Schwere angeborene Neutropenie: Klassifikation

Schwere angeborene Neutropenie

Schwere angeborene Neutropenie Neutropenie Neutropenie (SCN) betrifft die Myelopoese und hat viele verschiedene Subtypen. SCN manifestiert sich im Säuglingsalter mit lebensbedrohlichen bakteriellen Infektionen. Als wirksam erwiesen hat sich die Gabe des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors, der die verringerte Neutrophilenzahl erhöht. Die Kostmann-Krankheit (SCN3) hat einen autosomal-rezessiven Erbgang, während der häufigste Subtyp, SCN1, autosomal-dominant vererbt wird.

Redaktionelle Verantwortung: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Inhalt

Differentialdiagnosen

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Überblick

Epidemiologie

Prävalenz: ca. 3-5:1.000.000
Geburtsprävalenz: 1:250.000

Ätiologie

50-60 % autosomal-dominante ELA2– (auch ELANE-) und GFI1-Genmutation
Die initial durch Rolf Kostmann beschriebene Mutation lag auf dem HAX1-Gen, das autosomal-rezessiv vererbt wird.
Für eine weitere verantwortliche Mutation im Wiskott-Aldrich-Syndrom Wiskott-Aldrich-Syndrom Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS)-Genprotein (WASP) ist ein X-chromosomal-rezessiver Erbgang identifiziert.

Subtypen

Die folgende Tabelle fasst die Subtypen, die beteiligten Gene und ihre Funktion sowie ihren Erbgang zusammen.

**Tabelle: Subtypen**
Typ	Mutiertes Gen	Betroffenes Protein	Erbgang
SCN1	ELA2 (19p13.3)	Neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems Elastase (Mutation führt zu einem falsch gefaltetem Protein, was zu erhöhter Apoptose führt)	AD
SCN2	GFI1 (1p22.1)	Repressor von Transkriptionsvorgängen (Mutation führt zum Verlust der Repression)	AD
SCN3	HAX1 (1q21.3)	HCLS1-assoziiertes Protein X-1 (wichtig für die Kontrolle der Apoptose)	AR
SCN4	G6PC3 (17q21.31)	G6Pase–Mutation führt zu einer Aufhebung der Enzymaktivität, einer abweichenden Glykosilierung und einer verstärkten Apoptose myeloischer Zellen	AR
SCN5	VPS45 (1q21.2)	Vesikelvermitteltes Protein (kontrolliert den vesikulären Stofftransport)	AR
SCNX	WAS (Xp11.23) – Mit dem Wiskott-Aldrich-Syndrom Wiskott-Aldrich-Syndrom Wiskott-Aldrich-Syndrom assoziiert	WASP – Regulator des Aktin-Zytoskeletts (Mutation ist eine Gain-of-Function-Mutation, die zum Verlust der Autohemmung führt)	X-chromosomal rezessiv

AD: autosomal-dominant
AR: autosomal-rezessiv
G6Pase: Glucose-6-Phosphatase

Klassifikation

Ursprung der Neutropenie Neutropenie Neutropenie

Neutropenien können aus einem von 3 pathogenen Wegen entstehen:

Unzureichende Knochenmarkproduktion: Zerstörung und Infiltration des Knochenmarks durch Infektion, Malignität oder Arzneimitteltoxizität
Verschiebung und verstärkte Zerstörung von Neutrophilen aus dem zirkulierenden Zellpool
Eine neutrophile Neutrophile Zellen des angeborenen Immunsystems Schädigung kann durch immunologische Störungen entstehen:
- Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes Systemischer Lupus erythematodes
- Arzneimitteltoxizitäten
- Splenische Sequestrationskrise

Formen der Neutropenie Neutropenie Neutropenie

Erblich:

Kongenitale Neutropenie Neutropenie Neutropenie
Schwere Form
Meist autosomal-dominanter Erbgang
Häufiger bei Säuglingen und Kleinkindern
Chronische Neutropenie Neutropenie Neutropenie (Kostmann-Syndrom):
- Aggressiver Krankheitsverlauf
- Vererbt über autosomal-rezessiven Erbgang
Zyklische Neutropenie Neutropenie Neutropenie:
- Präsentation bei mehreren Familienmitgliedern
- Tritt etwa alle 3 Wochen auf und dauert 3–6 Tage pro Zyklus
- Symptome: Infektionen, Fieber Fieber Fieber und Ulzera
- Bei den meisten Kindern kommt es nach der Pubertät Pubertät Pubertät zur Besserung.

Erworben:

Häufiger als erbliche Formen
Immunvermittelte Neutropenien
Arzneimittelinduzierte Neutropenien:
- Das Medikament wirkt als Hapte, die die Antikörperbildung induziert.
- Häufige Auslöser:
  - Chinidin
  - Aminopyrin
  - Penicillin
  - Cephalosporine Cephalosporine Cephalosporine
  - Phenothiazine
  - Sulfonamide Sulfonamide Sulfonamide und Trimethoprim
  - Hydralazin

Autoimmun:

Primäre oder sekundäre Manifestation
Primär:
- Anti-Neutrophile cytoplasmatische Antikörper (ANCA), die in der Peripherie destruktive Prozesse verursachen
- Normalerweise mild verlaufend und selbstlimitierend
Sekundär:
- Kommt als Folge einer anderen Autoimmunerkrankung, Infektion oder Malignität vor
- Sehr selten bei Säuglingen und wahrscheinlicher bei Patient*innen > 1 Lebensjahr

Ansteckend:

Viral:
- Masern Masern Masernvirus
- Influenza Influenza Influenzaviren/Influenza
- EBV
- CMV
- Virale Hepatitiden
- HIV HIV Retroviren: HIV
Bakteriell/parasitär:
- Typhus Typhus Typhus (Enterisches Fieber)
- Toxoplasmose Toxoplasmose Toxoplasma/Toxoplasmose
- Brucellose Brucellose Brucella/Brucellose
- Rickettsieninfektionen
- Malaria Malaria Malaria
- Dengue-Fieber

Gemischt: Benigne chronische Neutropenie Neutropenie Neutropenie

Seltene Form
Kann zu lebensbedrohlichen Infektionen führen
Häufiger bei Kindern unter 4 Lebensjahren

Klinik

Krankheitszeichen und Symptome

Rezidivierende Schleimhautinfektionen, insbesondere im Mund-, Rachen- und Hautbereich aufgrund schlechterer Immunität
Septikämie
Fieber Fieber Fieber und Schüttelfrost
Otitiden
Stomatitis Stomatitis Stomatitis und Parodontitis
Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie
Petechiale Blutungen und leichte auslösbare Blutergüsse, in den meisten Fällen aufgrund der Depression anderer Zelllinien
Wachstumsstörungen
Allgemeines körperliches Unwohlsein
Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust

Petechial bleeds in SCN — Petechiale Blutungen sind eine der verschiedenen klinischen Erscheinungsformen bei schwerer kongenitaler Neutropenie
Bild: *„Purpura” von Oshikata C, Tsurikisawa N, Takigawa M, Omori T, Sugano S, Tsuburai T, Mitomi H, Takemura T, Akiyama K.* Lizenz: CC BY 2.0

Wiskott–Aldrich syndrome presenting with multiple face petechiae — Petechiale Blutungen sind eine der verschiedenen klinischen Erscheinungsformen bei schwerer kongenitaler Neutropenie
Bild: *„Purpura” von Oshikata C, Tsurikisawa N, Takigawa M, Omori T, Sugano S, Tsuburai T, Mitomi H, Takemura T, Akiyama K.* Lizenz: CC BY 2.0

Vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung

Familienanamnese Familienanamnese Vorsorgeuntersuchungen und Prävention im Erwachsenenalter ist besonders wichtig.
Kinder haben anamnestisch oft eine Vorgeschichte von:
- Lungenentzündungen
- Otitiden
- Tonsillitiden
- Gastroenteritiden
- Hautinfektionen
- Pharyngitiden
Bei der körperlichen Untersuchung:
- Fieber Fieber Fieber (oft Fieber Fieber Fieber ohne fokale Krankheitszeichen)
- Ulzera
- Zahnfleischentzündung
- Abszesse
- Lungenentzündung Lungenentzündung Pneumonie (Lungenentzündung)
- Hautinfektionen
- Zervikale Lymphadenopathie Lymphadenopathie Lymphadenopathie
- Wachstumsstörungen

Diagnostik

Absolute Neutrophilenzahl (ANC):
- Bei Neutropenie Neutropenie Neutropenie ist der ANC reduziert.
- Bei Säuglingen: ANC < 1000/µL
- Kinder > 1 Lebensjahr: ANC < 1500/µL (dieselbe Definition bei Erwachsenen)
- ANC wird verwendet, um Neutropenie Neutropenie Neutropenie zu klassifizieren:
  - Mild: ANC 1000–1500/µL
  - Mäßig: ANC 500–1000/µL
  - Schwer: ANC < 500/µL
Vorrangige Untersuchungen:
- Blutbild/Differenzialblutbild:
  - Zeigt eine niedrige Neutrophilenzahl im peripheren Kreislauf
  - Hilft bei der Berechnung der ANC
- Knochenmarkaspiration und Biopsie:
  - Hyperzelluläres Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese weist auf periphere Destruktionen hin.
  - Hypozelluläres Knochenmark Knochenmark Knochenmark: Zusammensetzung und Hämatopoese weist auf eine Infiltration und ein Versagen des Knochenmarks hin.
Bei klinischem Verdacht auf eine Infektion:
- Kulturen (Blut, Urin, Sputum und Wunden)
- Urinanalyse
- Hautbiopsie
- Stuhleizellen/Parasiten und Kulturen
Geeignete bildgebende Verfahren:
- Röntgenaufnahme langer Röhrenknochen (bei angeborener Neutropenie Neutropenie Neutropenie)
- Röntgenthorax und Thorax-CT, wenn der Patient Anzeichen einer Lungenentzündung Lungenentzündung Pneumonie (Lungenentzündung) zeigt
- Sonografie des Abdomens zur Beurteilung einer Splenomegalie Splenomegalie Splenomegalie

Berechnung von ANC mit Beispiel — Berechnung des ANC anhand eines Beispiels
Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Bone marrow morphology in patients with G6PC3 congenital neutropenia — Morphologie des Knochenmark bei Patient*innen mit angeborener Neutropenie *G6PC3* :
A: Typische globale Morphologie des Knochenmark: zellreich mit vorherrschender Granulopoese (G), einigen Erythroblasten (E) und 1 Mikromegakaryozyten (MK)
B: Vorherrschende Granulopoese mit einigen Myelozyten (M), sehr wenige Metamyelozyten (MN) und einer großen Anzahl an reifen Neutrophilen (N)
C: Besonderheiten der Neutrophilen: hypersegmentiertes Erscheinungsbild mit dünner Öffnung zwischen Lappen und Chromatinklumpen
D: Beispiele für Mikromegakaryozyten
Bild: „*Clinical spectrum and long-term follow-up of 14 cases with G6PC3 mutations from the French Severe Congenital Neutropenia Registry” von Desplantes, C., et al* Lizenz: CC BY 4.0

Chest X-ray showing severe cardiomegaly — Morphologie des Knochenmark bei Patient*innen mit angeborener Neutropenie *G6PC3* :
A: Typische globale Morphologie des Knochenmark: zellreich mit vorherrschender Granulopoese (G), einigen Erythroblasten (E) und 1 Mikromegakaryozyten (MK)
B: Vorherrschende Granulopoese mit einigen Myelozyten (M), sehr wenige Metamyelozyten (MN) und einer großen Anzahl an reifen Neutrophilen (N)
C: Besonderheiten der Neutrophilen: hypersegmentiertes Erscheinungsbild mit dünner Öffnung zwischen Lappen und Chromatinklumpen
D: Beispiele für Mikromegakaryozyten
Bild: „*Clinical spectrum and long-term follow-up of 14 cases with G6PC3 mutations from the French Severe Congenital Neutropenia Registry” von Desplantes, C., et al* Lizenz: CC BY 4.0

Therapie

Allgemeiner Behandlungsansatz

Vermeiden auslösender Medikamente
Praktizieren einer guten Mundhygiene
Stuhlweichmacher (nach Bedarf)
Ausreichende Hautpflege
Folsäuresubstitution (bei Bedarf)
Ernährungsumstellung (einschließlich der Aufnahme von ausreichend gekochtem Fleisch, sauberem Wasser und Vermeidung von säurehaltigen Lebensmitteln)

Spezifische Therapien

Antibiotika (um gleichzeitig bestehende Infektionen zu bekämpfen)
Verabreichung des Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)
- Verbessert die Neutrophilenzahl und die Immunfunktion
- Risiken: Myelofibrose und AML (v.a. bei Hochdosistherapie > 20 µg/kg/Tag)
Granulozytentransfusion (um eventuelle Granulozytenmängel aufzufüllen)
i.v.-Immunglobuline (um Autoimmunkomponenten der Neutropenie Neutropenie Neutropenie zu bekämpfen)
Kortikosteroide (um bei autoimmuner Neutropenie Neutropenie Neutropenie eine allgemeine Immunsuppression zu erreichen)
Bei Patient*innen mit hohem Bedarf an G-CSF sollte eine Knochenmarktransplantation Knochenmarktransplantation Organtransplantation erwogen werden.

Schwere angeborene Neutropenie Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor — Wirkungen des Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)
Th2: Typ 2 T-Helferzelle
T _REG : T-regulatorische Zellen
Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Differentialdiagnosen

Leukämien, insbesondere AML: bewirken Neutropenien durch Knochenmarksuppression der normalen hämatopoetischen Zelllinie aufgrund einer Überproduktion der malignen Zelllinie. Leukämien präsentieren sich jedoch oft mit deutlich erhöhten Leukozyten, was bei der Differenzierung von Neutropenien besonders nützlich sein kann. Darüber hinaus werden Neutropenien und Leukämien aufgrund der Nebenwirkungen vieler Chemotherapeutika häufig in Kombination beobachtet.
Aplastische Anämie Aplastische Anämie Aplastische Anämie: Folge eines vollständigen Versagens des Knochenmarks, hämatopoetische Zellen zu bilden. Patient*innen mit aplastischer Anämie Anämie Anämie: Überblick und Formen zeigen eher eine Panzytopenie als eine isolierte Neutropenie Neutropenie Neutropenie, was ein hilfreiches Unterscheidungsmerkmal zwischen den beiden Entitäten darstellt. Aplastische Anämien stellen häufig eine Sekundärdiagnose dar, die durch Autoimmunsyndrome, Strahlentherapie, Chemotherapie oder postvirale Syndrome verursacht wird. Die Behandlung ist komplex, kann jedoch je nach Schweregrad, Alter der Patient*innen und zuvor versuchten Therapien eine Gabe von Antithymozytenglobulin und/oder Cyclosporin oder eine Knochenmarktransplantation Knochenmarktransplantation Organtransplantation umfassen.
Lymphom: erzeugt Neutropenie Neutropenie Neutropenie nach einem ähnlichen Mechanismus wie die Leukämien. Wenn der Knochenmarkraum maligne lymphoide Zellen überproduziert, ist nicht genügend Knochenmarkraum vorhanden, um die anderen hämatopoetischen Zelllinien ausreichend zu bilden. Somit wird eine Neutropenie Neutropenie Neutropenie mit einer signifikant erhöhten Lymphozytenzahl beobachtet, was dazu beiträgt, die Ätiologie der Neutropenie Neutropenie Neutropenie von anderen Ursachen zu unterscheiden. Lymphome werden mit Chemotherapie behandelt und umfassen häufig das R-CHOP-Schema – eine Kombination aus Rituximab Rituximab Immunsuppressiva, Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin, Oncovin (Vincristin) und Prednison.

Quellen

Coates, T.D. (2021). Overview of neutropenia in children and adolescents. In Newburger, P., et al. (Ed.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/overview-of-neutropenia-in-children-and-adolescents (Zugriff am 22.05.2021)
Berliner, N. (2020). Approach to the adult with unexplained neutropenia. In Newburger, P., et al. (Ed.), UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/approach-to-the-adult-with-unexplained-neutropenia (Zugriff am 22.05.2021)
Fischer, A. (2018). Primary immune deficiency diseases. Chapter 344 of Jameson J., et al. (Ed.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. McGraw-Hill.
Neutropenie, kongenitale schwere. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=DE&Expert=42738.0 (Zugriff am 28.06.2022)