bild : „Family members with Marfan’s syndrome” von Birjand Atherosclerosis and Coronary Artery Research Centre, Birjand University of Medical Sciences, Birjand, Iran. Lizenz: CC BY 3.0

Klinik

Bewegungsapparat

  • Großwuchs mit überproportional langen Extremitäten:
    • ↓ Verhältnis von oberer zu unterer Körperhälfte
    • ↑ Verhältnis von Armspannweite zu Körpergröße
  • Lange Finger und Zehen (Arachnodaktylie):
    • Positives Daumenzeichen (Steinberg-Zeichen): Die distale Phalanx des adduzierten Daumens erstreckt sich über den ulnaren Rand einer geballten Fausthandfläche hinaus.
  • Gelenkerschlaffung
  • Den Ellbogen kann die volle Extensionsmobilität fehlen.
  • Anomalien der Wirbelsäule:
    • Skoliose
    • Kyphose
  • Thorakale Anomalien:
    • Pectus Excavum (Trichterbrust)
      • Sternum ragt nach innen.
      • Sieht „eingebrochen“ aus
    • Pectus carinatum (Taubenbrust oder Sternalkyphose): Sternum ragt nach außen.
  • Rückfußvalgus:
    • Die Ferse zeigt von der Mittellinie weg nach außen.
    • Assoziiert mit Pes planus (Plattfuß)
  • Protrusio acetabuli (Hüftgelenkpfanne)
  • Hochgewölbter Gaumen
  • Charakteristische Gesichtsmerkmale:
    • Dolichozephalie (↓ Kopfbreite: Länge-Verhältnis)
    • Enophthalmus (nach hinten verschobener Augapfel innerhalb der Augenhöhle)
    • Abwärts geneigte Lidspalten (Bereich zwischen offenen Augenlidern)
    • Malarhypoplasie (Jochbeinknochen ist klein oder fehlt)
    • Retrognathie (Unterkiefer weiter zurückversetzt als Oberkiefer)

Kardiovaskuläre Symptome

  • Die Mitbeteiligung der Aorta ist die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Patient*innen mit Marfan-Syndrom (MFS) und beruht auf einer Degeneration der Media der Gefäßwände.
    • Dilatation oder Aneurysma der Aorta
      • Bei 50 % der Kinder vorhanden
      • Die Dilatation kann die Brustaorta, die Bauchaorta oder die Wurzel der Pulmonalarterie betreffen.
      • Dilatation der Aortenwurzel bei 60 –80 % Erwachsenen mit MFS
    • Aortenregurgitation
      • Tritt häufig bei Aortendilatation auf
      • Klappensegel können nicht richtig schließen
      • Diastolisches Herzgeräusch bei Auskultation hörbar
    • Aortendissektion
      • Riss in der Intima (innerste Schicht) der Aorta, wodurch Blut zwischen Intima und Media (mittlere Schicht) gelangt
      • Lebensbedrohlicher Zustand
      • Präsentiert sich mit plötzlichen, starken Brustschmerzen, die in den Rücken ausstrahlen
      • MFS-Patient*innen machen 50 % der Patient*innen mit Aortendissektion unter 40 Jahren aus.
      • ↑ Risiko einer Dissektion während der Schwangerschaft und nach der Geburt
  • Mitralklappenprolaps
    • Klappensegel wölben sich während der Systole in den linken Vorhof
    • Häufiger gesehen mit ↑ Alter und bei Frauen*
    • Systolisches Herzgeräusch und mittelsystolischem Klickgeräusch in der Untersuchung
    • Kann zu Mitralklappeninsuffizienz führen
  • Erweiterung der Karotiden und Schädelarterien
    • Viel seltener
    • Sackförmige Aneurysmen befinden sich typischerweise am Ausgang des Circulus arteriosus Willisii.
    • Die Ruptur einer Schädelarterie kann zu einer Subarachnoidalblutung führen.

Okuläre Symptome

  • Luxation der Linse (Ektopia lentis)
    • Beeinträchtigte unterstützende Ziliarzonulae können die Linse nicht an Ort und Stelle halten.
    • Verschiebung der Linse nach oben und temporal
    • Tritt bei 50–80 % der Patient*innen auf
    • Bei der Inspektion ist eine Iridodonese zu erkennen (Vibration der Iris bei Augenbewegungen).
    • Auffallend in der Spaltlampenuntersuchung
  • Myopie (Kurzsichtigkeit)
  • Netzhautrisse oder -ablösung
    • Bei MFS-Patient*innen oft bilateral
    • Assoziiert mit proliferativer Retinopathie
  • Glaukom
  • Frühe Kataraktbildung

Andere Manifestationen

  • Haut: Striae atrophicae (Dehnungsstreifen)
    • Nicht in Verbindung mit Gewichtsveränderungen oder Schwangerschaft
    • Oft in ungewöhnlichen Bereichen:
      • Oberarme
      • Achselbereich
      • Mittlerer und unterer Rücken
      • Schenkel
  • Pulmonal: Emphysematöse Veränderungen in der Lunge
    • Bullae überwiegend in den Oberlappen
    • ↑ Risiko für spontanen Pneumothorax
  • Zentrales Nervensystem (ZNS): lumbosakrale durale Ektasie
    • Erweiterung des das Rückenmark umgebenden Duralsacks
    • Symptome:
      • Schmerzen im unteren Rückenbereich
      • Radikuläre Schmerzen
      • Parästhesien
      • Darm- und Blasenfunktionsstörung
      • Kopfschmerzen

Diagnostik

  • Diagnostische Kriterien nach der Gent-Nosologie (1966 veröffentlicht)
  • Es existiert kein Labortest mit 100 %iger Sensitivität in der Mutationsanalyse
  • Nur ca. 50 % der MFS-Verdachtsfälle erweisen sich als tatsächlich am MFS erkrankte Patient*innen

Bestandteile der Diagnosestellung:

  • Anamnese (Familienanamnese)
  • Körperliche Untersuchung
  • Augenärztliche Untersuchung
  • Kardiovaskuläre Evaluierung (Echokardiografie)

Gent-Kriterien

Für die Diagnose des Marfan Syndroms:

  • Müssen Hauptkriterien in zwei Organsystemen vorhanden sein und ein weiteres Organsystem muss beteiligt sein

oder

  • Muss eine FBN1-Mutation vorliegen, zusätzlich zu einem Hauptkriterium und einem weiteren betroffenen Organsystem

oder

  • Muss ein Verwandter des Betroffenen definitionsgemäß von dem MFS betroffen sein und es muss ein Hauptkriterium vorhanden und ein weiteres Organsystem beteiligt sein.

Das Nichterfüllen der Kriterien schließt ein MFS allerdings nicht aus.

  • Skelettsystem:
    • Hauptkriterium gegeben bei mindestens 4 der folgenden Merkmale:
      • Trichterbrust
      • Kielbrust
      • Positives Daumen- und Handgelenkzeichen
      • Skoliose (Cobb-Winkel > 40 º) oder Wirbelgleiten
      • Eingeschränkte Ellenbogenextension (< 170 º)
      • Mediale Verschiebung des medialen Knöchels mit Plattfuß (Senkspreizplattfüße)
      • Protrusio acetabuli (röntgenologisch gesichert)
      • Herabgesetztes Verhältnis von Oberlänge zu Unterlänge (< 0,85) oder Verhältnis von Armspanne zu Körperlänge größer als 1,05
    • Beteiligung des Skelettsystems gegeben bei zwei der oben aufgeführten oder bei einem der oben aufgeführten und mindestens zwei der folgenden Nebenkriterien:
      • Mäßig ausgeprägte Trichterbrust
      • Hypermobile Gelenke
      • Hoher Gaumen mit Staffelstellung der Zähne
      • Typischer Habitus (Dolichozephalie, Malarhypoplasie, Enophtalmus, Retrognathie, antimongoloide Lidachse)
  • Augen:
    • Hauptkriterium gegeben bei ein- oder beidseitiger Verschiebung der Linse (Ectopia lentis)
    • Beteiligung der Augen ist gegeben bei Vorhandensein von mindestens zwei der folgenden Merkmale
      • Abnormal abgeflachte Hornhaut
      • Vergrößerte axiale Länge des Augapfels
      • Hypoplastische Iris oder hyperplastischer Musculus ciliaris mit eingeschränkter Fähigkeit zu Verengung der Pupille
  • Herz- und Gefäßsystem:
    • Hauptkriterium gegeben bei:
      • Dilatation der Aorta ascendens mit oder ohne Aorteninsuffizienz. (Dilatation mindestens den Sinus valsalvae betreffend)
      • Dissektion der Aorta ascendens
    • Beteiligung des Herz- und Gefäßsystems gegeben bei mindestens einem der folgenden Merkmale:
      • Mitralklappenprolaps
      • Dilatation der Lungen-Hauptschlagader ohne gleichzeitige Pulmonalklappenstenose oder periphere Pulmonalstenose oder einem anderen Grund (< 40. Lebensjahr)
      • Verkalkung des Mitralanulus (< 40. Lebensjahr)
      • Dilatation oder Dissektion der Aorta descendens (< 50. Lebensjahr)
  • Lungen:
    • Beteiligung gegeben bei spontan auftretendem Pneumothorax oder bei Blasenbildung in den apikalen Lungenbereichen.
    • Keine Hauptkriterien vorhanden
  • Haut und subkutanes Gewebe
    • Beteiligung gegeben bei mindestens einem der folgenden Merkmale:
      • Striae atrophicae (Dehnungsstreifen der Haut) ohne gleichzeitig merkbare Gewichtsveränderungen
      • Rezidivierende Hernien oder Inzisionshernien
  • Dura:
    • Hauptrkiterium gegeben bei:
      • Lumbosakraler Duralalektasie, nachgewiesen mittels CT
  • Genetik und Familienanamnese:
    • Hauptkriterium gegeben bei mindestens einem der folgenden Punkte:
      • Verwandter 1. Grades, der definitionsgemäß von dem MFS betroffen ist
      • Nachweis einer mit dem MFS assoziierten FBN1-Mutation
      • Nachweis eines in der Familie auftretenden und mit dem MFS assoziierten Haplotypen
  • Bildgebende Verfahren werden verwendet, um Komplikationen des MFS zu beurteilen.
    • Röntgenbilder → Pneumothorax, Protrusio acetabuli, Skoliose
    • Echokardiographie (Echo) → Herzklappen- und Aortenwurzeldefekte
    • Computertomographie (CT) von Brust, Bauch und Becken mit intravenösem (IV) Kontrastmittel → Aortendissektion
    • Magnetresonanztomographie (MRT) → Duralektasie, Aortenerweiterung
Marfan syndrome echocardiography

Transthorakale Echokardiographie mit Darstellung eines Intimarisses in der dilatierten Aortenwurzel oberhalb des Aortenklappenniveaus:
A: In der Systole ist ein linearer Intimariss direkt über der Aortenklappe zu sehen.
B: In der erweiterten Aortenwurzel ist ein linearer Intimalappen sichtbar.

Bild: „Fig2“ von der Abteilung für Interventionelle Kardiologie, John Paul 2nd Hospital, Krakau, Polen. Lizenz: CC BY 4.0

Therapie

Die Behandlung des MFS richtet sich nach den klinischen Manifestationen und sollte individuell bestimmt werden. Ein multidisziplinäres Team aus Kardiologen, Augenärzten, Orthopäden und Chirurgen wird benötigt.

Allgemein

  • Meiden von:
    • Koffein
    • Starke körperliche Anstrengung
    • Kontaktsport
    • Tauchen
  • Genetische Beratung
    • 50 % Übertragungsrisiko auf Kinder
    • Risikoschwangerschaft wegen ↑ Risiko einer Aortendissektion und -ruptur

Bewegungsapparat

  • Skoliose-Behandlung
    • Physiotherapie
    • Ggf. operative Behandlung
  • Bei anderen Skelettanomalien kann eine Operation erforderlich sein, wenn sie schwerwiegend sind.

Herz-Kreislauf

  • Kontrolle mittels Echokardiographie
    • Bewerten und überwachen der Aorta.
    • Die Überwachungshäufigkeit basiert auf der Wachstumsrate im Laufe der Zeit.
  • Medikamente zur strengen Blutdruckkontrolle
    • Hypertonus kann wegen der teilweise instabilen Aortenwand bei Patient*innen mit MFS noch gefährlicher sein, als bei ansonsten gesunden Personen
    • Betablocker
    • ACE-Hemmer
  • Ggf. Operationen
  • Endokarditisprohylaxe mit Antibiose bei zahnärztlichen oder chirurgischen Eingriffen
  • Ggf. Verabreichung von Antikoagulantien
    • Vor allem nach Operationen

Augen

  • Regelmäßige augenärztliche Untersuchungen
  • Myopie → Sehkorrektur
  • Behandlung von Netzhautrissen oder Netzhautablösungen
  • Dringende augenärztliche Untersuchung bei plötzlichen Sehstörungen

Differentialdiagnosen

  • Homozystinurie: autosomal-rezessiv vererbte Störung des Homozysteinstoffwechsels. Betroffene Personen haben einen marfanoiden Körperhabitus und eine Ektopia lentis, die durch eine Dislokation nach unten und nach innen gekennzeichnet ist. Personen können auch eine geistige Behinderung, megaloblastäre Anämie und thrombotische Ereignisse (Schlaganfälle und Myokardinfarkt) haben. Die Messung des Homozysteinspiegels hilft bei der Diagnose. Die Behandlung erfolgt über eine methioninarme Ernährung und eine Vitaminergänzung.
  • Ehlers-Danlos-Syndrom: eine autosomal-dominante Bindegewebserkrankung, die das Kollagen betrifft. Das Syndrom hat 13 Subtypen und das Vererbungsmuster kann autosomal-dominant oder rezessiv sein. Betroffen sind das Herz-Kreislauf-System, der Bewegungsapparat, die Augen und die Haut. Leichte Blutergüsse oder Blutungen und Zahnanomalien werden ebenfalls beobachtet. Das Syndrom ist eine klinische Diagnose, aber Gentests können von Vorteil sein. Die Behandlung ist symptomatisch und basiert auf Manifestationen.
  • Loeys-Dietz-Syndrom: eine autosomal-dominante Bindegewebserkrankung mit ähnlichem Erscheinungsbild wie MFS, aber mit einem anderen Gen. Im Gegensatz zu MFS sind Merkmale wie Hypertelorismus (weit auseinander stehende Augen), gespaltenes Zäpfchen, Gaumenspalte, leichte Blutergüsse und Keloidbildung vorhanden. Gefäßmerkmale können aggressiver sein, wobei Aortenaneurysmen in einem frühen Alter beobachtet werden. Gentests können helfen, zwischen Loeys-Dietz-Syndrom und MFS zu unterscheiden. Die Therapie ähnelt der des MFS.
  • Multiple endokrine Neoplasie, Typ 2B (MEN 2B): ein autosomal-dominantes Syndrom, das mit medullärem Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytom, Mundschleimhautneuromen und Darmganglioneuromen assoziiert ist. Betroffene Personen haben auch einen marfanoiden Körperhabitus mit Skelettanomalien; das Herz-Kreislauf-System und die Augen sind jedoch in der Regel nicht betroffen. Gentests helfen bei der Diagnose. Eine Operation ist erforderlich, um die Neoplasien zu entfernen.
  • Angeborene kontrakturale Arachnodaktylie: auch als Beals-Syndrom bekannt. Eine autosomal-dominante Erkrankung, die das Fibrillin-2-Protein betrifft. Betroffene Personen haben auch einen marfanoiden Körperhabitus und kardiovaskuläre Manifestationen. Beugekontrakturen in vielen Gelenken schränken die Bewegung ein. Die Haut ist nicht betroffen. Der Zustand wird mit klinischen Kriterien und Gentests diagnostiziert. Die Therapie basiert auf den klinischen Manifestationen.

Quellen

  1. Wright, M.J. & Connolly, H.M. (2016). Genetics, clinical features, and diagnosis of Marfan syndrome and related disorders. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/genetics-clinical-features-and-diagnosis-of-marfan-syndrome-and-related-disorders (Zugriff am 07.12.2020)
  2. Marfan Syndrome. MedlinePlus. https://medlineplus.gov/genetics/condition/marfan-syndrome/
  3. Wright, M.J. & Connolly, H.M. (2020). Management of Marfan syndrome and related disorders. UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/management-of-marfan-syndrome-and-related-disorders (Zugriff am 08.12.2020)
  4. Inna, P. (2020). Marfan syndrome (MFS). In Thomson, J.D. (Ed.), Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/1258926-overview?src=ppc_google_rlsa-traf_mscp_emed_t1_us (Zugriff am 11.12.2020)
  5. Pessler, F. (2020). Marfan syndrome. [online] MSD Manual Professional Version. https://www.msdmanuals.com/professional/pediatrics/connective-tissue-disorders-in-children/marfan-syndrome (Zugriff am 11.12.2020)
  6. Vogler, M. (2007). Marfan-Syndrom: gestern — heute — morgen. In: Marfan-Syndrom. Steinkopff. https://doi.org/10.1007/978-3-7985-1566-6_1
  7. Robinson, P.N. (2007). Diagnosekriterien. In: Marfan-Syndrom. Steinkopff. https://doi.org/10.1007/978-3-7985-1566-6_3
  8. Vogler, M. (2007). Krankheitsmanagement. In: Marfan-Syndrom. Steinkopff. https://doi.org/10.1007/978-3-7985-1566-6_15

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