Morbus Krabbe

Überblick

Epidemiologie

• Prävalenz: 1–9 pro 100.000 Geburten in Europa
• Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen.
• Häufigste Form in Nordeuropa ist die infantile Form (85–90 %).

Ätiologie

• Lysosomale Speicherstörung
• Autosomal-rezessive Vererbung Autosomal-rezessive Vererbung Autosomal-rezessive und autosomal-dominante Vererbung
• Mutation des Galactozerebrosidase-Gens (GALC) auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 14q31
• Führt zu einem Mangel des Enzyms GALC, welches die Abspaltung der Galactose von Galactozerebrosid und Galactosylsphingosin katalysiert

Pathophysiologie

• Viele Aspekte der Pathophysiologie sind noch unbekannt.
• Die Akkumulation von Galactozerebrosid ist toxisch für:
  • Oligodendrozyten im ZNS
  • Schwann-Zellen im peripheren Nervensystem Nervensystem Nervensystem: Aufbau, Funktion und Erkrankungen (PNS)
• Führt zu Demyelinisierung und neurologischen Manifestationen
• Pathologische Befunde umfassen:
  • Globoidzellen (Markenzeichen): abnorme, vielkernige Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems
  • Generalisierter Myelinverlust
  • Fehlen von Oligodendroglia

Klinik

Zeitlicher Verlauf

• Infantil (klassisch):
  • Mehrheit der Fälle
  • Beginn innerhalb von 6 Monaten
  • Tod nach ca. 13 Monaten
• Subtypen mit spätem Beginn:
  • Beginn im Alter von ≥ 13 Monaten
  • Unterteilung in:
    • Spätinfantil
    • Jugendlich
    • Erwachsenenalter
  • Krankheitsverlauf variiert (normalerweise schneller bei jüngeren Subtypen).

Anzeichen und Symptome

Die klassische infantile Form durchläuft folgende Stadien:

• Stadium 1:
  • Reizbarkeit (häufigstes Anfangssymptom)
  • Fütterungsschwierigkeiten
  • Gedeihstörung Gedeihstörung Gedeihstörung
  • Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
  • Gastroösophagealer Reflux
  • Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie, Rigidität
  • Hyperästhesie – auditiv, taktil und visuell
  • Periphere Neuropathie
  • Hyperpyrexie
• Stadium 2:
  • Hyporeflexie oder Hyperreflexie
  • Optikusatrophie und Blindheit
  • Opisthotonus (Muskelkrämpfe, die zu einer Krümmung nach hinten von Kopf, Hals und Wirbelsäule Wirbelsäule Wirbelsäule führen)
  • Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter (reagieren nicht auf Antikonvulsiva)
  • Psychomotorische Verschlechterung (schnell und schwer)
• Stadium 3:
  • Taubheit
  • Dezerebration
  • Schwere Spastik
  • Der Tod ist oft auf eine Infektion oder ein Atemversagen zurückzuführen.

Diagnostik und Therapie

Diagnostik

• Genetische Beratung und ggf. pränatale Testung bei bekannten betroffenen Familien
• Diagnostische Tests:
  • Messung der GALC-Aktivität:
    • Häufig in Blutleukozyten oder Hautfibroblasten getestet
    • Niedrige oder fehlende GALC-Aktivität bestätigt die Diagnose.
  • Molekulargenetische Tests zur genetischen Testung sind ebenfalls verfügbar.
• Zusätzliche Tests können zeigen:
  • ↑ Liquor-Proteinspiegel
  • Nachweis einer Demyelinisierung im Neuroimaging

Therapie

• Keine Heilung verfügbar
• Supportive Therapie, welche sich auf die Symptomkontrolle konzentriert
• Eine Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation ist eine Option für Säuglinge, die positiv getestet wurden und noch keine Symptome entwickelt haben.

Differentialdiagnosen

• Morbus Gaucher Morbus Gaucher Morbus Gaucher (MG): lysosomale Speicherstörung, die durch einen Mangel an Glucozerebrosidase-Enzymaktivität verursacht wird, was zu einer Akkumulation von Glucozerebrosid führt. Der infantile MG manifestiert sich innerhalb von 6 Lebensmonaten mit fortschreitender Neurodegeneration, Verlust der motorischen Fähigkeiten, Hypotonie Hypotonie Hypotonie, Hepatosplenomegalie, Ernährungsschwierigkeiten und Tod vor dem Alter von 3 Jahren. Die Diagnose wird durch Messung der Aktivität der sauren Beta-Glucosidase gestellt und durch genetische Analysen bestätigt. Die Therapie ist supportiv mit Fokus auf Symptomkontrolle.
• Morbus Fabry Morbus Fabry Morbus Fabry/Anderson-Fabry-Krankheit: lysosomale Speicherstörung, die durch einen Mangel an Alpha-Galactosidase A (GLA) verursacht wird und zu einer Ablagerung von Glycophospholipiden im Gefäßendothel und in glatten Muskelzellen führt. Klinische Manifestationen sind Akroparästhesien, violette Hautläsionen, vermindertes Schwitzen, zerebrovaskuläre und kardiovaskuläre Komplikationen sowie Nierenerkrankungen. Die Diagnose wird anhand der GLA-Enzymaktivität gestellt. Die Therapie ist supportiv und kann Enzymersatz- und Begleittherapien umfassen.
• Niemann-Pick-Krankheit Niemann-Pick-Krankheit Niemann-Pick-Krankheit Typ A (NPD-A): lysosomale Speicherstörung, die durch einen Mangel an saurem Sphingomyelinase-Enzym verursacht wird. Die Krankheit ist durch eine fortschreitende Neurodegeneration gekennzeichnet, die innerhalb weniger Lebensmonate beginnt und im Alter von 3 Jahren zum Tod führt. Klinische Manifestationen sind ein kirschroter Fleck der Makula Makula Anatomie des Auges, Schwierigkeiten beim Füttern, Verlust der Motorik, Hypotonie Hypotonie Hypotonie und Organomegalie. Die Diagnose umfasst die Messung der Sphingomyelinase-Enzymaktivität und Gentests. Die Therapie ist supportiv mit Fokus auf Symptomkontrolle.
• Tay-Sachs-Krankheit Tay-Sachs-Krankheit Tay-Sachs-Krankheit : autosomal-rezessiv vererbte lysosomale Speicherkrankheit, die durch Mutationen im Hexosaminidase A (HEXA)-Gen verursacht wird und zu fortschreitender Neurodegeneration führt. Klinische Manifestationen umfassen eine schnelle Degeneration der kognitiven und neuromuskulären Fähigkeiten, fortschreitende Erblindung und ein kirschroter Fleck der Makula Makula Anatomie des Auges bei der körperlichen Untersuchung. Die Diagnose wird mit Enzymaktivitätstests und molekulargenetischen Analysen gestellt. Die Therapie ist supportiv mit Fokus auf Symptomkontrolle.
• Sandhoff-Krankheit (SK): lysosomale Speicherstörung, die durch einen Mangel an HEXA und HEXB verursacht wird. Die juvenile SK ist durch eine fortschreitende Neurodegeneration ab einem Alter von 6 Monaten gekennzeichnet. Klinische Manifestationen sind Organomegalie, Skelettanomalien, Hyperakusis, kirschroter Fleck der Makula Makula Anatomie des Auges, Blindheit und Krampfanfälle Krampfanfälle Krampfanfälle im Kindesalter. Die Diagnose wird durch Messung von HEXA und HEXB sowie durch genetische Analyse gestellt. Die Therapie ist supportiv mit Fokus auf Symptomkontrolle.
• Morbus Pompe Morbus Pompe Glykogenspeicherkrankheiten (Glykogenspeicherkrankheit II): lysosomale und Glykogenspeicherstörung, die durch einen Mangel an saurer Alpha-Glucosidase (GAA) verursacht wird. Es gibt 3 Arten des Morbus Pompe Morbus Pompe Glykogenspeicherkrankheiten mit unterschiedlichem Beginn und unterschiedlicher Präsentation. Klinische Manifestationen umfassen Gedeihstörung Gedeihstörung Gedeihstörung, Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme, Hypotonie Hypotonie Hypotonie, progressive Muskelschwäche, hypertrophe Kardiomyopathie Kardiomyopathie Kardiomyopathien: Übersicht & Vergleich und Atemstillstand. Die Diagnose wird durch Messung der Enzymaktivität und molekulargenetische Analyse gestellt. Die Therapie umfasst unterstützende Maßnahmen und Enzymersatzverfahren.