Medulloblastom

Medulloblastome sind maligne ZNS-Tumoren, die bei Kindern vorrangig in der hinteren Schädelgrube entstehen und die häufigsten maligne Hirntumoren bei Kindern ausmachen. Patient*innen mit Medulloblastom zeigen Symptome eines erhöhten Hirndrucks und Kleinhirnsymptome, die sich über Wochen bis einige Monate entwickeln und sich fortlaufend verschlimmern. Das MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) ist das bildgebende Verfahren der Wahl und zeigt typischerweise einen Tumor der Mittellinie oder der Kleinhirnhemisphäre, welcher durch Kontrastmittel verstärkt wird. Zur sicheren Diagnose ist eine histopathologische Analyse nach einer chirurgischen Resektion erforderlich. Zur genauen Beschreibung des Tumors ist die Kombination aus Genetischer und Histologischer Klassifikation notwendig. Die Behandlung umfasst eine Kombination aus Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie. Die Prognose hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, mit moderner multimodaler Therapie überleben etwa 75 % der Kinder, bei denen ein Medulloblastom diagnostiziert wird, bis ins Erwachsenenalter.

Aktualisiert: 17.02.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Überblick

Definition

Das Medulloblastom ist ein hochmaligner Tumor, der sich bei Kindern in der hinteren Schädelgrube entwickelt. Es handelt sich um einen embryonalen Tumor, der aus neuronalen Vorläuferzellen hervorgeht und im Allgemeinen eine schlechte Prognose hat. Das Medulloblastom dient als Überbegriff verschiedener Tumorentitäten mit unterschiedlichen Ursprungszellen und Pathogenese.

Klassifizierung von Tumore des Nervensystems

Tabelle: Klassifizierung von Tumore des Nervensystems
Kategorien Spezifische Tumore
Neuroepitheliale Tumore im ZNS
Hirnhauttumore
Tumore der Sellaregion
Weitere primäre ZNS-Tumore Primäres ZNS-Lymphom
Hirnmetastasen (5x häufiger als primäre Hirntumore) Am häufigsten verursacht durch:
Periphere neuronale Tumore

Epidemiologie

  • Häufigkeit:
    • Ca. 5 Neuerkrankungen pro 1.000.000 Kinder unter 15 Jahren
    • Häufigster bösartiger Hirntumor bei Kindern
    • Pro Jahr etwa 55 Neuerkrankungen in Deutschland
    • Etwa 12 % aller primären ZNS-Tumoren bei Kindern ≤ 18 Jahre
  • Altersgipfel:
    • Maximale Inzidenz zwischen 5 und 9 Jahren
    • Durchschnittsalter bei Diagnosestellung zwischen 6 und 7 Jahren
    • Bei Erwachsenen nur 1 % aller Hirntumoren
  • Geschlechterverhältnis: Jungen häufiger betroffen als Mädchen (1,8:1)
  • Ethnische Verteilung: höhere Raten bei Menschen mit weißer Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion (80 %) als bei Menschen mit schwarzer Haut Haut Haut: Aufbau und Funktion

Klassifikation

Die WHO hat sowohl genetische als auch histologische Klassifikationen für Medulloblastome definiert.

  • Genetische Klassifikation:
    • WNT(Wingless-related integration site)-Aktivierung
    • SHH(Sonic hedgehog)-Aktivierung:
      • SHH-Aktivierung mit TP53 mutiert
      • SHH-Aktivierung mit TP53 Wildtyp
    • Nicht-WNt/Nicht-SHH-Aktivierung:
      • Gruppe 3: gekennzeichnet durch Amplifikation des Onkogens MYC
      • Gruppe 4: gekennzeichnet durch Amplifikation der Onkogene MYCN und Cyclin-abhängiger Kinase 6 (CDK6)
  • Histologische Klassifikation:
    • Klassisches Medulloblastom
    • Desmoplastisches/noduläres Medulloblastom
    • Extensiv noduläres Medulloblastom
    • Großzelliges/anaplastisches Medulloblastom
  • Medulloblastom, NOS (not further specified) → nicht weiter spezifiziert

Ätiologie und Pathophysiologie

  • Sporadisches Auftreten in den meisten Fällen
  • Häufigste Lokalisation: Kleinhirn Kleinhirn Kleinhirn (Cerebellum) in der hinteren Schädelgrube
  • ZNS und Knochenmetastasen
  • Genetische Mutationen:
    • Wnt: eine Familie von Signal-Onkoproteinen, die an vielen Vorgängen während der Embryonalentwicklung beteiligt sind
    • Shh: stimuliert die Proliferation des Neuralrohrs während der Embryonalentwicklung
    • Tumorprotein 53 (p53): ein Tumorsuppressorprotein
    • MYC: ein Transkriptionsfaktor, welcher an der Regulierung von Zellwachstum, Zellteilung, Apoptose und Stoffwechsel beteiligt ist
  • Ungefähr 5–6 % der Patient*innen haben ein Krebsprädispositionssyndrom, einschließlich:
    • Familiäre adenomatöse Polyposis Familiäre adenomatöse Polyposis Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP): verursacht durch inaktivierende Mutationen im APC-Gen (Teil eines Komplexes im Wnt-Signalweg)
    • Nävoides Basalzellkarzinomsyndrom (NBCCS): verursacht durch eine loss-of-function-Mutation im PTCH1-Gen (beteiligt am Shh-Signalweg)
    • Li-Fraumeni-Syndrom: Keimbahnmutation für das Protein p53
    • Andere Keimbahnmutationen, einschließlich:
      • BRCA2
      • PALB2
      • GPR161

Klinik

Medulloblastome entstehen typischerweise im Kleinhirn Kleinhirn Kleinhirn (Cerebellum), sodass sich die Patient*innen mit Kleinhirnsymptomen und Zeichen eines erhöhten Hirndrucks ( ICP ICP Erhöhter intrakranieller Druck (ICP)) präsentieren.

  • Kleinhirnsymptome:
    • Kleinhirntumoren im IV. Ventrikel und im Vermis cerebelli:
      • Gangataxie: breit angelegter Gang und/oder Schwierigkeiten beim Gehen
      • Rumpfinstabilität
      • Schiefhals
      • Nystagmus
      • Frühe Hirndrucksymptome
    • Tumoren der Kleinhirnhemisphäre:
      • Extremitätenbetonte Ataxie Ataxie Ataxie-Teleangiektasien
      • Dysmetrie beim Finger-Nase-Versuch
      • Intentionstremor
      • Dysdiadochokinese
      • Nystagmus
      • Skandierende Sprache
  • Anzeichen und Symptome von ↑ ICP ICP Erhöhter intrakranieller Druck (ICP):
  • Bei Beteiligung des Hirnstamms → Hirnnervenausfälle:
  • Schwindel oder Doppelbilder entweder auf eine Beteiligung des Kleinhirns, des Hirnstamms oder des Hirnnervs zurück führbar
  • Bei leptomeningealer Verbreitung:
    • Rückenmarkskompression → Querschnittslähmung
    • Nervenwurzelkompression → Radikulopathie

Diagnostik

Bildgebende Verfahren

Die Magnetresonanztomografie ist die Diagnostik der Wahl. Aufgrund der Tatsache, dass bei ca. einem viertel der Patient*innen bei der initialen Vorstellung eine Wirbelsäulenbeteiligung vorliegt, sollte eine MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) sowohl des Gehirns als auch des Rückenmarks durchgeführt werden.

  • Kontrastverstärkende Mittellinie oder paramediane Kleinhirnmasse
  • T2-Wichtung ergänzt durch eine PD- oder FLAIR-Sequenz
  • Komprimierung des 4. Ventrikel durch Raumforderung→ kann zu Hydrozephalus Hydrozephalus Hydrozephalus bei Kindern führen
  • Eventuell Regionen mit Nekrose, Blutung oder zystischen Veränderungen darstellbar
  • Kann eine noduläre oder lineare Anreicherung im Rückenmark Rückenmark Rückenmark aufweisen:
    • Leptomeningeale Verbreitung
    • Kann die Cauda equina erreichen → Abtropfmetastasen
  • Durchführung eines CTs, wenn eine MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) kontraindiziert ist (deutlich weniger sensitiv!)
Kopf-MRT zeigt ein Medulloblastom des Kleinhirns

MRT des Schädels mit einem zerebellären Medulloblastom in sagittaler und horizontaler Ansicht:
Die sagittale Ansicht zeigt ein Medulloblastom der Mittellinie der hinteren Schädelgrube mit mittlerer Signalintensität. Es besteht eine Behinderung des Liquorflusses, ein ausgeprägter Hydrozephalus und ein Ödem.
Die horizontale Ansicht zeigt ein homogen anreicherndes Medulloblastom, das von der rechten Kleinhirnhemisphäre mit Verschiebung des Vermis ausgeht.

Bild: „Pediatric medulloblastoma – update on molecular classification driving targeted therapies” von DeSouza RM, Jones BR, Lowis SP, Kurian KM. Lizenz: CC BY 3.0

Liquordiagnostik

Die Liquordiagnostik ist bei der Beurteilung der Metastasierung Metastasierung TNM-Klassifikation: Grading, Staging und Metastasierung wichtig, da etwa ⅓ der Medulloblastome über den Liquor metastasieren.

  • Neoplastische Zellen bei zytopathologischer Untersuchung
  • Erhöhter Proteingehalt und leichte Pleozytose (unspezifische Befunde)
  • ↑ Rückfallgefahr und schlechtere Prognose
  • Hinweis: Die meisten Patient*innen stellen sich mit ↑ ICP ICP Erhöhter intrakranieller Druck (ICP) und/oder Hydrozephalus Hydrozephalus Hydrozephalus bei Kindern vor, sodass die Lumbalpunktion bis nach der chirurgischen Resektion verschoben werden muss, um einen Einklemmung des Gehirns zu verhindern.

Histopathologie

Die Diagnose erfordert die Bestätigung durch histopathologische Untersuchung zum Zeitpunkt der chirurgischen Resektion.

  • Makroskopische Eigenschaften:
    • Gut umschriebene, graue, weiche Tumormasse
    • Normalerweise begleitende Nekrose
  • Mikroskopische Eigenschaften:
    • Vielzellige Tumoren mit starker Dunkelfärbung
    • Kleine Zellen mit wenig Zytoplasma
    • Ovale oder runde, hyperchromatische Kerne (verlängert oder halbmondförmig)
    • Erhöhte Mitoserate
    • Homer-Wright-Rosetten bei bis zu 40 % der Patient*innen
  • Tumormarker:
    • Synaptophysin
    • Neuronenspezifische Enolase
    • Nestin (ein Marker für primitive Neuroepithelzellen)
    • Nukleare β-Catenin-Färbung: in Tumoren des Wnt-Signalwegs vorhanden
    • p53-Mutationen
Mikrofotografie des Medulloblastoms

Miskorskopische Darstellung des Medulloblastoms (HE-Färbung, ×20):
Das Bild zeigt einen vielzelligen Tumor, der aus Rosetten kleiner runder Zellen mit einem hohen Kern-Zytoplasma-Verhältnis besteht.

Bild: „Extra axial adult cerebellopontine angle medulloblastoma: An extremely rare site of tumor with metastasis“ von Singh M, Cugati G, Symss NP, Pande A, Vasudevan MC, Ramamurthi R. Lizenz: CC BY 2.0

Therapie und Prognose

Therapie

Die Standardbehandlung für die Behandlung des Medulloblastoms ist eine kombinierte Modalitätstherapie, einschließlich Operation, Chemotherapie und Bestrahlung.

  • Ziele der Therapie:
  • Operation mit maximal sicherer Resektion des Tumors
  • Systemische Chemotherapie
  • Kraniospinale Strahlentherapie:
  • Bei einer Hochrisikoerkrankung (metastasierende, nicht resezierbare oder rezidivierende Erkrankung):
    • Keine optimale Therapie vorhanden
    • Einschluss der Patient*innen nach Möglichkeit in eine klinische Studie

Prognose

  • Überlebensrate bei Kindern:
    • Aufgrund der modernen kombinierten Modalitätstherapie deutlich bessere Prognose als noch vor einigen Jahren
    • 5-Jahres-Überlebensdauer:
      • Kinder mit Erstdiagnose: 75 %
      • Kinder mit bereits metastasiertem Tumor bei Erstdiagnose: 15–30 %
  • Überleben bei Erwachsenen:
    • 5-Jahres-Überlebensrate: 65 %
    • 10-Jahres-Überlebensrate: 52 %
  • WNT-Tumoren: ausgezeichnete Prognose
  • Ungünstige prognostische Faktoren:
    • Niedriges Alter (< 3 Jahre alt)
    • Disseminierte oder metastasierte Erkrankung bei Diagnose
    • Resttumor nach Resektion
    • Großzellige oder anaplastische Histologie
    • Nicht-WNT/Nicht-SHH-Tumoren der Gruppen 3 und 4

Differentialdiagnosen

Differentialdiagnosen für das Medulloblastom sind folgende Tumoren der hinteren Schädelgrube:

  • Pilozytisches Astrozytom Astrozytom Astrozytom: Zweithäufigster Hirntumor bei Kindern. Das MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) kann helfen, diesen Tumor von anderen zu unterscheiden. Pilozytische Astrozytome zum Beispiel sind in der Regel solitäre zystische Läsionen mit einem Wandknoten oder einer zentralen Nekrose mit einem dicken Wall aus anreicherndem Gewebe. Im Gegensatz dazu neigen Medulloblastome dazu, mehrere kleinere Zysten zu haben, wenn überhaupt welche vorhanden sind.
  • Ependymom Ependymom Ependymom: ein Tumor, der aus der ependymen Auskleidung des Ventrikelsystems entsteht, typischerweise an der Basis des 4. Ventrikels. Tumoren sind bei Kindern in der Regel intrakraniell und bei Erwachsenen im Rückenmark Rückenmark Rückenmark. Ependymome erstrecken sich häufiger durch das Foramen Magendie (inferior) oder Luschka (lateral), während diese Art der Ausbreitung beim Medulloblastom selten ist. Das MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) ist das Bildgebungsverfahren der Wahl, für die Diagnose ist allerdings eine histologische Sicherung erforderlich. Die Behandlung umfasst eine chirurgische Resektion und eine adjuvante Bestrahlung und/oder Chemotherapie (je nach Alter).
  • Atypische teratoide/rhabdoide Tumoren: ein seltener, aggressiver primärer ZNS-Tumor, der von embryonalen Zellen ausgeht und im MRT MRT Magnetresonanztomographie (MRT) einem Medulloblastom ähneln kann. Atypische teratoide/rhabdoide Tumoren können sich überall im ZNS bilden, entwickeln sich jedoch typischerweise im Kleinhirn Kleinhirn Kleinhirn (Cerebellum), am häufigsten bei Kindern< 3 Jahre. Diese Tumoren enthalten neuroepitheliale, rhabdoide, epitheliale und mesenchymale Zellen. Im Vergleich zu Medulloblastomen befallen atypische teratoide/rhabdoide Tumoren eher die seitlichen Hemisphären oder den Kleinhirnbrückenwinkel und enthalten Blutungen innerhalb des Tumors.

Quellen

  1. DeAngelis, LM, Wen, PY. (2018). Primary and metastatic tumors of the nervous system. In Jameson, J., et al. (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20e. McGraw-Hill. https://accessmedicine-mhmedical-com.aucmed.idm.oclc.org/content.aspx?bookid=2129&sectionid=192016511
  2. National Organization of Rare Diseases. (2013). Medulloblastoma. https://rarediseases.org/rare-diseases/medulloblastoma/ (Zugriff am 14. April 2021).
  3. Pomeroy, SL. (2019).  Clinical presentation, diagnosis, and risk stratification of medulloblastoma. Auf dem neusten Stand. https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-diagnosis-and-risk-stratification-of-medulloblastoma (Zugriff am 14. April 2021).
  4. Pomeroy, SL. (2020). Histopathology, genetics, and molecular groups of medulloblastoma. Auf dem neusten Stand. https://www.uptodate.com/contents/histopathology-genetics-and-molecular-groups-of-medulloblastoma (Zugriff am 14. April 2021).
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  6. Gilbertson, RJ. (2004). . Medulloblastoma: Signaling a change in treatment. Lancet Oncol. 5(4), 209‒218.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15050952/
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  8. Pfister, S. et al. (2009). . Outcome prediction in pediatric medulloblastoma based on DNA copy-number aberrations of chromosomes 6q and 17q and the MYC and MYCN loci. J Clin Oncol. 27(10), 1627‒1636. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19255330/
  9. Kinderkebsinfo. Informationsportal zu Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen. Dr. Tallen. Yiallouros. Prgnose bei Patienten mit Ersterkankung eines Medulloblastom, embryonaler, nicht-rhabdoider ZNS-Tumor oder Pineoblastoms. Zuletzt aktualisiert am 09. Juni 2020. https://www.gpoh.de/kinderkrebsinfo/content/erkrankungen/zns_tumoren/pohpatinfomedullo120080109/prognose/prognose_bei_ersterkrankung/index_ger.html (Zugriff am 27. Dezember 2022).
  10. Kinderkebsinfo. Informationsportal zu Krebserkrankungen bei Kindern und Jugendlichen. Dr. Tallen. Yiallouros. Häufigkeit: Wie oft kommt ein Medulloblastom/ Embryonaler, nicht-rhabdoider ZNS-Tumor/ Pineoblastom vor? Zuletzt aktualisiert am 05. Mai 2020. https://www.gpoh.de/kinderkrebsinfo/content/erkrankungen/zns_tumoren/pohpatinfomedullo120080109/allgemeine_informationen/haeufigkeit/index_ger.html (Zugriff am 27. Dezember 2022).
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  12. AWMF. S1-Leitlinie: Leitsymptome und Diagnostik der ZNS-Tumoren im Kindes- und Jugendalter. Zuletzt aktualisiert im September 2016. https://register.awmf.org/assets/guidelines/025-022l_S1_ZNS-Tumoren_Kinder_Jugendliche_2016-09-abgelaufen.pdf (Zugriff am 27. Dezember 2022).
  13. AWMF. S1-Leitlinie: Medulloblastom im Kindes- und Jugendalter. Zuletzt aktualisiert im April 2018. https://register.awmf.org/assets/guidelines/025-009l_S1_Medulloblastom-Kinder-Jugendliche_2018-04.pdf (Zugriff am 27. Dezember 2022).

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Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

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Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

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Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

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Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

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Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

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Frank Eilers ist Keynote Speaker zu den Zukunftsthemen Digitale Transformation, Künstliche Intelligenz und die Zukunft der Arbeit. Er betreibt seit mehreren Jahren den Podcast „Arbeitsphilosophen“ und übersetzt komplexe Zukunftsthemen für ein breites Publikum. Als ehemaliger Stand-up Comedian bringt Eilers eine ordentliche Portion Humor und Lockerheit mit. 2017 wurde er für seine Arbeit mit dem Coaching Award ausgezeichnet.

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