Entwicklung der Gliedmaßen

Formation der Gliedmaßen

• Tag 24: Erscheinen der oberen Gliedmaßenknospe
• Tag 26: Erscheinen der unteren Gliedmaßenknospe

• Woche 5: Schwanzsegment zwischen den unteren Gliedmaßen vorhanden → bildet sich allmählich zurück
• Gliedmaßenknospe:
  • Lage: ventrolateraler Teil des Körpers
  • Aus dem lateralen Plattenmesoderm stammend, initiiert durch den Fibroblasten-Wachstumsfaktor 10 (FGF10)
  • Von Ektoderm bedeckt
  • Mit einem Kern aus dichterem kondensiertem Mesenchym
  • An der Spitze: apikaler ektodermaler Kamm (Englisches Akronym: AER)
  • Position:
    • Knospe der oberen Extremitäten: gegenüber dem kaudalen Halssegment
    • Knospe der unteren Extremitäten: gegenüber den Lenden- und Kreuzbeinsegmenten
• AER:
  • Teil des Ektoderms der Extremitätenknospe
  • Produziert FGF8 und bewirkt die Verlängerung der Gliedmaßen
• AER übt Einfluss auf das umgebende Gewebe aus → Beibehalten der Undifferenziertheit:
  • Bei Weiterbewegung des AER → Differenzierung der proximaleren Gewebe in Knorpel und Muskel
  • Gliedmaßen bilden sich von proximal nach distal in Segmenten:
    • Stylopod: Humerus und Femur
    • Zeugopod: Radius/Ulna und Tibia/Fibula
    • Autopod: Handwurzel-/Mittelhandknochen/Finger und Fußwurzel-/Mittelfußknochen/Zehen
• Hand- und Fußplatten bilden sich, wenn sich die oberen und unteren Gliedmaßen ausdehnen:
  • Erscheinen um die 6. Woche als verschmolzene Paddel
  • Digitale Ausstrahlung: Schwimmhäute zwischen den Fingern → durchlaufen dann Apoptose
  • Tag 52–56: Erscheinen von Finger und Zehen

Eselsbrücke:

Um sich schnell daran zu erinnern, was in der 4. Woche passiert, denke daran: 4 Wochen → 4 Gliedmaßen, 4 Herzkammern

Rotation der Gliedmaßen

• Während sich der Embryo von einer flachen Scheibe zu einer dreidimensionalen Struktur entwickelt, rotieren die Gliedmaßen.
• Obere Extremität:
  • Woche 4: Gliedmaßenknospen treten aus der Koronarebene aus.
  • Woche 6: Die Knospen der Gliedmaßen bewegen sich in Richtung Sagittalebene.
  • Woche 6–8: laterale 90-Grad-Rotation:
    • Flexorenkompartimente anterior
    • Ellenbogen posterior
    • Richtige Zuordnung der Dermatominnervation
• Untere Extremität:
  • Woche 4: Gliedmaßenknospen treten aus der Koronarebene aus.
  • Woche 6: Die Knospen der Gliedmaßen bewegen sich in Richtung Sagittalebene.
  • Woche 6–8: mediale 90-Grad-Rotation:
    • Flexorenkompartimente posterior
    • Extensorenkompartimente anterior

Formation der Muskeln

Überblick

Muskeln stammen vom Myotom ab: ventrolaterale Zellen, die aus Somiten hervorgehen und auf beiden Seiten des Neuralrohrs liegen. Wenn Myotome sich ausdehnen, bilden sie:

• Epimer (epiaxial):
  • Cluster von sich entwickelnden Muskeln aus dem Myotom
  • Wandern zum Rücken → zukünftige intrinsische Rückenmuskulatur
• Hypomer (hypoaxial):
  • Wandern in den Rumpf → vordere Brustwand → Bauchdecke → Gliedmaßen
  • Verlängert sich ventrolateral
  • Bildet Körperwand- und Extremitätenmuskulatur
  • Nach der Wanderung zu den Extremitätenknospen trennen sie sich wieder:
    • Hintere Masse (dorsal) → Streckmuskeln
    • Anteriore Masse (ventral) → Beugemuskeln

Obere Gliedmaßen

• Somiten bilden die Muskulatur der Ebenen C4–C8, T1–T2.
• Posteriore Kondensation: Extensor- und Supinatormuskeln
• Anteriore Kondensation: Flexor- und Pronatormuskeln

Untere Gliedmaßen

• Somiten bilden die Muskulatur der Ebenen L1-L5, S1-S2.
• Posteriore Kondensation: Extensor- und Abduktormuskeln
• Anteriore Kondensation: Flexor- und Adduktormuskeln

Nerveninnervation

• Obere Gliedmaßen: C4–T2
• Untere Gliedmaßen: L4–S3
• Nerven werden vom Rückenmark aus gedehnt, wenn sich obere und untere Gliedmaßen entwickeln: Plexus brachialis und Plexus lumbosacralis bilden sich.

Entwicklung des Gefäßsystems

• Etwa 35–36 Tage nach der Gestation dringen Blutgefäße in die sich entwickelnde Muskulatur ein.
• Obere Extremität: Segmentarterie → Arteria axillaris
• Untere Extremität: Segmentarterie → Arteria femoralis
• Arterien bewegen sich zunächst zu den Gliedmaßenknospen → vergrößern sich, bleiben aber tief → Kapillaren bilden sich.
• Der venöse Abfluss liegt oberflächlicher.
• Keine oberflächlichen Arterien im Hauptteil der Gliedmaßen

Entwicklung von Extremitätenknochen und Gelenken

Gliedmaßenknochen

• Gliedmaßenknospen kondensieren → Modelle aus hyalinem Knorpel
• Endochondrale Ossifikation: Mesenchym → Knorpel → Knochen:
  • Mesenchym: lockeres, undifferenziertes Bindegewebe
  • Knorpel: fester, gefäßlos; Ernährung durch Diffusion
• Primäres Ossifikationszentrum:
  • Bildet Diaphyse – Schaft des Knochens mit Knochenmarkhöhle
  • Arterie dringt in die Mitte des Knorpels ein → bringt Osteoprogenitorzellen
  • Nach außen Fortschreiten der Knochenbildung
• Sekundäres Ossifikationszentrum:
  • Bildet Epiphyse
  • An den Knochenextremitäten
  • Durch Metaphyse vom primären Ossifikationszentrum getrennt
• Alkalische Phosphatase:
  • Produziert von Chondrozyten
  • Verantwortlich für die Mineralablagerung im Knochen
• Primäre und sekundäre Ossifikationszentren rücken näher → Epiphysäre Wachstumsfuge dehnt sich aus und verdrängt die Ossifikationszentren.
• Epiphysenfugen bis Anfang 20. Lebensjahr offen → dann Wachstumsstillstand
• Knochenmark:
  • Gebildet durch Osteoklasten
  • Kern der Diaphyse
  • Hauptort der Hämatopoese

Gelenke

• Das Mesenchym zwischen den Knochen bleibt als dichtes, unregelmäßiges Bindegewebe erhalten.
• Synovialräume bilden sich durch komplexe Prozesse der Apoptose, wenn die Knochen wachsen.
• Intrakapsuläre Bänder (vorderes Kreuzband (VKB) und hinteres Kreuzband (HKB)):
  • Reste von Bindegewebe
  • Dicht und regelmäßig

Genetische und molekulare Muster der Gliedmaßen

Position, Orientierung und Wachstum der Gliedmaßen im sich entwickelnden Embryo werden genetisch und durch die Expression spezifischer chemischer Signale bestimmt.

Kraniokaudale Achse

Die Positionierung der Gliedmaßen entlang der kraniokaudalen Achse wird durch die Homeobox-Gene (HOX) bestimmt.

• Dieser Genabschnitt (60 Aminosäuren lang) kodiert für DNA-bindende Proteine, die die Genexpression regulieren.
• Die HOX-haltigen Gene regulieren mehrere Aspekte des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung.
• Diese Gene sind kranial-kaudal sequentiell angeordnet und bestimmen das Gesamtmuster und die Form des sich entwickelnden Embryos.
• Beispielsweise:
  • HOXB8 exprimiert am kranialen Rand der oberen Extremitäten.
  • Mutationen in diesem Gen verändern die Position dieser Gliedmaßen.
  • Die Positionierung der oberen Extremitäten wird durch den Transkriptionsfaktor T-Box Transkriptionsfaktor 5 (TBX5) bestimmt; die Positionierung der unteren Extremitäten wird von TBX4 bestimmt.

Proximodistale Achse

• Die proximodistale Musterbildung wird reguliert, indem der AER während der Entwicklung des Embryos immer distal liegt.
• “Radical fringe” ist ein Signalfaktor, der in der dorsalen Hälfte des Extremitätenektoderms exprimiert wird:
  • Induziert die Expression von SER2 an der Grenze zwischen Zellen, die “Radical fringe” exprimieren, und solchen, die dies nicht sind.
  • AER ist an dieser Grenze lokalisiert.
• Sobald AER entwickelt ist:
  • Exprimiert mehrere Klassen von FGF
  • Erhält den undifferenzierten Bereich der sich stark replizierenden Mesenchymzellen unmittelbar proximal des AER
  • Wenn sich die Zellen verdoppeln, wächst die Extremität nach distal.
  • Je weiter die Mesenchymzellen vom AER entfernt sind, desto weniger kann FGF die Mesenchymzellen beeinflussen, die sich dann durch den Einfluss anderer Signalmoleküle differenzieren können:
    • Retinsäure: wird vom Flankenmesenchym synthetisiert, bewirkt die Differenzierung des Gewebes im Stylopod
    • Sonic Hedgehog (SHH): Die Expression dieses Gens führt zur Differenzierung von Zeugopoden und Autopoden.

Anteroposteriore Achse

• Geregelt durch die Zone der polarisierenden Aktivität (ZPA)
• Eine Ansammlung mesenchymaler Zellen im hinteren Teil der Extremität, in der Nähe des AER
• Sezernieren den Signalfaktor SHH
• Die Expression von SHH bestimmt die korrekte anteroposteriore Ausrichtung der Gliedmaßen; z.B. kann eine Fehlexpression von SHH im anterioren Teil der Hand zu einer Duplikation der Finger führen.

Dorsoventrale Achse

• Das ventrale Ektoderm exprimiert den Transkriptionsfaktor EN1.
• EN1 blockiert die Sekretion von WNT7a:
  • WNT7a ist daher im dorsalen Ektoderm lokalisiert.
  • Induziert die Expression von LMX1 → ein Transkriptionsfaktor, der die „dorsale“ Orientierung angibt

Klinische Relevanz

• Achondroplasie: Mutation im FGFR3-Gen und entsprechendem Protein, die sich negativ auf die enchondrale Ossifikation auswirkt. Die Mutation verursacht eine Überaktivität des Rezeptor-Signalwegs, was zu einer Beeinträchtigung des Wachstums und der Proliferation von Chondrozyten führt. Betroffene Personen neigen dazu, verkürzte Gliedmaßenknochen zu haben und Gesichtsknochen verlängern sich nicht.
• Sirenomelie: auch Meerjungfrauensyndrom genannt. Sirenomelie ist eine seltene angeborene Fehlbildung, bei der die Beine miteinander verschmolzen sind. Die Erkrankung ist hauptsächlich durch die Fusion der Beine mit Rotation der Wadenbeine gekennzeichnet. Sirenomelie kann auch das Fehlen der unteren Wirbelsäule und Anomalien des Beckens und der Nierenorgane umfassen. Sirenomelie hat eine schlechte Prognose, da die meisten Säuglinge das 1. Lebensjahr nicht überleben.
• Syndaktylie: Kutane Syndaktylie bezeichnet das Bestehen von Gewebe zwischen den Fingern. Syndaktylie tritt aufgrund des Versagens der Apoptose auf, die für die Trennung der Finger verantwortlich ist. Die knöcherne Syndaktylie besteht aus Verschmelzungen der Fingerknochen.
• Amelie: Fehlen eines oder beider Gliedmaßen aufgrund einer Unterbrechung der Entwicklung während der 4. Woche.
• Meromelie: Zustand, bei dem ein Teil der Gliedmaße fehlt. Meromelie tritt aufgrund einer Entwicklungsstörung in der 5. Schwangerschaftswoche auf. Beispiele sind Hemimelie (Fehlen der Fibula) und Phokomelie (Hände und Füße direkt am Körper befestigt).