Septische Granulomatose

Epidemiologie und Ätiologie

Epidemiologie

• Häufigster Phagozytendefekt
• 1:250.000, ca. 400 Patient*innen in Deutschland
• Überwiegend bei Männern (65 –70 % der Fälle stammen von einer X-chromosomalen Mutation)
• Mortalität:
  • Die Meisten überleben bis ins Erwachsenenalter.
  • Erhöhte Sterblichkeit ab > 10 Lebensjahre
  • Die X-chromosomale Form der Erkrankung ist mit der höchsten Mortalität und Morbidität verbunden.

Ätiologie

Septische Granulomatose (engl. Chronische Granulomatose; Akronym: CGD) wird durch Mutationen in den Genen verursacht, die für Bestandteile der Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADPH)-Oxidase kodieren:

• Gp91phox (X-chromosomale Störung)
• P47phox ( NCF1 -Gen auf Chromosom Chromosom Grundbegriffe der Genetik 7, autosomale Vererbung)
• P22phox (autosomal-rezessiv)
• P67phox (autosomal-rezessiv)

Pathophysiologie

Normaler Ablauf der Phagozytose

• Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems phagozytieren Bakterien und andere Krankheitserreger
• Sauerstoffverbrauch ↑
• Produktion verschiedener reaktiver Sauerstoffspezies, die bakterizid sind

Pathophysiologie der CGD

Das Enzym NADPH-Oxidase phagozytischer Zellen ist gestört → Produktion des Superoxid-Anions O₂^– ↓ (beeinflusst andere Oxidationsmittel). Dieser Enzymdefekt ist verantwortlich für die Unfähigkeit, Infektionen zu bekämpfen.

• Einige Katalase-positive Mikroorganismen sind an lebensbedrohlichen Infektionen beteiligt:
  • Burkholderia Burkholderia Burkholderia cepacia
  • Aspergillus
  • Candida Candida Candida/Candidose albicans
  • Staphylococcus Staphylococcus Staphylococcus aureus
  • Nocardia Nocardia Nocardia/Nokardiose spp.
• Obwohl Pseudomonas Pseudomonas Pseudomonas aeruginosa Katalase-positiv ist, wird es bei CGD-Betroffenen durch Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems abgetötet.
• Katalase-negative Mikroorganismen können immer noch von Fresszellen abgetötet werden.

Klinik

Allgemeine Klinik

Das Alter Erkrankter liegt mehrheitlich unter 5 Jahre und der Schweregrad der Erkrankung ist variabel (abhängig vom Gendefekt). Zur klinischen Präsentation zählen:

• Gedeihstörungen
• Wundheilungsstörungen
• Rezidivierende Infektionen

Infektionen

Es können rezidivierende Infektionen auftreten, die durch bakterielle und pilzliche Krankheitserreger verursacht werden.

• Die Erkrankten zeigen trotz der Schwere der Infektion nur wenige klinische Symptome und Anzeichen für eine Infektion.
• Die Reaktion auf eine Virusinfektion ist normal.
• Bei jedem Kind mit Fieber Fieber Fieber sollte immer nach einer infektiösen Ätiologie gesucht werden.
• Zu den Arten von Infektionen gehören:
  • Lungenentzündung Lungenentzündung Pneumonie (Lungenentzündung)
  • Abszesse (perianal, perirektal, Leber Leber Leber)
  • Eitrige Adenitis
  • Osteomyelitis Osteomyelitis Osteomyelitis
  • Bakteriämie/Fungämie
  • Oberflächliche Hautinfektionen ( Phlegmone Phlegmone Phlegmone/ Impetigo Impetigo Impetigo)

Entzündliche, sowie andere Manifestationen

• Granulome: meist im Magen-Darm-Trakt und Urogenitaltrakt
• GI-Manifestationen:
  • Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö)
  • Kolitis
  • Proktitis
  • Fisteln
  • Erbrechen Erbrechen Erbrechen im Kindesalter
  • Verstopfung
• Leber Leber Leber:
  • Erhöhte Leberenzyme
  • Hepatitis
  • Leberabszesse
  • portale Hypertonie Hypertonie Arterielle Hypertonie
• Augenheilkunde:
  • Chorioretinale Läsionen (meist X-chromosomale CGD)
• Lungen:
  • Bronchiektasen
  • Chronische Fibrose

Diagnostik

Allgemeine Interpretation

• Hypergammaglobulinämie Hypergammaglobulinämie Autoimmunhepatitis → chronische Entzündung Entzündung Entzündung
• Zirkulierende B-Zellen B-Zellen B-Zellen ↓
• CD4-T-Zell-Lymphozytopenie
• Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen bei chronischem Krankheitsverlauf
• Entzündungsmarker ↓ (Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und CRP)
• Hypoalbuminämie
• Bildgebende Verfahren sind gemäß dem vorliegenden Infektionsprozess indiziert.

Spezifische Labordiagnostik

Neutrophilen-Funktionstests sollten durchgeführt werden:

• Nitroblau-Tetrazolium-Test (NBT): Normale Fresszellen setzen NBT zu blauem Formazan um
• Dihydrorhodamin (DHR)-Test:
  • Genauer als der Nitroblau-Tetrazolium-Test zur Diagnose von CGD
  • Ergebnisse: Ohne Superoxid erfolgt keine Oxidation von DHR zu Rhodamin, welches über Fluoreszenz und Durchflusszytometrie gemessen wird
  • Das Ausmaß der Umwandlung variiert je nach genetischer Mutation.

Molekulargenetische Untersuchung und Genotypisierung:

• Indiziert bei familiären Fällen von CGD
• Für bereits identifizierte Mutationen kann eine Chorionzottenbiopsie durchgeführt werden

Biopsie

• Wird durchgeführt, wenn sich Granulome bilden
• Histologische Untersuchung:
  • Nekrotische Zentren
  • Schichten von Histiozyten und Makrophagen Makrophagen Zellen des angeborenen Immunsystems

Therapie

• Hämatopoetische Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation von einem HLA-kompatiblen Spender
• Antimikrobielle Prophylaxe (Trimethoprim-Sulfamethoxazol gilt als Erstlinientherapie)
• Antimykotische Prophylaxe (Itraconazol)
• Aggressive Behandlung aktueller Infektionen
  • Hautinfektionen: Ciprofloxacin i.v.
  • Pilzpneumonie: Voriconazol oder Posaconazol für bis zu 6 Monate
• Verabreichung von Interferon-gamma (3x/Woche)
• Chirurgische Abszessdrainage
• Die hämatopoetische Stammzelltransplantation Stammzelltransplantation Organtransplantation kann kurativ sein und wird zunehmend eingesetzt.
• Option bei schweren Infektionen: Granulozyten-Transfusionen
• Die Gentherapie wird intensiv erforscht und entwickelt.

Differentialdiagnosen

• Mukoviszidose Mukoviszidose Mukoviszidose (Zystische Fibrose) (CF): autosomal-rezessive Erkrankung. Die meisten Träger des CF-Gens sind asymptomatisch, und die Krankheit manifestiert sich als eine Dysfunktion der exokrinen Drüse, die mehrere Organsysteme betrifft. In der Regel vor allem zu chronischen Atemwegsinfektionen, Pankreasinsuffizienz und bei unbehandelten Patient*innen weiteren damit verbundenen Komplikationen. Eine Lungenbeteiligung tritt bei 90 % der Betroffenen auf, die die Neonatalperiode überleben. Lungenerkrankungen im Endstadium stellen die Haupttodesursache dar.
• Hyper-IgE-Syndrom: erbliche primäre Immundefiziterkrankung, gekennzeichnet durch rezidivierende Hautabszesse, Pneumonie Pneumonie Pneumonie (Lungenentzündung) mit Pneumatozelen und exzematöse Dermatitis. Die Diagnose wird bei erhöhten Serum-IgE-Werten gestellt und kann durch genetische Untersuchungen bestätigt werden. Die Behandlung umfasst prophylaktische Antibiotika und Interferon-Gamma bei schweren Infektionen.
• Morbus Crohn Morbus Crohn Morbus Crohn (bei Patient*innen mit einer auf das Rektum Rektum Rektum und Analkanal beschränkten Entzündung Entzündung Entzündung): idiopathische, chronische regionale Enteritis, die historisch am häufigsten das terminale Ileum Ileum Dünndarm betrifft (eher das gesamte Dünndarmkonvolut), aber das Potenzial hat, jeden Teil des GI-Trakts vom Mund bis zum Anus zu befallen. Er wird durch eine transmurale Entzündung Entzündung Entzündung definiert, der die Kontinuität entlang des Darms fehlt (Übersprungsbereiche). In einigen Fällen treten nicht-nekrotisierende Granulome auf, die epitheloide Histiozyten enthalten. Die Patient*innen stellen sich mit typischen Symptomen, einschließlich Bauchschmerzen, blutigem Durchfall Durchfall Durchfall (Diarrhö) und in schweren Fällen durch Darmfisteln, intramurale Abszesse und Darmverschluss vor.