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Citratzyklus: die Drehscheibe des Stoffwechsels

Der Zitronensäurezyklus, auch bekannt als Tricarbonsäurezyklus (TCA), Citratzyklus oder Krebszyklus, ist ein zyklischer Stoffwechselprozess, der in der mitochondrialen Matrix abläuft. Der Citratzyklus ist die Fortführung eines Stoffwechselwegs, der Pyruvat produziert, welches schließlich in Acetyl-CoA umgewandelt wird. Der Citratzyklus oxidiert Acetyl-CoA und produziert 2 CO2, GTP, 3 NADH + H+ und FADH2. Seine Endprodukte (NADH + H+ und FADH2) werden in die Elektronentransportkette geschleust, um insgesamt 10 ATP pro Zyklus zu generieren. Im Citratzyklus selbst entsteht allerdings kein ATP.

Aktualisiert: Apr 18, 2023

Funktion

Energiegewinn

  • Synthese von Guanosintriphosphat (GTP) (äquivalent zu Adenosintriphosphat) [ATP])
  • NADH + H+ und FADH2 produzieren ATP innerhalb der Atmungskette.
  • Endstrecke für den Abbau von Aminosäuren, die nicht zu Acetyl-CoA oder Pyruvat abgebaut werden
  • Liefert Ausgangsstoffe für die Neusynthese von Aminosäuren
  • Speisen anderer Stoffwechselwege durch das Abzweigen gewisser Reaktionsprodukte des Citratzyklus

Amphiboles Zentrum des Intermediärstoffwechsels

Die Stoffwechselwege des Citratzyklus können sowohl anabolisch als auch katabolisch wirksam sein.

  • Anabole Prozesse:
    • Vorstufen für Aminosäuren:
      • Alpha-Ketoglutarat für Glutamat
      • Oxalacetat für Aspartat
    • Succinyl-CoA ist entscheidend für die Synthese von Porphyrinen oder Häm.
    • Citrat wird für die Synthese von Fettsäuren und Cholesterin bzw. Steroiden benötigt.
    • Oxalacetat ist ein Substrat der Gluconeogenese.
  • Katabole Prozesse:
    • Abbau von Aminosäuren zu Substraten des Citratzyklus
    • Acetyl-CoA aus der β-Oxidation dient als Ausgangssubstrat des Citratzyklus.
    • Die Glykolyse mündet über die Pyruvat-Dehydrogenase in den Citratzyklus
    • Die Pyruvatdehydrogenase-Reaktion ist irreversibel, wodurch Acetyl-CoA nicht als Substrat der Gluconeogenese dienen kann!

Citratzyklus-Schritte, Ausbeute und Energiebilanz

Zitronensäure oder Krebszyklus

Schematische Darstellung des Citratzyklus-Ablaufs


Bild von Lecturio. Lizenz: CC BY-NC-SA 4.0

Zwei Hauptsubstrate: Acetyl-CoA und Oxalacetat

  • Acetyl-CoA
    • Aus der Beta-Oxidation von Fettsäuren und aus der Glykolyse
    • Pyruvat-Dehydrogenase produziert Acetyl-CoA aus Pyruvat.
  • Oxalacetat
    • Aus der Regeneration innerhalb des Citratzyklus oder aus Pyruvat
    • Pyruvat-Carboxylase produziert unter Verbrauch von 1 ATP Oxalacetat aus Pyruvat und CO2.
    • “Anaplerotische Reaktion”: Stoffwechselweg, der der Belieferung des Citratzyklus dient, damit diesem nicht die notwendigen Substrate ausgehen

Citratzyklus-Ablauf:

Schritt 1: Acetyl-CoA (C2) + Oxalacetat (C4) → Citrat (C6)

Die Citratsynthase katalysiert die Übertragung von Acetyl-CoA auf Oxalacetat unter der Bildung von Citrat. H2O wird eingeführt und das Coenzym A abgespalten, dabei wird die energiereiche Thioesterbindung des Acetyl-CoA mittels einer Hydrolyse aufgespalten.

Schritt 2: Citrat (C6) → Isocitrat (C6)

Die Aconitathydratase, auch Aconitase genannt, wandelt Citrat zu Isocitrat um. Dabei wird durch das Verschieben einer OH-Gruppe aus dem tertiären Alkohol ein sekundärer Alkohol. Das Zwischenprodukt der Isomerisierung nennt sich cis-Aconitat.

Schritt 3: Isocitrat (C6) → α-Ketoglutarat (C5)

Die Isocitrat-Dehydrogenase katalysiert die NAD+-abhängige Oxidation von Isocitrat. Dabei entsteht das instabile Zwischenprodukt Oxalsuccinat, welches dann spontan decarboxyliert zu Succinyl-CoA. In diesem Reaktionsschritt findet also die erste Oxidationsreaktion sowie die erste Decarboxylierung des Citratzyklus statt – mit Bildung von 1 NADH+Hund Freisetzung von CO2.

Schritt 4: α-Ketoglutarat (C5) → Succinyl-CoA (C4)

Die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase ist ein großer Enzymkomplex, welcher sehr der Pyruvatdehydrogenase ähnelt. Er benötigt für die oxidative Decarboxylierung von α-Ketoglutarat zu Succinyl-CoA folgende Cofaktoren: Thiaminpyrophosphat, Liponamid, Coenzym A, FAD und NAD+. Es entsteht erneut CO2 sowie 1 weiteres NADH+H+ für die Atmungskette.

Schritt 5: Succinyl-CoA (C4) → Succinat (C4) + CoA + GTP

Die Hydrolyse der energiereichen Thioesterbindung von Succinyl-CoA katalysiert das Enzym Succinyl-CoA-Synthetase. Das Coenzym A wurde abgespalten, sodass nun Succinat vorliegt. Die dabei frei werdende Energie wird genutzt, um 1 GTP zu synthetisieren – auch Substratkettenphosphorylierung genannt.

Überträgt man eine Phosphatgruppe des GTP auf ADP, erhält man ATP: GTP + ADP → GDP + ATP. Diese Reaktion ist selbst jedoch kein Teil des Citratzyklus.

Schritt 6: Succinat (C4) → Fumarat (C4) + FADH2

Die FAD-abhängige Succinat-Dehydrogenase führt die Oxidation von Succinat zu Fumarat durch. Dies geschieht unter der Ausbildung einer Doppelbindung und Freisetzung von 1 FADH2.

Eine wichtige Besonderheit ist, dass die Succinat-Dehydrogenase als einziges Enzym des Citratzyklus nicht frei im Matrixraum vorliegt, sondern in der inneren Mitochondriummembran verankert ist. Dadurch kann sie ihre Elektronen des FADH2 direkt in die Atmungskette einspeisen und wird dann Komplex II genannt.

Schritt 7: Fumarat (C4) + H2O → Malat (C4)

Die Anlagerung von Wasser an Fumarat katalysiert die Fumarat-Hydratase – auch Fumarase genannt – und führt zur Ausbildung von Malat.

Schritt 8: Malat (C4) → Oxalacetat (C4)

Die NAD+-abhängige Malat-Dehydrogenase oxidiert Malat zu Oxalacetat, welches dann erneut als Substrat für Schritt 1 des Citratzyklus vorliegt. Hierbei entsteht 1 NADH+Hfür die Atmungskette.

Citratzyklus-Merkspruch:

  • Zitronen – Citrat
  • im – Isocitrat
  • Koma – (α)-Ketoglutatrat
  • sind – Succinyl-CoA
  • super – Succinat
  • für  – Fumarat
  • meine – Malat
  • Oma – Oxalacetat, Acetyl-CoA

Wichtige Reaktionen (irreversibel):

  • Acetyl-CoA + Oxalacetat → Citrat
  • Isocitrat → α-Ketoglutarat
  • α-Ketoglutarat → Succinyl-CoA

Gewinn:
3 NADH + H+ + 1 FADH2 + 1 GTP + 2 CO2 pro Acetyl-CoA (x 2 pro Glucose), wobei CO2 als Abfallprodukt betrachtet wird

Energiebilanz:
7,5 ATP (3 NADH + H+) + 1,5 ATP (1 FADH2 ) + 1 ATP (1 GTP) = 10 ATP pro Acetyl-CoA (x 2 pro Glucose)

Regulation

Hauptsächliche Regulation durch die folgenden drei Faktoren:

  1. Dem Angebot der Substrate, hierzu zählen auch die Cofaktoren NAD+ und FAD
  2. Dem Anfallen der Produkte
  3. Der Hemmung durch Rückkopplung
Regulation des Zitronensäurezyklus
Enzym Aktivierung durch Hemmung durch
Pyruvat-Dehydrogenase
  • ADP
  • Niedriges NADH/NAD+-Verhältnis
  • Ca2+
  • Hohes Acetyl-CoA/CoA-Verhältnis
  • Hohes NADH/NAD+-Verhältnis
  • Hohes ATP/ADP-Verhältnis
Citrat-Synthase
  • ADP
  • Oxalacetat
  • Acetyl-CoA
  • Citrat
  • NADH + H+
  • ATP
  • Succinyl-CoA
Isocitrat-Dehydrogenase (größte Auswirkung auf den Zitronensäurezyklus)
  • ADP
  • Ca2+
  • ATP
  • NADH + H+
α-Ketoglutarat-Dehydrogenase Ca2+
  • Succinyl-CoA
  • NADH + H +
Succinat-Dehydrogenase Succinat Oxalacetat

Klinische Relevanz

Der folgende Stoffwechselweg wird durch den Citratzyklus stimuliert:

  • Ketogenese: die Synthese von Ketonkörpern aus Acetyl-CoA. Die Ketogenese wird durch anhaltenden Hunger, diabetische Ketoazidose und Alkoholismus verursacht. Die Hemmung des Zitronensäurezyklus führt zu einem Anstieg des Acetyl-CoA-Spiegels, was wiederum direkt die Ketogenese stimuliert.

Die folgenden Stoffwechselwege hemmen den Citratzyklus:

  • Hyperammonämie: ein Zustand, der durch einen erhöhten Ammoniumgehalt im Blut definiert ist. Sie kann erworben (Lebererkrankung) oder erblich bedingt (Enzymmangel im Harnstoffzyklus) sein. Bei Hyperammonämie steigt der α-Ketoglutarat-Spiegel an, wodurch der Citratzyklus gehemmt wird. Die Hyperammonämie wird deutlich durch Asterixis, undeutlicher Sprache, Schläfrigkeit, Erbrechen, Hirnödem und verschwommenem Sehen.
  • Thiaminmangel: ein Zustand, der aufgrund von Mangelernährung und/oder Alkoholismus auftritt und die Enzyme α-Ketoglutarat-Dehydrogenase und Pyruvatdehydrogenase durch einen Mangel an einem seiner Cofaktoren (Thiamin) hemmt. Dies führt zur Ansammlung von Glutamat und einer folglich herabgesetzten Glucoseausnutzung, was zur Wernicke-Enzephalopathie führt. Patienten leiden unter Okulomotorikstörungen, Ataxie, Verwirrung und autonomer Dysregulation.
  • Diabetische Ketoazidose: Eine Erkrankung, die hauptsächlich bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ I auftritt und durch einen zu niedrigen Insulinspiegel verursacht wird. Sie präsentiert sich mit Hyperglykämie, Polyurie, Polydipsie, Übelkeit, Erbrechen, Bewusstseinstrübung, Tachypnoe, Schwäche und Exsikkose. Sie kann den Citratzyklus hemmen, indem sie den Oxalacetatspiegel senkt.
  • Alkoholismus: ein Maß an Alkoholkonsum, das den soziokulturellen Standard überschreitet. Er ist gekennzeichnet durch geistige und körperliche Abhängigkeit mit einem unwiderstehlichen Verlangen nach Alkohol und Toleranzentwicklung. Er kann den Zitronensäurezyklus hemmen, indem er zu einem Anstieg des NADH/NAD+-Verhältnisses führt.

Quellen

  1. DocCheck Flexikon (2022). Citratzyklus. https://flexikon.doccheck.com/de/Citratzyklus (Zugriff am 05.04.2022)
  2. CHEMIE.DE. Citratzyklus. https://www.chemie.de/lexikon/Citratzyklus.html (Zugriff am 05.04.2022)
  3. Gerd Herold: Innere Medizin 2021 (2021). 1. Auflage. S. 745. ISBN 978-3-9821166-0-0

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Alexander Plath ist seit über 30 Jahren im Verkauf und Vertrieb aktiv und hat in dieser Zeit alle Stationen vom Verkäufer bis zum Direktor Vertrieb Ausland und Mediensprecher eines multinationalen Unternehmens durchlaufen. Seit mehr als 20 Jahren coacht er Führungskräfte und Verkäufer*innen und ist ein gefragter Trainer und Referent im In- und Ausland, der vor allem mit hoher Praxisnähe, Humor und Begeisterung überzeugt.

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