Schwerer kombinierter Immundefekt (SCID)

Schwere kombinierte Immundefekte (engl. severe combined immunodeficiency; Abkürzung: SCID) sind seltene genetische Erkrankungen, bei denen die Entwicklung von funktionellen B- und T-Zellen T-Zellen T-Zellen aufgrund mehrerer genetischer Mutationen gestört sind, was zu einer verminderten oder fehlenden Immunfunktion führt. Es ist die schwerste Form des primären Immundefekts und ist durch eine Dysfunktion sowohl der humoralen als auch der zellvermittelten Immunantwort gekennzeichnet. Multiple Mutationen können zu heterogenen SCID-Typen führen. Innerhalb der ersten Lebensmonate erfolgt meist die Vorstellung mit schweren und wiederkehrenden Infektionen. Die Behandlung umfasst i.v.-Immunglobuline und Knochenmarktransplantationen. Unbehandelt verläuft SCID in der Regel innerhalb des ersten Lebensjahres tödlich.

Aktualisiert: 10.07.2023

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

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Epidemiologie und Ätiologie

Epidemiologie

  • Prävalenz: < 1 von 100.000 Lebendgeburten (USA)
  • Höhere Prävalenzen in Gebieten und Kulturen, in denen konsanguine Fortpflanzung üblich ist.

Ätiologie

Von mindestens 12 Genen ist bekannt, dass sie bei Mutation einen schweren kombinierten Immundefekt (SCID) verursachen. Sie kodieren u.a. für:

  • Die gemeinsame γ-Kette der Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren für die Zytokine IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 und IL-15
    • IL-7 ist das wichtigste Zytokin Zytokin Erworbene Immunantwort, da es das Überleben und die Expansion von unreifen B- und T-Zell-Vorläufern stimuliert.
  • Adenosin-Desaminase (ADA)
  • Purin-Nukleosid-Phosphorylase
  • Mitochondriale Adenylatkinase 2
  • Januskinase-3 (JAK3)
  • RAG-1– und RAG-2-Gene

Der Erbgang hängt von der Art der beteiligten genetischen Mutation ab:

  • Ungefähr 50 % der Fälle folgen einem X-chromosomal-rezessiven Vererbungsmuster und sind mit Mutationen der gemeinsamen γ-Kette assoziiert.
  • Ungefähr 40 50 % der Fälle folgen einem autosomal-rezessiven Erbgang und sind oft (50 %) mit Mutationen von ADA assoziiert.

Pathophysiologie

Tabelle: Mögliche Ausprägungen von SCID
Phänotyp Genetischer Defekt
TB+NK γC, JAK3
TBNK+ RAG-1, RAG-2, Artemis, DNA-Ligase IV, Cernunnos, DNA-PKcs
TB+NK+ IL-7Rα, CD3δ, CD3ζ, Coronin-1A, ZAP-7O, CD45
TBNK ADA, AK2
Tabelle: Formen der SCID
Syndrom Defekt
X-chromosomaler schwerer kombinierter Immundefekt Mutationen im Gen, das für die gemeinsame γ-Kette (Protein), die von den Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren für die Interleukine Interleukine Interleukine IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21 ausgeprägt wird, kodiert
Adenosin-Deaminase-Mangel
  • Verursacht durch ein defektes Enzym, ADA, das für den Abbau von Purinen notwendig ist
  • Führt zu einer Akkumulation von dATP, das die Aktivität der Ribonukleotid-Reduktase hemmt (Enzym, das Desoxyribonukleotide erzeugt).
Mangel an Purin-Nukleosid-Phosphorylase (PNP) Autosomal-rezessive Erkrankung mit Mutationen des PNP-Gens
Retikuläre Dysgenesie Durch Defekt der mitochondrialen Adenylatcyclase 2 sekundäre Unfähigkeit der Granulozyten-Vorläufer, Granula zu bilden
Omenn-Syndrom
  • Verursacht durch einen teilweisen Verlust der Funktionen von RAG-Genen
  • Führt zu vollständigem Verlust oder defekter Gen-Rekombination der T- und B-Zell-Rezeptoren, was zu einer beeinträchtigten Erkennung von Krankheitserregern führt
Bare-Lymphozyten-Syndrom
  • Autosomal-rezessive Erkrankung, bei der MHC-Moleküle betroffen sind
  • Diese Form zeichnet sich dadurch aus, dass sie normale B- und T-Zellen T-Zellen T-Zellen aufweist; lediglich ihre Funktionalität ist beeinträchtigt, nicht ihre Entwicklung.
JAK3 JAK3 ist ein Enzym, das den gerichteten Verlauf der γc-Signaltransduktion vermittelt.

Klinik

Die Krankheit tritt typischerweise in der frühen Kindheit (2 6 Monate) auf. Schwere und wiederkehrende opportunistische Infektionen werden bei betroffenen Personen beobachtet.

Diagnostik

  • Durch das Neugeborenenscreening auf SCID ist eine frühzeitige Diagnose möglich.
    • Wenngleich das Screening nicht weltweit verfügbar ist oder angewendet wird, ist es seit 2010 in Deutschland in das Neugeborenenscreening aufgenommen
    • Ohne Neugeborenenscreening ist die Diagnose schwierig und verschlechtert die Prognose.
    • Das SCID-Neugeborenen-Screening misst T-cell receptor excision circles (TRECs), ein Nebenprodukt der T-Zell-Entwicklung. Ein Mangel an TRECs bestätigt SCID.
  • Symptome, die einen Verdacht auf SCID erwecken oder die Diagnose von SCID stützen:
  • Diagnosesicherung:
    • Vollständiges Blutbild: reduzierte Werte von T- und B-Zellen B-Zellen B-Zellen oder NK-Zellen (oder alle)
    • Durchflusszytometrie: T-Zell-Subpopulationsmangel (gesicherte Diagnose)
  • Weitere mögliche Untersuchungen (falls erforderlich):
    • Röntgen-Thorax: fehlende Thymusdrüse
    • Lymphknotenbiopsie: Fehlen von Keimzentren
SCID-Röntgen

Röntgen-Thorax eines 5 Monate alten Jungen mit SCID und der Komplikation einer disseminierten Bazillus-Calmette-Guérin (BCG)-Krankheit, die das Fehlen eines Thymus und beidseitige Trübungen zeigt

Bild: „Chest X-ray“ von Pediatric Intensive Care Unit, Hospital Dona Estefânia, 1169-045 Lisboa, Portugal. Lizenz: CC BY 3.0

Therapie und Prognose

  • Knochenmarktransplantation Knochenmarktransplantation Organtransplantation vor dem 3. Lebensmonat
    • Vermeiden von Umweltexposition der Transplantation.
    • Ideale Spende durch ein Geschwisterkind mit einer hohen Gewebeübereinstimmung
  • Intravenöse Immunglobulin-Infusion
    • Ersetzt fehlendes Immunglobulin bei B-Zell-Dysfunktion aufgrund fehlender T-Zellen T-Zellen T-Zellen
    • Hält ungefähr 3 Wochen an.
  • Prophylaxe von Pneumocystis-Pneumonien mit beispielsweise Cotrimoxazol ab einem Alter von 1 Monat
  • Umkehrisolierung
  • Enzymersatz bei ADA-Mangel
  • Gentherapien sind Gegenstand der Forschung
    • SCID ist die erste Krankheit, bei der die Gentherapie das mutierte Gen erfolgreich ersetzt hat.
    • Wird immer noch als experimentell oder weiter zu erforschend angesehen, da einige der Patienten, die die Behandlung erhielten, später an Leukämie erkrankten
  • Prognose:
    • Sehr schlecht, hohe Letalität
    • Der Tod resultiert aus wiederholten Infektionen vor dem Alter von 2

Differentialdiagnosen

  • DiGeorge-Syndrom DiGeorge-Syndrom DiGeorge-Syndrom: eine Erkrankung, bei der es durch eine Mikrodeletation an der Position q11.2 auf Chromosoms 22 zu einer gestörten Entwicklung der 3. und 4. Schlundtasche kommt. Es resultiert eine Hypoplasie von Thymus und Nebenschilddrüse und infolgedessen die Ausprägung eines T-Zell-Immundefekts sowie einer Hypokalzämie Hypokalzämie Hypokalzämie. Weitere Manifestationen sind charakteristische Gesichtszüge, angeborene Herzfehler, häufige Infektionen und neuropsychiatrische Störungen.
  • CHARGE-Syndrom: eine seltene genetische Erkrankung mit autosomal-dominantem Erbgang. Die Abkürzung CHARGE steht für die Konstellation klinischer Merkmale, die bei dieser Erkrankung beobachtet werden: Kolobom (Coloboma), Herzfehler (heart defect), Atresie der Choane (Atresia choanae), Wachstumsverzögerung (retarded growth and developement), Anomalien der Genitalien (genital abnormality) und Ohren (ear abnormality). Wie beim DGS kommt es zu Herzfehlern, Gaumenspalten und Hörverlust, aber die übrigen Merkmale werden beim DGS nicht beobachtet. Genetische Untersuchungen bestätigen die Diagnose. Das CHARGE-Syndrom hat keine 22q11-Deletation. Die Behandlung erfolgt symptomatisch, wobei die Therapie für Atemwege, von Herzfehlern und die Ernährung in den ersten Lebensjahren Priorität haben.
  • Wiskott-Aldrich-Syndrom Wiskott-Aldrich-Syndrom Wiskott-Aldrich-Syndrom: eine X-chromosomale Mischerkrankung von B- und T-Zell-Mangel. Das Syndrom wird durch eine Mutation des WAS-Gens verursacht, die zu einer Störung des Aktin-Zytoskeletts, der Phagozytose und Chemotaxis, einer gestörten Thrombozytenentwicklung und im Allgemeinen einem Verlust von humoralen und zellulären Immunantwort führt. Symptomatisch zeigt es ein Ekzem, Gerinnungsstörungen, rezidivierende opportunistische Infektionen und Autoimmunität Autoimmunität Autoimmunität.
  • HIV-Infektion HIV-Infektion HIV-Infektion und AIDS und AIDS AIDS HIV-Infektion und AIDS: verursacht durch ein einzelsträngiges RNA-Virus aus der Familie der Retroviridae. Es wird durch den Austausch von Körperflüssigkeiten wie Sperma und Blut übertragen. Die Klinik ist gekennzeichnet durch eine Störung des Immunsystems, beginnend mit konstitutionellen Symptomen wie Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie bis hin zu AIDS-definierenden Erkrankungen wie opportunistischen Infektionen.
  • Variables Immundefektsyndrom (engl. Common variable immune deficiency; Abkürzung: CVID): Eine Form des primären Immundefekts, die durch reduzierte Serumspiegel der Immunglobuline IgG, IgA und IgM gekennzeichnet ist. Die zugrunde liegenden Ursachen von CVID sind weitestgehend unbekannt. Erkrankte sind anfällig für Infektionen des Magen-Darm-Trakts sowie der oberen und unteren Atemwege. Es besteht ein höheres Risiko, autoimmune, granulomatöse und neoplastische Erkrankungen zu entwickeln.

Quellen

  1. National Institute of Allergy and Infectious Diseases (2019). https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/severe-combined-immunodeficiency-scid
  2. American Academy of Asthma Allergy & Immunology. https://www.aaaai.org/conditions-and-treatments/primary-immunodeficiency-disease/severe-combined-immunodeficiency#:~:text=Severe%20Combined%20Immunodeficiency%20(SCID)%20is,be%20the%20most%20serious%20PIDD (Zugriff am 28.08.2020)
  3. Le, T., & Bhushan, V. (2020). First Aid for the USMLE Step 1 (30th anniversary edition) P. 117. New York: McGraw-Hill Medical.
  4. Kumar, V., Abbas, A. K., Aster, J. C., & Robbins, S. L. (2013). Robbins basic pathology, p. 142. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders.
  5. Herold, G. (2021) Innere Medizin 2021. De Gruyter. ISBN: 978-3-11-073889-6
  6. Gortner L., Meyer S. & Bartmann P. (2018). Pädiatrie (5., vollständig überarbeitete Auflage). Thieme. ISBN: 978-3-13-241153-1
  7. Farmand, S., Baumann, U., von Bernuth, H., Borte, M., Borte, S., Boztug, K., Förster-Waldl, E., Franke, K., Habermehl, P., Hauck, F., Kapaun, P., Klock, G., Liese, J., Marks, R., Müller, R., Niehues, T., Sack, U., Schulze, I., Schuster, V., Schwarz, K., Renz, H., Warnatz, K., Welte, T., Witte, T., Ehl, S. (2017). Diagnostik auf Vorliegen eines primären Immundefekts. Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF). AWMF-Registernummer: 112 – 001. https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/112-001k_S2k_Primaere_Immundefekte_PID_2017-11_verlaengert.pdf (Zugriff am 16.06.2022)

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Simon Veiser

Simon Veiser beschäftigt sich seit 2010 nicht nur theoretisch mit IT Service Management und ITIL, sondern auch als leidenschaftlicher Berater und Trainer. In unterschiedlichsten Projekten definierte, implementierte und optimierte er erfolgreiche IT Service Management Systeme. Dabei unterstützte er das organisatorische Change Management als zentralen Erfolgsfaktor in IT-Projekten. Simon Veiser ist ausgebildeter Trainer (CompTIA CTT+) und absolvierte die Zertifizierungen zum ITIL v3 Expert und ITIL 4 Managing Professional.

Dr. Frank Stummer

Dr. Frank Stummer ist Gründer und CEO der Digital Forensics GmbH und seit vielen Jahren insbesondere im Bereich der forensischen Netzwerkverkehrsanalyse tätig. Er ist Mitgründer mehrerer Unternehmen im Hochtechnologiebereich, u.a. der ipoque GmbH und der Adyton Systems AG, die beide von einem Konzern akquiriert wurden, sowie der Rhebo GmbH, einem Unternehmen für IT-Sicherheit und Netzwerküberwachung im Bereich Industrie 4.0 und IoT. Zuvor arbeitete er als Unternehmensberater für internationale Großkonzerne. Frank Stummer studierte Betriebswirtschaft an der TU Bergakademie Freiberg und promovierte am Fraunhofer Institut für System- und Innovationsforschung in Karlsruhe.

Sobair Barak

Sobair Barak hat einen Masterabschluss in Wirtschaftsingenieurwesen absolviert und hat sich anschließend an der Harvard Business School weitergebildet. Heute ist er in einer Management-Position tätig und hat bereits diverse berufliche Auszeichnungen erhalten. Es ist seine persönliche Mission, in seinen Kursen besonders praxisrelevantes Wissen zu vermitteln, welches im täglichen Arbeits- und Geschäftsalltag von Nutzen ist.

Wolfgang A. Erharter

Wolfgang A. Erharter ist Managementtrainer, Organisationsberater, Musiker und Buchautor. Er begleitet seit über 15 Jahren Unternehmen, Führungskräfte und Start-ups. Daneben hält er Vorträge auf Kongressen und Vorlesungen in MBA-Programmen. 2012 ist sein Buch „Kreativität gibt es nicht“ erschienen, in dem er mit gängigen Mythen aufräumt und seine „Logik des Schaffens“ darlegt. Seine Vorträge gestaltet er musikalisch mit seiner Geige.

Holger Wöltje

Holger Wöltje ist Diplom-Ingenieur (BA) für Informationstechnik und mehrfacher Bestseller-Autor. Seit 1996 hat er über 15.800 Anwendern in Seminaren und Work-shops geholfen, die moderne Technik produktiver einzusetzen. Seit 2001 ist Holger Wöltje selbstständiger Berater und Vortragsredner. Er unterstützt die Mitarbeiter von mittelständischen Firmen und Fortune-Global-500- sowie DAX-30-Unternehmen dabei, ihren Arbeitsstil zu optimieren und zeigt Outlook-, OneNote- und SharePoint-Nutzern, wie sie ihre Termine, Aufgaben und E-Mails in den Griff bekommen, alle wichtigen Infos immer elektronisch parat haben, im Team effektiv zusammenarbeiten, mit moderner Technik produktiver arbeiten und mehr Zeit für das Wesentliche gewinnen.

Frank Eilers

Frank Eilers ist Keynote Speaker zu den Zukunftsthemen Digitale Transformation, Künstliche Intelligenz und die Zukunft der Arbeit. Er betreibt seit mehreren Jahren den Podcast „Arbeitsphilosophen“ und übersetzt komplexe Zukunftsthemen für ein breites Publikum. Als ehemaliger Stand-up Comedian bringt Eilers eine ordentliche Portion Humor und Lockerheit mit. 2017 wurde er für seine Arbeit mit dem Coaching Award ausgezeichnet.

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Yasmin Kardi ist zertifizierter Scrum Master, Product Owner und Agile Coach und berät neben ihrer Rolle als Product Owner Teams und das höhere Management zu den Themen agile Methoden, Design Thinking, OKR, Scrum, hybrides Projektmanagement und Change Management.. Zu ihrer Kernkompetenz gehört es u.a. internationale Projekte auszusteuern, die sich vor allem auf Produkt-, Business Model Innovation und dem Aufbau von Sales-Strategien fokussieren.

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Leon Chaudhari ist ein gefragter Marketingexperte, Inhaber mehrerer Unternehmen im Kreativ- und E-Learning-Bereich und Trainer für Marketingagenturen, KMUs und Personal Brands. Er unterstützt seine Kunden vor allem in den Bereichen digitales Marketing, Unternehmensgründung, Kundenakquise, Automatisierung und Chat Bot Programmierung. Seit nun bereits sechs Jahren unterrichtet er online und gründete im Jahr 2017 die „MyTeachingHero“ Akademie.

Andreas Ellenberger

Als akkreditierter Trainer für PRINCE2® und weitere international anerkannte Methoden im Projekt- und Portfoliomanagement gibt Andreas Ellenberger seit Jahren sein Methodenwissen mit viel Bezug zur praktischen Umsetzung weiter. In seinen Präsenztrainings geht er konkret auf die Situation der Teilnehmer ein und erarbeitet gemeinsam Lösungsansätze für die eigene Praxis auf Basis der Theorie, um Nachhaltigkeit zu erreichen. Da ihm dies am Herzen liegt, steht er für Telefoncoachings und Prüfungen einzelner Unterlagen bzgl. der Anwendung gern zur Verfügung.

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Alexander Plath ist seit über 30 Jahren im Verkauf und Vertrieb aktiv und hat in dieser Zeit alle Stationen vom Verkäufer bis zum Direktor Vertrieb Ausland und Mediensprecher eines multinationalen Unternehmens durchlaufen. Seit mehr als 20 Jahren coacht er Führungskräfte und Verkäufer*innen und ist ein gefragter Trainer und Referent im In- und Ausland, der vor allem mit hoher Praxisnähe, Humor und Begeisterung überzeugt.

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