Cholesterinstoffwechsel: Synthese, Ausscheidung

Cholesterinstoffwechsel

Cholesterin ist ein wichtiges Lipidmolekül, welches an viele biologische Funktionen beteiligt ist. Cholesterin kann entweder aus endogenem Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels synthetisiert oder aus der Nahrung im Magen-Darm-Trakt aufgenommen werden. Da Cholesterin lipophil ist, muss es über Lipoproteine durch den Blutkreislauf transportiert werden, wo es von Hepatozyten Hepatozyten Leber oder peripheren Geweben aufgenommen werden kann. Dort kann Cholesterin gespeichert, in Zellmembranen verbaut oder als Vorstufe für Steroidhormone verwendet werden. Der menschliche Körper kann die Ringstruktur von Cholesterin nicht abbauen, daher besteht der einzige Mechanismus für eine mögliche Ausscheidung in der Produktion von Gallensäuren.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Synthese

Transport und Aufnahme

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Synthese

Mevalonat-Pfad

Der Syntheseweg von Cholesterin überschneidet sich mit der Synthese von Ketonkörpern. Die Schritte dieses Prozesses umfassen:

Thiolase katalysiert die Verbindung von 2 Acetyl-Coenzym A (CoA; Vorläufer) Molekülen → Acetoacetyl-CoA
3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA)-Synthase fügt ein weiteres Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels hinzu → β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA)
HMG-CoA-Reduktase → Mevalonat:
- Entscheidende Rolle bei der Cholesterinsynthese
- Einziger regulierter Enzymschritt im Prozess (Rückkopplungshemmung durch Cholesterin)
- Ziel für cholesterinsenkende Medikamente ( Statine Statine Statine)
Mevalonat → Isoprenoid-Vorstufen (durch Decarboxylierung Decarboxylierung Abbau von Aminosäuren von Mevalonat):
- Isopentenylpyrophosphat (IPP)
- Dimethylallylpyrophosphat (DMAPP)
IPP und DMAPP werden kombiniert → Geranylpyrophosphat (Geranyl-PP)
Ein weiteres IPP wird hinzugefügt → Farnesylpyrophosphat (Farnesyl-PP)
2 Farnesyl-PP-Moleküle werden verbunden → Squalen
Squalen wird modifiziert → Lanosterol (Hinweis: Acetyl-CoA Acetyl-CoA Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels ist bis jetzt der einzige Baustein)
Lanosterol → Cholesterin
- 19 Schritte
- Benötigt viel Energie

The mevalonate pathway — Die Synthese von Cholesterin über den Mevalonat-Weg:
Die Anzahl der Kohlenstoffe innerhalb jeder chemischen Struktur ist links angegeben.
ER: endoplasmatisches Retikulum
HMG-CoA: 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym A
PP: Pyrophosphatase
Bild von Lecturio.

Advanced Lipid Metabolism - Steroids & Bile Acid — Die Synthese von Cholesterin über den Mevalonat-Weg:
Die Anzahl der Kohlenstoffe innerhalb jeder chemischen Struktur ist links angegeben.
ER: endoplasmatisches Retikulum
HMG-CoA: 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym A
PP: Pyrophosphatase
Bild von Lecturio.

Funktion des Cholesterins:

Vorläufer von:
- Gallensäure
- Steroiden
- Vitamin-D
Bestandteil von Zellmembranen

Transport und Aufnahme

Grundlagen der Lipoproteine

Funktion: Transport verschiedener Lipide Lipide Fettsäuren und Lipide zwischen Zielzellen
- Cholesterin
- Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide
- Triacylglycerol (Triglycerid)
Zusammensetzung:
- Triglycerid
- Cholesterin
- Cholesterinester
- Phospholipide
- Proteine Proteine Proteine und Peptide (Apoproteine (Apo) A, B, C und E)
Arten von Lipoproteinen (Reihenfolge in aufsteigender Dichte):
- Chylomikronen
- VLDL
- IDL
- LDL
- HDL
Lipoproteindichte:
- Chylomikronen haben die geringste Dichte
  - ↑ Triglyceridgehalt
  - ↓ Proteingehalt
- HDL hat die höchste Dichte
  - ↓ Triglyceridgehalt
  - ↑ Proteingehalt

Zusammensetzung der Lipoproteine

**Tabelle: Zusammensetzung der Lipoproteine**
Lipoprotein	Cholesterin/ Cholesterinester	Triglycerid	Protein	Phospholipid
Chylomikronen	1%/3%	85%	2%	8%
VLDL	7%/10%	55%	9%	20%
IDL	8%/30%	26%	11%	22%
LDL	10%/35%	10%	20%	20%
HDL	4%/12%	5%	45%	25%

Transport

Emulgation von Cholesterin mit Gallensalzen im Darm → Emulsion wandert durch die Darmwand
Cholesterin und Triglyceride sind als Chylomikronen verpackt (in Darmepithelzellen synthetisiert):
- Transport in den Lymphkreislauf → Blutkreislauf → Kapillaren Kapillaren Kapillaren
- Chylomikronen verlieren einen Teil ihres Inhalts → Chylomikronenreste
  - Apo C aktiviert Lipoproteinlipase (LPL) → Triglyceride werden zu Fettsäuren Fettsäuren Fettsäuren und Lipide verdaut
  - Tritt am häufigsten in Muskel- und Fettgewebe Fettgewebe Fettgewebe: Histologie auf
Chylomikronenreste wandern in die Leber Leber Leber → Inhalt wird gespeichert
Die Leber Leber Leber kann diese Inhalte verpacken und als VLDL in den Blutkreislauf freisetzen:
- Transport in peripheres Gewebe
- VLDL verliert einen Teil seines Inhalts (wieder über LPL) → umgewandelt in IDL
IDL:
- Transport zur Leber Leber Leber → degradiert
- Konvertieren in LDL im peripheren Kreislauf
LDL wird von verschiedenen Zellen aufgenommen → wird verdaut → Cholesterin wird freigesetzt
Von der Leber Leber Leber produziertes HDL:
- Fängt Lipidbestandteile (insbesondere Cholesterin) ab von:
  - Zellmembranen
  - Anderen Lipoproteine
- Lecithin: Cholesterin-Acetyltransferase (LCAT) wandelt Cholesterin → Cholesterinester um
- Cholesterinester werden auf andere Lipoproteine übertragen → zur Leber Leber Leber transportiert und dort in VLDL verpackt oder in Gallensäuren umgewandelt und mit diesen ausgeschieden.

Exogener und Endogener Zyklus des Cholesterintransports:

Exogener Zyklus und der Aufnahme von Cholesterin (Chol): Nahrungsfett und Cholesterin werden im Darmlumen zu Mizellen umgewandelt und von der Darmwand resorbiert. In der Darmzelle werden diese Lipide von Phospholipiden umhüllt, ähnlich wie in der Zellwand. Das Apolipoprotein (Apo) B-48 wird angehängt und ist für die Freisetzung notwendig. Das Partikel wird nun als Chylomikron bezeichnet und in die Lymphgefäße ausgeschieden, von wo aus es in den Blutkreislauf gelangt. Chylomikronen nehmen Apo C-II und Apo E aus dem HDL auf. Apo C-II aktiviert die Lipoproteinlipase (LPL), die Triglyceride (TG) abbaut. Apo E wird für die Aufnahme von Chylomikronresten in die Hepatozyten verwendet.

Endogener Zyklus des Cholesterintransports und der Cholesterinaufnahme: Die Leber synthetisiert Lipoprotein sehr geringer Dichte (VLDL), das Apo B-100 enthält. Im Blutkreislauf werden Apo C-II und Apo E zwischen VLDL und High-Density-Lipoprotein (HDL) ausgetauscht. Apo C-II aktiviert die LPL, die TGs abbaut. Im Blutkreislauf erleichtert das Cholesterinester-Transferprotein (CETP) den Austausch von TG und Cholesterinestern zwischen HDL und VLDL. Der Rest von VLDL wird als Intermediate-Density-Lipoprotein (IDL) bezeichnet. Es wird von der Leber aufgenommen, wo es entweder abgebaut oder als LDL freigesetzt wird. Es enthält Apo B-100, das an den LDL-Rezeptor in den peripheren Geweben bindet und die Aufnahme erleichtert. HDL sind Partikel, die im Blut gebildet werden. Sie enthalten Apo A-I, das von Hepatozyten oder enterischen Zellen gebildet wird. Das naszierende HDL enthält nur Apolipoproteine. Es nimmt Cholesterin aus nicht hepatischen (peripheren) Geweben auf. Um Cholesterin in HDL einzuschließen, erleichtert das Blutenzym Lecithin-Cholesterin-Acetyltransferase (LCAT) dessen Veresterung. LCAT wird von der Leber synthetisiert und ausgeschieden. HDL gibt die Cholesterinester an die Leber zurück.

FFA: freie Fettsäure.
Bild von Lecturio

Zelluläre Aufnahme

Mechanismus:

LDL bindet an Zelloberflächenrezeptoren
Clathrin-vermittelte Endozytose → bringt Cholesterin in die Zellen
Niedriger pH-Wert in Endosomen-Lysosomen → LDL wird vom Rezeptor freigesetzt
LDL-Rezeptor wird recycelt → kehrt an die Zelloberfläche zurück
LDL wird durch Proteasen und Lipasen abgebaut.
Cholesterin und Cholesterinesterasen können für die Synthese von Gallensäuren oder Steroiden verwendet oder gespeichert werden:

Regulation:

In der Zelle hemmt Cholesterin:
- LDL-Rezeptor-Expression → ↓ LDL-Aufnahme der Zelle
- HMG-CoA-Reduktase → ↓ Cholesterinsynthese
Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) Enzym:
- Von der Leber Leber Leber sezerniert
- Bindet an LDL-Rezeptoren → fördert die Endozytose und den Abbau der LDL-Rezeptoren

PCSK9 degradation — Zelluläre Aufnahme von LDL und Regulation:
Innerhalb der Hepatozyten kann LDL an LDL-Rezeptoren binden, was eine Endozytose ermöglicht. LDL wird vom Rezeptor freigesetzt, der an die Zelloberfläche zurückkehrt. Das LDL-Partikel wird abgebaut und Cholesterin freigesetzt. Dieses Cholesterin kann die Expression von LDL-Rezeptoren herunterregulieren und die weitere Cholesterinsynthese hemmen und kann dann entweder gespeichert oder verwendet (in diesem Fall in Gallensäuren umgewandelt) werden.
ACAT: Acylcholesterin-Acyltransferase, die Cholesterin in Cholesterinester umwandelt
HMG-CoA: 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym A
Bild von Lecturio.

Ausscheidung

Der Körper kann die Ringstruktur des Cholesterins nicht abbauen → muss als Gallensäure mit dem Stuhl ausgeschieden werden
Primäre Gallensäuren (Cholsäure, Desoxycholsäure) werden in der Leber Leber Leber aus Cholesterin synthetisiert:
- 7-alpha-Hydroxylase wandelt Cholesterin → 7-alpha-Hydroxylcholesterin um
- Zur Herstellung sind mehrere Schritte erforderlich:
  - Cholsäure
  - Chenodesoxycholsäure
- Kann daraufhin konjugiert werden mit:
  - Glycin → Glycocholsäure oder Glycochenocholsäure
  - Taurin → Taurocholsäure oder Taurochenocholsäure
Speicherung in der Gallenblase Gallenblase Gallenblase und Gallenwege
Wird in das Darmlumen abgesondert → hilft bei der Verdauung Verdauung Digestion und Resorption und Aufnahme von Lipiden
- Der größte Teil wird im Ileum Ileum Dünndarm resorbiert → zur Leber Leber Leber zurückgeführt durch den enterohepatischen Kreislauf → hemmt die weitere Gallensäuresynthese
- Einige werden durch Bakterien modifiziert→ sekundäre Gallensäuren → können in den enterohepatischen Kreislauf zurückkehren
- Etwa 5 % werden mit dem Stuhl ausgeschieden

Chemische Strukturen von Gallensäuren
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Steroide

Steroidhormone sind lipophile Verbindungen, die aus Cholesterin synthetisiert werden:
- Gestagene Gestagene Hormonelle Kontrazeptiva
- Östrogene
- Androgene Androgene Androgene und Antiandrogene
- Glukokortikoide Glukokortikoide Glukokortikoide
- Mineralokortikoide
Von endokrinen Drüsen synthetisiert:
- Gonaden:
  - Hoden Hoden Hoden
  - Eierstöcke
- Nebennieren Nebennieren Nebennieren
Hormonsynthese:
- 1. Schritt ist die Umwandlung von Cholesterin → Pregnenolon
- Pregnenolon → Progesteron Progesteron Gonadenhormone
- Progesteron Progesteron Gonadenhormone ist die Vorstufe anderer Hormone Hormone Endokrines System: Überblick
Funktionen:
- Geschlechtsreife und Ausbildung von Geschlechtsmerkmalen
- Stoffwechsel
- Entzündung Entzündung Entzündung und Immunfunktion
- Elektrolythaushalt
- Blutdruckregulation

Overview of the steroidogenesis pathways — Übersicht über die Wege der Steroidosynthese:

Cholesterin wird zunächst in Pregnenolon und dann in Progesteron umgewandelt. Von dort divergiert der Weg mit vielen potenziellen Endprodukten, einschließlich Glukokortikoiden, Mineralokortikoiden, Androgenen und Östrogenen.
Bild von Lecturio.

Synthesis pathways of steroid hormones — Übersicht über die Wege der Steroidosynthese:

Cholesterin wird zunächst in Pregnenolon und dann in Progesteron umgewandelt. Von dort divergiert der Weg mit vielen potenziellen Endprodukten, einschließlich Glukokortikoiden, Mineralokortikoiden, Androgenen und Östrogenen.
Bild von Lecturio.

**Tabelle: Steroidhormone und ihre Funktionen**
Synthese Lage	Klasse	Primäres Hormon	Funktionen
Nebennieren Nebennieren Nebennieren	Glukokortikoide Glukokortikoide Glukokortikoide	Kortison Kortison Glukokortikoide	Anti-inflammatorisch Immunsuppressiv Regulation der Stressreaktion
Nebennieren Nebennieren Nebennieren	Mineralokortikoide	Aldosteron	Natrium-/Wasserretention Kaliumausscheidung
Gonaden	Gestagene Gestagene Hormonelle Kontrazeptiva	Progesteron Progesteron Gonadenhormone	Stimuliert die Gebärmutterschleimhaut Gebärmutterschleimhaut Uterus, Cervix uteri und Tuba uterina während des Menstruationszyklus Menstruationszyklus Menstruationszyklus Erhält die Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung Inhibiert die Laktation Laktation Stillen während der Schwangerschaft Schwangerschaft Schwangerschaft: Diagnostik, mütterliche Physiologie und Routineversorgung
	Östrogene	Östradiol	Sexuelle Entwicklung, Differenzierung und Reifung von primären und sekundären Geschlechtsmerkmalen
	Androgene Androgene Androgene und Antiandrogene	Testosteron Testosteron Androgene und Antiandrogene

Klinische Relevanz

Statine Statine Statine: kompetitive Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase in der Leber Leber Leber. Die Hemmung führt zu einer verringerten intrahepatozytären Cholesterinsynthese, was zu einer Hochregulation der LDL-Rezeptoren und letztendlich zu einer Senkung des Serum-LDL- und Triglyceridspiegels führt. Indikationen für die Verschreibung umfassen die Prävention von primären oder sekundären kardiovaskulären Erkrankungen bei Personen mit Dyslipidämie.
PCSK9-Inhibitoren: monoklonale Antikörper gegen PCSK9, die die Bindung dieses Enzyms an LDL-Rezeptoren blockieren. Dadurch wird der Abbau der LDL-Rezeptoren verhindert, sodass eine erhöhte zelluläre LDL-Aufnahme und -Clearance aus dem Blutkreislauf erfolgen kann. Aus diesem Grund werden PCSK9-Hemmer bei Hyperlipidämie verschrieben.
Dyslipidämie: tritt häufig als hoher Plasmacholesterinspiegel und/oder Triglyceridspiegel auf. Es gibt viele mögliche Ursachen, einschließlich Genetik Genetik Grundbegriffe der Genetik, Nahrungsaufnahme, Medikamenteneinnahme und Erkrankungen (z. B. Diabetes Diabetes Diabetes Mellitus, chronische Niereninsuffizienz, Hypothyreose Hypothyreose Hypothyreose). Folgen können Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Schlaganfall, Pankreatitis Pankreatitis Akute Pankreatitis und Lebersteatose sein.
Atherosklerose Atherosklerose Atherosklerose: häufige Form der arteriellen Verschlusskrankheit, bei der Lipidablagerungen eine Plaque in den Blutgefäßwänden bilden. Atherosklerose Atherosklerose Atherosklerose manifestiert sich als Gefäßstenose und ist eine Quelle thromboembolischer Erkrankungen. Die klinischen Manifestationen hängen von den spezifischen betroffenen Gefäßen ab und umfassen vor allem koronare Herzkrankheit, Karotisstenose Karotisstenose Transitorische ischämische Attacke (TIA) und periphere Gefäßerkrankungen.

Quellen

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Chumsri S, Howes T, Bao T, Sabnis G, Brodie A. (2011). Aromatase, aromatase inhibitors, and breast cancer. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 125:13–22. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2011.02.001
Alphonse PA, Jones PJ. (2016). Revisiting human cholesterol synthesis and absorption: the reciprocity paradigm and its key regulators. Lipids 51:519–536. https://doi.org/10.1007/s11745-015-4096-7
Luo J, Yang H, Song BL. (2019). Mechanisms and regulation of cholesterol homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol 21:225–245. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0190-7
Infante RE, Radhakrishnan A. (2017). Continuous transport of a small fraction of plasmamembrane cholesterol to endoplasmic reticulum regulates total cellular cholesterol. Elife. https://doi.org/10.7554/eLife.25466
Robinson JG. (2020). Disorders of lipid metabolism. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Goldman-Cecil Medicine, 26. Auflage. Elsevier.
H. Friedrichsen. (2019). Cholesterin – Baustein oder Risikofaktor. Georg Thieme Verlag KG Stuttgart. https://www.thieme-connect.de/products/ejournals/pdf/10.1055/a-0861-4498.pdf (Zugriff am 19.10.2022)
Fett- und Cholesterinstoffwechsel inkl. Lipoproteine und Lipiddiagnostik. Fachgesellschaft für Ernährungstherapie und Prävention. https://fet-ev.eu/fettstoffwechsel/ (Zugriff am 19.10.2022)